丙酸培氯米松水雾剂

摘要

本发明公开了一种丙酸培氯米松水雾剂，以100ml水为基准，含有：丙酸培氯米松10～30mg，助表面活性剂700～1300mg，表面活性剂600～1200mg，稳定剂300～700mg。本发明的丙酸培氯米松水雾剂，不使用抛射剂，不需要耐压容器，生产成本低，治疗效果好，能够满足临床应用的需要。

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙酸培氯米松水雾剂，具体涉及经口吸入用的丙酸培氯米松(BDP)水雾剂。

背景技术

丙酸培氯米松是一种合成的作用较强的肾上腺素皮质激素，是培氯米松的二丙酸酯，具有抗炎抗过敏及止痒等作用，能抑制支气管分泌，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛。丙酸培氯米松的抗微血管收缩作用是氢化可的松的5000倍，局部抗炎作用是氟氢松和支炎松的5倍，潴钠作用弱，无雄激素雌激素及蛋白同化激素样作用。是一个常用的过敏性鼻炎和支气管哮喘等过敏性疾病用药。

目前，丙酸培氯米松上市剂型有气雾剂、粉雾剂、喷鼻剂及外用乳膏、霜剂等。气雾剂、粉雾剂为经口吸入剂，主要用于哮喘；喷鼻剂用于鼻腔的过敏性鼻炎。气雾剂所采用的抛射剂为氟利昂或氢氟烷类(HFA)。

文献报道气雾剂吸入后，迅速自肺吸收，生物利用度为10-25％，气雾吸入后有部分药物残留在口腔内，这部分药物75％咽下后经胃肠道吸收再发生作用。而氟利昂会引起臭氧层的破坏，已在逐渐被禁止使用，因此，寻求一种新的抛射剂，取代氟利昂或氢氟烷类，是人们所十分关注的课题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是丙酸培氯米松水雾剂，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床应用的需要。

本发明的经口吸入用的丙酸培氯米松水雾剂，以100ml水为基准，含有：

丙酸培氯米松      10～30mg

助表面活性剂      700～1300mg

表面活性剂        600～1200mg

稳定剂            300～700mg

发明人发现，由于丙酸培氯米松不溶于水，因此助表面活性剂和表面活性剂的选择将十分关键，即既要使丙酸培氯米松能够乳化，形成微乳，又要使形成的微乳的粘度不能太大，太大，将导致使用上的困难，因此，所说的助表面活性剂优选乙醇，表面活性剂优选吐温80或泊洛沙姆188，特别优选吐温80；

稳定剂的选择也十分重要，发明人发现，当采用吐温80系列作为乳化剂时，如选择油酸及油酸乙酯为稳定剂时，将均形成较大的凝胶区，而使用维生素E时，在一定比例下可获得无凝胶区的相图，因此，本发明优选维生素E作为稳定剂；

以100ml水为基准，本发明优选含有：

丙酸培氯米松    20mg

乙醇            1000mg

吐温80          9000mg

维生素E         500mg

本发明的经口吸入用的丙酸培氯米松水雾剂的制备方法包括如下步骤：

将丙酸培氯米松、助表面活性剂、表面活性剂和稳定剂混合，在5～35℃下搅拌乳化，即可获得所说的经口吸入用的丙酸培氯米松水雾剂，将所获得的丙酸培氯米松水雾剂灌装于常规的喷雾器即可，所说的喷雾器可采用市售的产品，如苏州万通定量阀有限公司的产品。

动物试验证明，本发明的水雾剂作用迅速，生物利用度高，是一种价廉疗效高的新制剂。

本发明的丙酸培氯米松水雾剂，可用于治疗哮喘等呼吸道疾病，可通过口腔吸入的方法，施加于需要治疗的患者，剂量一般为0.050～0.8mg/天；

本发明的丙酸培氯米松水雾剂，不使用如CFC、HFA等抛射剂，不需要耐压容器，生产成本低，治疗效果好，能够满足临床应用的需要。

附图说明

图1为常压喷雾器的结构示意图。

图2为经激光衍射法仅测得的粒径分布图。

图3为三种制剂Beagle犬吸入丙酸倍氯米松的药-时曲线。

具体实施方式

参见图1，所说的常压喷雾器包括：用于放置丙酸培氯米松水雾剂的具有开口2的容器1和设置在开口2处的喷雾泵；

所说的喷雾泵包括泵体3、泵盖4、活塞5、上导管6、下导管61、设有喷嘴7的压头12、闭锁元件8、上复位弹簧10和下复位弹簧11；

所说的泵体3为圆柱状的直管，下部设有开口的锥体301，锥体301下端设有插入容器1的吸管302，所说的泵盖4设置在泵体3的顶部，所说的活塞5设有药液流道501，上导管6的一端固定在药液流道501的上端，另一端穿过泵盖4，所说的压头12设置在上导管6的顶部，其中，喷嘴7与上导管6相连通；下导管61插在药液流道501的下端，闭锁元件8设置在下导管61下部的锥体301中，所说的闭锁元件8优选采用圆球；上复位弹簧10设置在活塞5的上部，套在上导管6外，下复位弹簧11设置在活塞5的下部，套在下导管61外；

按下压头12时，活塞5向下移动，泵体3内的药液被压，通过下导管61和上导管6，进入喷嘴7，从喷嘴7喷出，药液被粉碎形成极细的雾粒；释放压头12时，活塞5向上移动，容器1内的药液被吸入泵体3内，周而复始，可连续的将容器1内的药液雾化喷出。喷嘴7的孔径为50μm～280μm。

实施例1

将100ml水、20mg丙酸培氯米松、1000mg乙醇、9000mg吐温80和500mg维生素E在25℃下搅拌乳化，获得本发明的丙酸培氯米松水雾剂。

采用图1所示的常压雾化器，喷嘴7的孔径为50μm，从喷嘴喷出时液体，被粉碎形成极细的雾粒，该喷雾器雾化的水液的粒径，经激光衍射法测得的粒径分布图见图2。

从图2可见平均粒径50μ，几无大于100μ的大粒，而小于20μ的微粒有一部分。用该雾化器经口喷入药物溶液，部分堆积在口腔粘膜处，部分会进入肺中，起到治疗的作用。

可以理解，图1所示的常压雾化器，为一种利用物理方法，将乳液喷出雾化的常规的雾化器，采用其他类型的用于药物雾化的雾化器，如喷射农药的喷雾器和常规的喷筒，也能够获得同样的效果。

实施例2

配方：

以100ml水为基准，含有：

丙酸培氯米松           30mg

乙醇                   1300mg

吐温80                 1200mg

维生素E                700mg

制备方法同实施例1。

实施例3

配方：

以100ml水为基准，含有：

丙酸培氯米松        10mg

乙醇                700mg

吐温80              600mg

维生素E             300mg

制备方法同实施例1。

实施例4

稳定性试验：

对实施例1制成的微乳在室温(25℃)低温(4℃)分别放置24小时，结果其澄清透明。见表1。

表1

 考察时间 (h)外观平均粒径(nm)室温(25℃)低温(4℃) 0澄清透明11.04±0.12 --- 2澄清透明10.97±0.23 11.24±0.22 5澄清透明11.28±0.25 11.27±0.29 12澄清透明11.21±0.34 11.55±1.24 24澄清透明11.35±0.28 12.03±1.11

由表2可知，室温及低温储存24小时后，粒径分布没有明显改变，表明BDP微乳稳定。

微乳的物理稳定性

配制含BDP2.5mg/ml的微乳，于25℃放置48h，3000rpm离心10min，使用内容量移液管精密量取上清液2ml，使用HPLC法测定药物含量；另取未经离心的微乳2.0ml，用无水甲醇稀释至100ml，同法测定。

结果显示，离心前后测得其含量分别为2.532mg/ml和2.535mg/ml，基本无差异。

微乳对BDP增溶作用的考察：

微乳对BDP具有明显的增溶作用，其最大增溶量大于2.5mg/ml，分别是BDP固有溶解度和其在表面活性剂溶液(10％Tween80溶液)中溶解度的154倍和25.7倍。

微乳粒径的测定：

表2为不同S/CoS比例和BDP量的微乳粒径

 S∶CoS 不含BDP 含BDP1.5 mg/ml 含BDP2.0 mg/ml 含BDP2.5 mg/ml 含BDP3.0 mg/ml 1∶1 3∶1 5∶1 7∶1 9∶1 102.3±2.3 65.3±2.1 43.9±1.3 18.4±3.3 9.43±1.4 126.3±4.5 115.5±4.2 59.4±3.2 26.7±4.1 10.07±0.3 149.3±8.8 122.7±7.1 62.2±4.3 26.9±3.3 11.17±0.5 578.7±11 378.5±6.9 77.4±7.2 37.8±2.3 14.44±1.4 -^* - 4721±43 1377±37 1294±53

-^*为浑浊，无法形成微乳

空白微乳和含药微乳的粒径随Km增大而减小，原因为微乳中S可使界面膜凝聚和稳定，因而量增加时，微乳粒径减小，而CoS则使界面膜扩展而使微乳粒径增大；

随BDP浓度的增加，含药微乳的粒径也增加，含药3.0mg/ml时，已经无法形成微乳。

实施例5

定量喷雾前后微乳粒径的变化

取按处方量配置的微乳，测定喷雾前的微乳粒径为：11.17±0.50nm；

喷雾30喷，收集喷出的雾，测定其粒径，结果为：9.23±0.24nm；

喷雾后，残留液的微乳粒径为：11.26±0.43nm。

结果表明，微乳经喷雾后，剩余微乳粒径基本不变，而经雾化后收集的微乳粒径却明显减小，说明微乳经动力能(剪切力)作用后，大粒子进一步碎裂为小粒子，平均粒径减小，体系更加稳定。

实施例6

药物动力学试验：

市售BDP气雾剂、粉雾剂与本水雾剂的饿动物经口吸入后的饿药物动力学比较。

取市售的BDP气雾剂、粉雾剂和自制的水雾剂用6条犬，自身对照，经口喷入后，不同时间取血，用液质分析方法测定犬血液中的BDP的代谢产物17-MBP(由于BDP在血液中的量极低，LC-MS/MS法都不能达到有含义的检测精度，而其一进入人体内即代谢，代谢物为活性物，检测灵敏度高)。

三种制剂的药动力参数见表4，血药浓度曲线见图3。图3中，1代表粉雾剂，2为水雾剂，3为BDP气雾剂。

剂型C5min Cmax(ng/ml) Tmax(h) T1/2(h) MRT(h) AUC0→T(n) (ng/ml/h) AUC0→∞ (ng/ml/h) F％气雾剂 1.852 0.75 2.658 2.677 4.552 5.23 100粉雾剂 6.333±2.075 1.7±0.6 2.486±0.54 3.472±0.43 15.65±4.12 16.34±4.34 312水雾剂 7.460±1.346 0.387±0.20 2.862±0.70 2.514±0.24 12.972±0.37 13.77±0.29 263

表4四种BDP吸入剂的药物动力学参数表

由图3可见，血中药物达到最高的时间Tmax：水雾剂最快为0.38h，粉雾剂最慢为1.7h，气雾剂居中0.75h。血中药物最高峰浓度Cmax：水雾剂最高为7.46ng/ml，而气雾剂最低为1.85ng/ml，粉雾剂居中6.33ng/ml。水雾剂的生物利用度为气雾剂的263％，粉雾剂则为气雾剂的312％，水雾剂与粉雾剂相当。

从该实验可说明：

BDP的水雾剂吸收快，吸收多完全能代替气雾剂、粉雾剂。

由此看来，经口吸入时雾化剂的粒径并不是主要的影响作用速度，如吸收率的主要因素，对水雾剂而言，雾粒径平均为50μ，但作用速度Tmax比气雾剂快3倍，吸收率AUC是气雾剂的2.5倍，因此本发明的BDP的水雾剂应可以代替CFC的气雾剂。