治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿症的药物组合物

摘要

本发明涉及一种治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿症的药物组合物。它是由下述原料制成的药剂：炙麻黄、黄芩、天竺子、胡颓叶、全虫、葶苈子。本发明的中药组合物具有泻肺平喘、清热化痰、宣肺止咳的功效。对于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿症等引起的咳喘具有较好疗效。本发明的药物组合物经过充分论证，具有疗效可靠、稳定性好、携带方便、容易掌握剂量、成本低廉等优点，无毒副作用，可以长期使用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种源于中药的治疗咳喘的复方药物组合物，具体涉及治疗慢性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿症的药物组合物。

背景技术

支气管哮喘是一种常见多发性、严重危害人体健康的慢性呼吸道疾病。据文献报道，哮喘的发病率从中国的1％到新西兰的13％，菲律宾甚至达到17％，且仍有增加的趋势。其防治所需的医疗费用也是惊人的，如美国年开支达40亿美元以上，英国为8亿英镑以上，巴西为5千万美元以上(钟南山(整理).国际推广《全球哮喘防治战略创议》研讨会纪要.中华结核和呼吸杂志，2000，23(6)：330-331)。我国五大城市的青少年哮喘发病率为3.3％-5.5％，远较10年前(约1％)为高，且死亡率增高。上海儿童哮喘的患病率已从1990年的1.92％上升到2000年的4.52％(中医药治疗支气管哮喘信息与分析.中国中医药信息杂志.1995，2(8)：21-23)。邓伟吾介绍说，从全球来看目前哮喘患病率正以每年10％的速度递增，全球每年死于哮喘高达18万人。哮喘的慢性反复发作过程以及对哮喘患者及其家属身心及经济和社会造成的损失和影响已引起全世界的关注。

支气管哮喘是感染性炎症和变态反应性炎症错综复杂的临床综合征，是以嗜酸性粒细胞、肥大细胞反应为主的气道反应性炎症和气道高反应性为特征的疾病(陈灏珠.内科学.第4版.北京：人民卫生出版社，1996：32)。哮喘的治疗目标是在降低气道炎症和保护的同时将治疗的副作用降至最低。哮喘的治疗又受遗传背景、个体因素、地区资源、、维持肺功能经济状况及伴发疾病等诸多因素影响。因此在哮喘治疗中合理选择用药，以最小药量、最小经济负担达到最佳疗效是十分重要的(吴玲，荣磊.支气管哮喘的治疗进展.实用全科医学.2005，3(2)：173-174)。

目前西医首选吸入抗炎的肾上腺皮质激素，并配合β2受体兴奋剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物、白三烯拮抗剂等进行治疗。吸入皮质激素被认为是目前治疗哮喘最为安全有效的方法，但对咽喉局部的刺激作用及抑制肾上腺皮质的副作用已被越来越多的医家所关注(高红，刘世英，林之风.吸入皮质醇治疗儿童哮喘的副作用观察.中华儿科杂志社.1998；36(12)：755；顾学范.急性支气管哮喘的病情预测及其死亡原因.国外医学儿科学分册，1985；(1)：29-32；朱瑞群，王忆勤，宫斌等，中药敷贴离子导入治疗哮喘1128例临床观察.上海中医药杂志.1992；4：21-23)。而且有文献指出，近十几年哮喘病死率上升可能与哮喘治疗方案改变有关，与茶碱的毒性作用、支气管扩张气雾剂的副作用和拟交感剂的“弹跳综合症”等有关(中医药治疗支气管哮喘信息与分析.中国中医药信息杂志.1995，2(8)：21-23)。中医中药对哮喘的治疗和预防积累了丰富的经验，中药、针灸、气功、穴位敷贴等新疗法对哮喘的治疗和预防有很多可喜的报道(顾学范.急性支气管哮喘的病情预测及其死亡原因.国外医学儿科学分册，1985；(1)：29-32；朱瑞群，王忆勤，宫斌等，中药敷贴离子导入治疗哮喘1128例临床观察.上海中医药杂志.1992；4：21-23；陈燕萍，王忆勤，陈伟斌，等.复方麻辛剂吸入治疗小儿哮喘的疗效观察与实验研究.上海中医药大学学报.2002；16(2)：42-45)。亦有学者开展了中医药替代激素治疗哮喘的临床研究(孙志佳.运用中医药替代激素治疗哮喘的临床研究.中华实用中西医杂志.2005，18(1)：70)。传统中药汤剂在煎煮过程中有提取不充分的缺点，许多脂溶性成分很难被提出，有些含挥发油成分的中药虽然后下，也难免在高温煎煮中有所损耗，且药渣通常也能吸附不少有效成分。中药的剂型改革十分重要和必要。但目前市场上仍缺乏快速抑制哮喘发作、控制复发的中药制剂。平喘的中成药非常多，但剂型不完善、疗效不理想。

中国专利CN1626162A于2005年06月15日公开了一种雾化平喘液(射干∶麻黄∶半夏∶桂枝∶杏仁∶桔梗∶黄芪∶苏子＝3∶2∶3∶2∶3∶3∶5∶2)制作的方法。用于治疗支气管哮喘发作期及预防发作的患者。无临床疗效的资料支持。

中国专利CN1557435A于2004年12月29日公开了一种消炎止咳的胶囊及其制备方法(胡颓子叶200g、桔梗150g、太子参200g、百部100g、罂粟壳12.5g、麻黄25g、黄荆子125g、南沙参37.5g、穿心莲125g)。该药用于急性上呼吸道感染之咳嗽和急慢性支气管炎的咳嗽气喘患者，但作用较局限主要用于急性发作。经临床观察用于慢性支气管炎冬季发作者共96例，其有效率为86％。

中国专利CN1106273A于1995年08月09日公开了一种治疗上呼吸道感染综合症状的中药配方(黄芩10-30g、炙杏仁6-20g、葶苈子10-30g、桔梗10-30g、石膏15-50g、甘草6-20g)。主要用于治疗外感、咳嗽、咽喉肿痛及哮喘。统计治疗的100份病例，治愈者92例，显著疗效者6例，无显著疗效者2例，总有效率98％。但其作用较局限，主要用于上呼吸道感染。

现有技术中未发现与本发明相同或相似的药物组合物。目前众多的治疗咳喘的药物，如急支糖浆、止咳喘、蜜炼川贝枇杷膏等。疗效欠佳，不能有效控制哮喘的发作。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发所明要解决的技术问题是提出一种治疗慢性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿症等的药物组合物。该药物组合物基本无毒副作用，可长期使用，且同时具有治疗和预防作用。

为了解决上述技术问题，本发明提出的治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿症的药物组合物是由下述原料制成的药剂：炙麻黄、黄芩、天竺子、胡颓叶、全虫和葶苈子。

作为本发明优选技术方案，上述药物组合物的原料中进一步包含有选自苍耳子、辛夷和腊梅花中的一种或多种。

本发明上述药物组合物最好是由下述的重量配比的原料制成的药剂：

炙麻黄2-8份；    黄芩    6-20份；    全虫    2-6份；

葶苈子4-15份；   天竺子  6-20份；    胡颓叶  4-20份。

上述药物组合物的原料重量配比最优选：炙麻黄6份、黄芩15份、全虫4份、葶苈子10份、天竺子10份、胡颓叶10份。

本发明上述药剂是任何一种药剂学上所说的剂型，优选雾化剂、片剂、丸剂、胶囊剂或酊剂。

本发明药物组合物的用量为：炙麻黄2-8份，黄芩6-20份，全虫2-6份，葶苈子4-15份，天竺子6-20份，胡颓叶4-20份。

麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinica Stapf.、中麻黄E intermediaSchrenk et C.A.Mey.或木贼麻黄E equisetina Bge.的干燥草质茎。主产于河北、山西、内蒙古、甘肃等地。本发明所用原料为甘肃产。麻黄的性味辛、微苦、温。归肺、膀胱经。有发汗解表，宣肺平喘，利水消肿的功效。《神农本草经》说：麻黄“止咳逆上气，除寒热”。《本草备要》中说麻黄“治痰哮气喘”。麻黄主要含多种生物碱和少量挥发油。生物碱中主要有效成分为左旋麻黄碱、占总生物碱的80％-85％；其次为伪麻黄碱。挥发油中含I-α-松油醇，此外尚含鞣质等。主要有发汗、平喘、利尿、抗炎、抗过敏、镇咳、祛痰、解热、抗菌、抗病毒等作用。其他还有兴奋中枢神经系统、强心、升高血压、抑制肠肌收缩等作用。药理研究表明：麻黄碱对支气管平滑肌有明显的松弛作用，其挥发油对流感病毒具有很强的抑制作用。

黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalcnsis Georgi的干燥根。主产于河北、山西、内蒙古、河南及陕西等地。本发明所用原料为河北产。黄芩的性味苦寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎之效，善清肺、大肠及胆火。主要化学成分是黄酮类化合物，已确定结构有三十余种，以黄芩苷含量最高，另外尚含氨基酸、挥发油、糖、甾醇类等成分。黄芩主要有抗菌、抗变态反应、降压、利尿、抗炎、解热等药理作用。

全虫(全蝎)为钳蝎科动物东亚钳蝎Buthus martensii kirsch的干燥体。春末至秋初捕捉，除去泥沙，置沸水或沸盐水中，煮至全身僵硬，捞出，置通风处，阴干。性味辛、平。归肝经。具有息风止痉、攻毒散结、通络止痛的功效。化学成分有脂肪酸、无机元素及蝎毒。

天竺子为小檗科植物南天竹Nandina Domestica Thunb的果实。性味酸、甘、平。有敛肺、止咳、清肝、明目功能。天竺子含生物碱主要为南天竹碱甲醚、其他还有原阿片碱、异紫堇定、南丁宁碱、南天竹碱等。还有含蹄纹天竺-3-木糖葡萄糖甙、翠菊甙。种子含不饱和脂肪酸(主要为亚油酸)，并含有原阿片碱。药理作用有抗菌、抑制心脏、降低胆固醇、抑制呼吸中枢、麻痹横纹肌等。

胡颓叶为胡颓子科植物胡颓子Elaeagnus pungens Thunb的干燥叶。全国大部分地区均有分布。胡颓叶性味酸、微苦、平，归肺经。具有敛肺止咳平喘、止血、消肿功能，常为民间治咳嗽气喘、咳血等，如《中藏经》“治喘咳上气”。胡颓叶含生物碱、黄酮类、香豆精类、三萜类和有机酸。还含有β-谷甾醇、熊果酸、齐墩果酸、β-谷甾醇-β-D-吡喃葡萄糖甙。药理作用有平喘、抗菌、抗病毒作用。

葶苈子为十字花科植物独行菜Lepidium apetalum Willd.或播娘蒿Descurainia Sophia(L.)Webb ex prantl.的干燥成熟种子。前者习称“北葶苈子”，后者习称“南葶苈子”。性味辛、苦、大寒。归肺、膀胱经。具有泻肺平喘、行水消肿的功效，是治疗肺气壅实喘咳之佳品。主要用于痰涎壅盛、咳喘不能平卧、水肿、悬饮、胸腹积液、小便不利等。药理实验证实葶苈子对氨雾刺激引起的小鼠咳嗽反应有明显止咳作用，并能增强小鼠气管排泄酚红，对支气管平滑肌有解痉作用。其止咳的有效成分为芥子苷。葶苈子中的苄基芥子油具有广谱抗菌作用。

《证治汇补·哮病》说：“哮即痰喘之久而常发者，因内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭据气道，搏击有声，发为哮病。”明朝李时珍对葶苈子泻肺祛痰极为推崇，其云：“肺中水气贲郁满急，非此不能除。”认为只要肺中有痰饮水湿即可用而泻之。本发明上述组合物中麻黄和葶苈子宣肺降气、平喘涤痰，黄芩兼有清热止咳之功，全方具有泻肺平喘、清热化痰、宣肺止咳的功效。

本发明药物组合物的制备过程并无特别的要求。本发明随后的具体实施例中将详细叙述各种剂型的制备方法。

本发明下述实验表明上述药物组合物可以有效治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿症等。其基本无毒副作用，可长期使用。

近年来的研究发现肺血管、支气管平滑肌收缩，可能与TXA₂和PGI₂平衡失调有关，而血浆TXB₂及6-Keto-PGF₁α分别为TXA₂和PGI₂的代谢产物。支气管哮喘患者在急性发作时，其血浆中TXB₂水平明显升高，6-Keto-PGF₁α水平明显降低，TXB₂/6-Keto-PGF₁α比值明显升高。本发明上述药物组合物能通过降低TXB₂/6-Keto-PGF₁α的比值而发挥舒张支气管平滑肌及抑制哮喘炎性反应的作用。

嗜酸性粒细胞是引起迟发相哮喘反应和气道高反应性的关键细胞，是支气管哮喘发病机制中的主要效应细胞，在介导气道炎症参与支气管哮喘发病的调节中起重要作用。动物实验提示哮喘豚鼠模型组支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数目显著增高，本发明上述药物组合物能有效降低肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数目。

MEFV、FEV是评估气道阻塞较敏感的指标，支气管哮喘患者均存在不同程度的气道阻塞。经本发明上述药物组合物治疗后，哮喘患者大气道和小气道的功能均有显著改善，且与临床症状、体征的缓解相一致。动物实验证实本发明药物组合物确能降低气道阻力，并改善肺的顺应性。

本发明药物组合物的使用方法可以采用雾化吸入、敷贴、穴位离子导入等多种用药形式，均取得较好的临床效果。药效学及临床疗效观察结果如下：

1.本发明药物组合物雾化吸入对哮喘模型豚鼠血浆TXB₂、6-Keto-PGF₁α含量的影响。

含以上药物组合物的制剂：上海中医药大学中药研究所提供，由麻黄、细辛、黄芩、甘草等组成，每10ml含生药10g。取纯白豚鼠(由上海中医药大学实验动物中心提供)80只，普通级，雌雄各半，体重在150-250g。分为正常组、模型组、中药雾化组、西药雾化组共四组，每组20只。除正常组外，各组腹腔注射1％卵蛋白0.5ml致敏。2周后以2％卵蛋白液雾化吸入引喘，隔日1次，至实验结束，引喘后开始用药。中药雾化组用以上复方制剂1ml雾化吸入10min，隔日一次；西药雾化组雾化吸入15％喘乐宁0.15ml，隔日一次，每次1min，均治疗3周。测定豚鼠血浆TXB₂、6-Keto-PGF₁α含量，如表1所示，本发明药物组合物雾化吸入后能显著降低血浆中6-Keto-PGF₁α的水平。

表1

组别TXB₂(ng/L)  6-Keto-PGF₁α(pg/ml)正常组62.12±6.36  195.77±6.17^*模型组63.73±6.21  1 75.16±14.01中药雾化组63.08±10.49  184.06±14.05^*西药雾化组73.67±10.85  185.54±8.16^*

注：与模型组比较，^*P＜0.05；与西药雾化组比较，#P＜0.05

2.本发明药物组合物穴位敷贴离子导入治疗小儿哮喘的疗效观察。

含以上药物组合物的制剂：按药典法酊剂制备工艺，选用渗漉法，并制定一定的定性和半定量的指控指标。选择哮喘急性发作的患儿71例。随机分为治疗组、口服对照组和敷贴对照组。治疗组用以上制剂浸透纱布，敷贴于膏肓穴和两侧肺俞穴上，然后置脉冲式离子导入仪电极板于上述穴位上，通直流脉冲电流4mA，每次30min，每日1次，7天为1个疗程。口服对照组用小青龙汤原方原剂量水煎取汁，含生药1g/ml口服。敷贴对照组用谷麦芽酊剂，方法同治疗组。观察患儿呼吸、心率、咳喘、咯痰、肺部哮鸣音等多项指标及检测肺功能。

治疗组总有效率为91.25％，且肺功能有显著改善。

3.本发明药物组合物口服治疗小儿哮喘的疗效观察。

2005年5月下旬至12月上旬，在上海中医药大学附属龙华医院与上海市第九人民医院同期观察哮喘患儿120例。年龄5-14岁，治疗组60例，I级43人，II级7人，III级10人：对照组60例，I级48人，II级5人，III级7人。哮喘诊断及病情严重度分级均符合“儿童支气管哮喘防治常规”标准。两组患者临床资料比较，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。诊断标准为中华医学会儿科分会呼吸学组制订的“儿童支气管哮喘防治常规”。治疗方案分别由中西医哮喘病专家制订，治疗组与对照组分别采用中西医结合治疗方案和单纯西医治疗方案。疗效判断标准参照中华医学会呼吸病学分会“支气管哮喘防治指南”

治疗结果显示：临床控制48例(80％)，显效8例(13.3％)，好转4例(6.7％)，总有效率100％。对照组：临床控制40例(66.7％)，显效6例(10％)，好转9例(15％)，无效5(8.3％)例，总有效率91.7％。两组比较：治疗组治愈率、总有效率均高于对照组。本实验中60例患儿经中西医结合治疗方案治疗期间，与单纯西医对照组患儿的症状和体征得到明显改善，发作次数明显减少，对感冒的抵抗力以及对气候变化的适应性得到增强。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

取炙麻黄100g、黄芩300g、全虫100g、葶苈子200g、天竺子300g、胡颓叶200g。加药材重量8倍的水浸泡60分钟，煎煮，沸后1/2小时后滤取药液，药渣加药材重量8倍的水煎煮1h后滤取药液，合并2次的滤液，浓缩成3200ml，加入无水乙醇至含醇量60％，冷藏静置12h，取上清液后，抽滤，合并滤液，回收乙醇，精滤，用蒸馏水定容至含生药0.5g/ml，即得药液。用超声雾化器雾化吸入，每次15min，七天为一疗程。

实施例2

取炙麻黄160g、黄芩400g、全虫120g、葶苈子300g、天竺子400g、胡颓叶400g。将以上药材粉碎成粗颗粒(200目)，用60％乙醇浸渍10h。用渗漉筒渗漉，渗漉速度为3-5滴/分钟。用大锥形瓶收集，最后调整醇浓度为52％。即得酊剂。用6层纱布包裹8×12cm大小得电极板，浸透酊剂药液，通以直流脉冲电流，正极置于膏肓、肺俞穴，负极置于百劳穴。时间30分钟，每日1次，5次为一疗程。

实施例3

取炙麻黄120g、黄芩300g、全虫80g、葶苈子200g、天竺子200g、胡颓叶200g。加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至稠膏。将上述稠膏进行喷雾干燥，加10％丙烯酸树脂I号80％乙醇溶液60ml、搅拌9分钟，加2.5g硬脂酸镁，制成颗粒，于60℃烘干，装入胶囊，即成胶囊剂。

实施例4

取炙麻黄180g、黄芩450g、全虫120g、葶苈子300g、天竺子300g、胡颓叶300g。加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，减压浓缩至密度为1.05-1.15(90-95℃)热测，放冷，加乙醇至含醇量75％，放置12小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩到密度为1.17-1.30(90-95℃热测)的稠膏(约400ml)，加β-环糊精12.5g，淀粉20g，硬脂酸镁0.5g，混匀，制成颗粒，干燥，压片，包糖衣，即得片剂。

实施例5

取炙麻黄240g、黄芩600g、全虫160g、葶苈子400g、天竺子400g、胡颓叶400g、苍耳子400g。加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10的浓缩液，喷雾干燥，收集干膏粉，与适量辅料混匀，制成丸，干燥，另将薄荷脑用少许无水乙醇溶解，喷入丸中，包衣，即得丸剂。

实施例6

取炙麻黄240g、黄芩600g、全虫160g、葶苈子400g、天竺子400g、胡颓叶400g、苍耳子400g、辛夷400g、腊梅花400g。加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10的浓缩液，喷雾干燥，收集干膏粉，与适量辅料混匀，制成丸，干燥，另将薄荷脑用少许无水乙醇溶解，喷入丸中，包衣，即得丸剂。