一种环孢菌素A半固体骨架胶囊及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及一种环孢菌素A半固体骨架胶囊及其制备方法，它是由环孢素A、油相、乳化剂、助乳化剂、半固体载体形成的均一的半固体骨架制剂，其组份和含量为：环孢素A1～25wt％，油相10～75％，HLB＞12以上的表面活性剂25～65wt％，助乳化剂1～40wt％，半固体骨架载体1～98wt％。在60℃水浴中，将油相、表面活性剂、助表面活性剂及半固体载体熔融，混匀，投入环孢菌素A，搅拌，完全溶解后，稍冷却后灌装硬胶囊。本发明制备方法简单，性质稳定。

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种环孢素A半固体骨架制剂的组合物，确切地说它是一种环孢菌素A自乳化/自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法。。

背景技术：

环孢素A，其英文名为Cyclosporine A，结构式如下：

环孢素A(cyc-A)是霉菌Tolypocladium inflatum生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2，环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。是一种新型、高效的免疫抑制剂。临床上主要用于：1、抑制器官移植排斥反应，作为各种器官移植后的首选抗排斥药物。2、治疗自身免疫性疾病及类风湿性疾病，如克隆病、溃疡性结肠炎、银屑病、重症肌无力、类风湿性关节炎、肾病综合症、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、胰岛素依赖型糖尿病、浸润性突眼等。3、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血等血液病。

环孢素A为白色粉末，分子量为1202.6，是高亲脂疏水的物质，在水中几乎不溶，而在甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等有机溶媒中易溶。由于上述原因，环孢素口服后很少被人体吸收，生物利用度很差。

环孢素A是一个具有划时代意义的免疫抑制剂，由瑞士山德士药厂1976年首次发现并报告有免疫抑制作用。同年英国剑桥的R.Calne在动物的器官移植上应用取得了令人难忘的结果，并于1978年成功地试用于临床肾脏移植和骨髓移植。环孢霉素A的出现对器官移植发展起了巨大的推动作用，如今被称之为″器官移植的环孢霉素″。自从1984年环孢素A开始在我国应用，至2002年底，我国共有5554例肾移植患者接受了环孢素A治疗，肾移植接受者的1年和2年存活率分别达到53.7％及78.8％。

环孢素A是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士药厂首先研制开发，1983年美国食品和药品管理局(FDA)核准CyA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。它的发现开创了器官移植的新纪元。当前，西欧、北美、日本和我国都在对CyA进行广泛深入的研究，除了应用于器官和组织移植外，还用于自身免疫疾病的治疗。口服环孢素A主要在小肠吸收，通过小肠乳糜淋巴管进入胸导管周围的淋巴细胞丰富区。CyA口服吸收差，达峰时间为1～8h，平均为3.87h，吸收速率为0.6～4.7h^-1，生物利用度(F)因移植器官种类、患者年龄、移植后时间、胃肠、肝胆功能、食物、合并用药等因素的影响而呈出现极大的个体差异(5％～89％)。

现有的环孢菌素A口服制剂有口服液、软胶囊等制剂，环孢素(Cyclosporin)为强力而有效的免疫抑制药，系强亲脂性药物，体内吸收缓慢和不规则。口服其油性口服液及油溶液软胶囊的生物利用度约为30％。瑞士Sandoz公司通过微乳化制各的环孢素微乳软胶囊(cyclosporinmicroemulsion soft capsules)，将其生物利用度提高1倍。

然而软胶囊制剂贮存过程中发生液态醇类溶剂透过囊壳挥发，加快囊壳明胶的交链固化反应使崩解时限不合格等问题。硬胶囊制剂则存在囊体和帽之间封口的问题，增加工艺步骤和提高成本。如果内容物为固体或半固体则可以减轻或避免类似液体内容物对囊壳的影响。

发明内容：

本发明的目的是提供一种环孢菌素A自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法，可以克服现有技术的缺点。本发明采用自微乳化技术及半固体骨架技术制成自微乳化半固体骨架硬胶囊，在室温下环孢菌素A自微乳化浓缩物为半固体，其在水介质存在下自发乳化形成粒径小于100nm的水包油型乳剂。

本发明的浓缩物的油相选择对环孢菌素A溶解性及自乳化性好的天然植物油，最好为室温下固态或半固态的亚油酸甘油酯(maisine)等。本发明的浓缩物的表面活性剂选择HLB值大于10的非离子表面活性剂，最好选择凝固点较低的。

本发明的浓缩物的半固体选择室温下为半固体的物质，如泊洛沙姆、S-40、Gelucire44/14等。

本发明提供了环孢菌素A的口服自微乳化半固体制剂，它是包含治疗剂量的环孢菌素A和熔点低于70℃的油相、表面活性剂、助表面活性剂及半固体载体组成，该制剂在水的存在下自发形成粒径小于100nm的水包油型乳剂。其组份和含量包括：环孢素A1～25wt％，油相10～75％，HLB＞12以上的表面活性剂25～65wt％，助乳化剂1～40wt％。半固体骨架载体1～98wt％。

其制备方法是在60℃水浴中，将油相、表面活性剂、助表面活性剂及半固体载体熔融，混匀，投入环孢菌素A，搅拌，完全溶解后，稍冷却后灌装硬胶囊。

所述的油相选自天然植物油或半合成植物油或其混合物。天然植物油或半合成植物油包括玉米油、中链甘油三酯、Maisine等。

所述的表面活性剂选自HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述的表面活性剂可以包括聚氧乙烯蓖麻油甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯10单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯(Tagat TO)聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯、辛酸/葵酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、聚山梨酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、苄泽30/35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯单位为35～40)、泊洛沙姆188，氢化蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、阿洛索-OT或十二烷基苯磺酸钠中的一种或一种以上。

所述的助表面活性剂有乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、分子量在200～600的聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、正丁醇、正辛醇、正庚醇、聚氧乙烯脂肪酸酯或者上述的混合物。

所述的半固体载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯或单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。

本发明的制剂根据需要可加入附加剂，如抗氧剂、着色剂、防腐剂等，不受所列内容的限制。

本发明是一种环孢菌素A的口服自微乳化半固体骨架制剂，可以克服现有技术的缺点。本发明的自微乳化半固体制剂是包含自微乳化必需的油相、表面活性剂和助表面活性剂及半固体载体的半固体，所以本发明的制剂加热熔融后可在囊壳耐受温度(≤70℃)下灌装于胶囊，室温放冷很快固化。可配制成硬胶囊。在室温下，环孢菌素A半固体骨架胶囊为半固体，其在水介质存在下自发乳化形成粒径小于100nm的水包油型乳剂。本发明制备方法简单，性质稳定。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，这些实施例不是用来限定本发明的。

实施例1

将环孢素1g，聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯3g，油酸乙酯2g，泊洛沙姆4g混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成100粒，环孢素含量为0.100g/粒。

实施例2

将环孢素1g，聚氧乙烯蓖麻油与聚氧乙烯6失水山梨醇单甘油酯6g，maisine 3g，聚乙二醇-4000 6g混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成100粒，环孢素含量为0.100g/粒。

实施例3

将环孢素1g，聚氧乙烯蓖麻油与吐温-80混合物(1∶1，重量比)2g，大豆油2g，聚乙二醇5g混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成100粒，环孢素含量为0.100g/粒。

上述实施例中按前述比例加入环孢素A，油相，HLB＞12以上的表面活性剂，助乳化剂，其余为半固体骨架载体。