3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-4-对羟基苯基-已-3-烯及其衍生物的合成及生物活性研究

摘要

新生血管抑制剂通过抑制非正常血管新生,切断肿瘤生长和转移所依赖的营养和氧气供应,从而达到肿瘤治疗的目的。2-甲氧基雌二醇(2-ME)是已进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂,已验证对多种实体瘤,如乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤等有显著疗效。
　　 本研究结合2-甲氧基雌二醇的结构特征,设计并合成了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物——3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-4-对羟基苯基-3-已烯(2)。Gottschilch R.等曾报道化合物2是从给药的Syria Golden Hamster体内分离得到己烯雌酚的体内代谢物,但至今未见该化合物的合成及生物活性报道。
　　 在化合物2的合成过程中,我们遇到了一系列的预期之外的化学问题,对此进行了较深入地研究,并推测了其中可能存在的机理。比如,酸性条件下醇羟基脱水得到未遵循Saytzeff规则的消除产物,可能就是由于β-位碳原子空间位阻造成的。对苯环上的甲氧基进行脱甲基反应过程中,也存在着反应选择性的问题,不同条件下所得到的化合物结构不同。对合成中间体3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己烷(29),我们尝试了几种脱氢方法已获得目标化合物2,但却得到了意外的环合产物30。在已获得的意外消除产物3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己-2-烯(28)的基础上,先在其双键上引入卤原子在进行消除,最终得到了化合物2,并可能为一对顺反异构体。
　　 在合成化合物2的同时,本研究尝试合成了一系列的二苯基乙烯衍生物(3),以研究相应于甾环11-位上不同的基团对生物活性的影响。
　　 目标化合物以及部分重要中间体分别送抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生物活性测试。结果显示部分具有二苯乙烯结构的化合物表现出抑制HUVEC生长或者抑制VEGF分泌的生物活性。并且可以初步推测苯环上不同的取代基团对化合物的HUVEC抑制活性具有显著的影响作用。
　　 本研究建立了目标化合物的合成方法,共合成新化合物36个,测定和探讨了部分化合物的新生血管抑制活性,为该领域的深入研究和寻求新结构类型的新生血管抑制剂,积累了研究资料和研究经验。