含普拉洛芬的复方非载体抗菌眼用制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种复方眼用制剂，它包括非甾体消炎药物、氨基糖苷类抗菌药物、聚乙烯基吡咯烷酮以及药学上可接受的载体，所述眼用制剂的浊度≤0.5，以及制备该眼用制剂的方法。本发明的复方眼用制剂既有非甾体消炎的特点，又能发挥氨基糖苷类的广谱抗菌作用，而且其对眼粘膜刺激较小、安全性高。另外，本发明的复方滴眼液没有出现混浊现象，从而可长期保存，同时提高疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种非甾体药物与氨基糖苷类抗菌药物的复方抗菌眼用制剂及其制备方法。

背景技术

目前，临床上主要应用抗组胺剂、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇剂及非甾体抗炎剂治疗眼部各类炎症及过敏症状。长期使用抗组胺剂、抗充血剂、肥大细胞稳定剂和皮质类固醇剂(尤其是皮质类固醇药物)有可能产生肾上腺皮质功能减退、诱发溃疡病、精神异常等严重不良反应。

而非甾体抗炎药兼具抗炎、抗过敏和止痛等作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此在眼科中的应用日益普遍。目前常用的非甾体抗炎类滴眼液有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、氟比洛芬钠滴眼液及普拉洛芬滴眼液。

用作眼部抗菌药物主要有氨基糖苷类药物等八类药物，例如，妥布霉素、庆大霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星等。抗菌药物除治疗各种结膜炎和角膜炎外，还可起到良好的眼部术后预防感染的作用。

氨基糖苷类药物为有杀菌作用的抗生素，它可与30S核糖体结合起到抑制细菌的蛋白合成作用。但是氨基糖苷类药物仅对需氧革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌有效，而对链球菌和厌氧菌效果不好。在本领域中，最常使用的氨基糖苷类药物是庆大霉素和妥布霉素，因为其形成产品的稳定性良好且耐药的病原体数量增长远远低于其它抗菌素。

通常，眼部手术后用非甾体消炎药消炎，同时还要使用抗菌药物预防细菌感染。因此若将两种作用的药物组成复方就能更好地治疗眼前段炎症。目前已市售的同类产品有诺华制药的“复美新”滴眼液(成分双氯芬酸钠和庆大霉素)，其临床应用7年多，疗效很好。但是“复美新”滴眼液性状有些浑浊，影响患者顺应性。这是因为当氨基糖苷类抗菌药物直接和非甾体类药物混合制成溶液时，会产生混浊现象，而且，出现混浊现象的滴眼液也会具有储藏不稳定、降低疗效等缺点。

因此，本领域中急需一种包含非甾体消炎药和氨基糖苷类抗菌药物的复方眼用制剂，其没有出现混浊现象。

发明内容

本发明经过大量的研究发现，在非甾体消炎药和氨基糖苷类抗菌药物的复方眼用制剂中加入聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮K₃₀)，并经过特殊的制造工艺可得到没有出现混浊现象的复方眼用制剂，克服了现有产品出现混浊、储藏不稳定、降低疗效等缺点。

本发明一方面提供了一种复方眼用制剂，它包括非甾体消炎药物、氨基糖苷类抗菌药物、聚乙烯基吡咯烷酮以及药学上可接受的载体，所述眼用制剂的浊度≤0.5。

本发明还提供了一种制备上述复方眼用制剂的方法，所述方法包括：

a)将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在药学上可接受的载体中，得到均匀溶液；

b)将氨基糖苷类抗菌药物溶解在步骤a)中所得溶液中，得到均匀溶液；

c)将非甾体消炎药物溶解在步骤b)中所得溶液中，得到均匀溶液。

本发明的复方眼用制剂既有非甾体消炎的特点(例如抗炎、抗过敏和止痛等作用)，又能发挥氨基糖苷类的广谱抗菌作用，而且其对眼粘膜刺激较小、安全性高。另外，本发明的复方眼用制剂没有出现混浊现象(即澄清)，从而可长期保存，同时提高疗效。

具体实施方式

本发明提供了一种复方眼用制剂，它包括非甾体消炎药物、氨基糖苷类抗菌药物、聚乙烯基吡咯烷酮以及药学上可接受的载体，所述眼用制剂的浊度≤0.5。

在本发明的复方眼用制剂中，各组分的含量都是常规的，本领域的普通技术人员根据其专业知识可以直接得到各组分的具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述复方眼用制剂包括1-10重量份的非甾体消炎药物、5-30重量份的氨基糖苷类抗菌药物、40-80重量份的聚乙烯基吡咯烷酮以及1000-10000重量份的药学上可接受的载体。在本发明的另一个优选实例中，所述复方眼用制剂还可包括5-40重量份的等渗调节剂、和/或0.5-5重量份的防腐剂、和/或能将制剂的pH值调节到5-9的pH调节和/或缓冲剂。

本发明所述的非甾体消炎药物是常规的眼用非甾体消炎药物。在本发明的一个较好实例中，所述非甾体消炎药物选自吲哚美辛、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬钠、普拉洛芬及其混合物。在本发明的另一个较好实例中，所述非甾体消炎药物选自双氯芬酸钠、普拉洛芬及其混合物。在本发明的一个最好实例中，所述非甾体消炎药物为普拉洛芬。

在本发明的眼用制剂中，所述非甾体消炎药物的用量是常规。通常，所述非甾体消炎药物的用量为1-10重量份，较好为2-8重量份，更好为3-7重量份，最好为5重量份。在本发明中，以非甾体消炎药物的重量/眼用制剂的体积计，所述非甾体消炎药物的含量通常为0.01-1w/v％，较好为0.05-0.5w/v％，最好为0.1w/v％。

本发明所述的氨基糖苷类抗菌药物是常规的眼用氨基糖苷类抗菌药物。在本发明的一个实例中，所述氨基糖苷类抗菌药物选自妥布霉素、庆大霉素、新霉素、丁胺卡那、萘替米星、新霉素、卡那霉素等及其混合物。在本发明的另一个较好实例中，所述氨基糖苷类抗菌药物选自妥布霉素、庆大霉素及其混合物。

在本发明的眼用制剂中，所述氨基糖苷类抗菌药物的用量是常规的。在本发明的一个优选实例中，所述氨基糖苷类抗菌药物的用量为5-30重量份，较好为10-25重量份，更好为12-20重量份，最好为15重量份。在本发明中，以氨基糖苷类抗菌药物的重量/眼用制剂的体积计，所述氨基糖苷类抗菌药物的含量通常为0.01-2w/v％，较好为0.05-1.5w/v％，最好为0.1-1w/v％。

本发明所述的聚乙烯基吡咯烷酮是常规的，它可以是任何市售产品或者由常规方法制得的产物。在本发明的一个优选实例中，所述聚乙烯基吡咯烷酮是购自ISP Technologies，Inc的K30。

在本发明的眼用制剂中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的用量是常规的。在本发明的一个优选实例中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的用量为40-80重量份，较好为50-70重量份，更好为55-65重量份，最好为60重量份。在本发明中，以聚乙烯基吡咯烷酮的重量/眼用制剂的体积计，所述聚乙烯基吡咯烷酮的含量通常为0.01-8w/v％，较好为0.1-5w/v％，更好为0.5-3w/v％，最好为0.8-1.5w/v％。

本发明所述的药学上可接受的载体是常规的，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述药学上可接受的载体可以是生理盐水或纯水。在本发明的一个较好实例中，所述药学上可接受的载体为纯水。

在本发明的眼用制剂中，所述药学上可接受的载体的用量是常规的。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体的用量为1000-10000重量份，较好为2000-8000重量份，更好为4000-6000重量份，最好为5000重量份。

本发明所述的眼用制剂还可以包含一种或多种选自等渗调节剂、pH调节和/或缓冲剂、防腐剂、凝胶基质组分及其组合。

在本发明中，所述等渗调节剂是本领域中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述等渗调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物。

在本发明的眼用制剂中，所述等渗调节剂的用量是常规的。在本发明的一个优选实例中，所述等渗调节剂的用量为5-40重量份，较好为10-30重量份，更好为15-25重量份，最好为20重量份。在本发明中，以等渗调节剂的重量/眼用制剂的体积计，所述等渗调节剂的含量通常是0.1-1.5w/v％，更好为0.1-0.9w/v％，最好为0.3-0.6w/v％。

在本发明中，所述pH调节和/或缓冲剂是本领域中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸、乳酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺、磷酸盐类或其混合物。所述pH调节剂的含量取决于组合物的所需pH。通常，眼用凝胶的pH为5-9，较好为5-7。

在本发明中，所述防腐剂是本领域中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或它们的混合物。

在本发明的眼用制剂中，所述防腐剂的用量是常规的。在本发明的一个优选实例中，所述防腐剂的用量为0.5-5重量份，较好为1-3重量份，更好为1.2-2重量份，最好为1.5重量份。在本发明中，以防腐剂的重量/眼用制剂的体积计，所述防腐剂的含量可以是0.01-0.5w/v％，较好为0.01-0.05w/v％，最好为0.01-0.03w/v％。

在本发明中，所述凝胶基质是常规的，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述凝胶基质可选自，但不限于，玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、羟丙甲纤维素及其混合物。根据选择不同，其含量按组合物总重量计0.05～10w/w％。

此外，本发明眼用制剂还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如本发明所述眼用制剂还可包括稳定剂(例如氢化硬化蓖麻油)等等。在本发明中，所述常用组分的用量都是常规的。

本发明所述眼用制剂的剂型选自滴眼液或眼用凝胶。

本发明还提供了一种制备上述眼用制剂的方法，它包括：

a)将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在药学上可接受的载体中，得到均匀溶液；

b)将氨基糖苷类抗菌药物溶解在步骤a)中所得溶液中，得到均匀溶液；

c)将非甾体消炎药物溶解在步骤b)中所得溶液中，得到均匀溶液。

本发明所得复方眼用制剂既有非甾体消炎的特点(例如抗炎、抗过敏和止痛等作用)，又能发挥氨基糖苷类的广谱抗菌作用，而且其对眼粘膜刺激较小、安全性高。另外，本发明的复方眼用制剂没有出现混浊现象(即澄清)，从而可长期保存，同时提高了疗效。

下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。

在下述实施例中所用原辅料生产厂家如下：

普拉洛芬：信谊药厂

硫酸庆大霉素：华北制药集团华栾有限公司

妥布霉素：福建省福抗药业有限公司

玻璃酸钠：山东正大福瑞达公司

磷酸二氢钠：江苏太仓化工二厂

磷酸氢二钠：浙江湖州化学试剂厂

氯化钠：南通勤奋制药厂

硼酸：上海云岭化工厂

硼砂：四川自贡鸿鹤化工厂

羟苯乙酯(上海五联化工厂)

苯扎氯铵：上海经纬化工有限公司

聚乙烯吡咯烷酮K30，购自ISP Technologies，Inc。

澄清度的测量方法

根据中国药典2005年版附录，使用澄清度标准液测定溶液的澄清度。

实施例1：普拉洛芬庆大霉素滴眼液

庆大霉素             15g

普拉洛芬             5g

磷酸二氢钠(无水)     8.5g

磷酸氢二钠(无水)     41.7g

聚乙烯吡咯烷酮K30    60g

氯化钠               20g

羟苯乙酯             1.5g

灭菌蒸馏水           5,000ml

制备工艺：

1)称取上述数量的磷酸二氢钠(无水)和磷酸氢二钠(无水)放入不锈钢桶中，并向其中加入1000ml的灭菌蒸馏水，同时搅拌使之充分溶解。所得均匀溶液在室温中放置；

2)称取上述数量的羟苯乙酯置于另一个不锈钢锅中，并向其中加入1000ml灭菌蒸馏水，同时加热搅拌使之溶解得到均匀溶液；

3)将步骤2所得溶液加入步骤1所得溶液中，不断搅拌使之分散均匀。再依次加入上述数量的聚乙烯吡咯烷酮K30、硫酸庆大霉素、普拉洛芬、氯化钠，充分搅拌使之溶解。每次需待所加物质分散均匀后再加下一样。

4)在步骤3所得溶液中加入3000ml灭菌蒸馏水得到均匀溶液。

5)过滤步骤4所得溶液，将滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，并密封、检验、贴签。

实施例2：双氯芬酸钠庆大霉素滴眼液

庆大霉素            15g

双氯芬酸钠          5g

磷酸二氢钠(无水)    8.5g

磷酸氢二钠(无水)    41.7g

聚乙烯吡咯烷酮K30   60g

氯化钠              20g

羟苯乙酯            1.5g

灭菌蒸馏水          5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例3：普拉洛芬妥布霉素滴眼液

妥布霉素            5.0g

普拉洛芬            5.0g

磷酸二氢钠(无水)    8.5g

磷酸氢二钠(无水)    41.7g

聚乙烯吡咯烷酮K30   60.0g

氯化钠              20.0g

羟苯乙酯            1.5g

灭菌蒸馏水          5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例4：普拉洛芬妥布霉素滴眼液

妥布霉素            5.0g

普拉洛芬            15.0g

磷酸二氢钠(无水)    8.0g

磷酸氢二钠(无水)    40.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30    60.0g

氯化钠               22.0g

羟苯乙酯             1.5g

灭菌蒸馏水           5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例5：妥布霉素双氯芬酸钠滴眼液

妥布霉素            10.0g

双氯芬酸钠          5.0g

磷酸二氢钠(无水)    8.0g

磷酸氢二钠(无水)    9.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30  45.0g

氯化钠             15.0g

羟苯乙酯           1.5g

灭菌蒸馏水         5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例6：普拉洛芬庆大霉素眼用凝胶

庆大霉素             15g

普拉洛芬             5g

玻璃酸钠             25.5g

磷酸二氢钠(无水)     8.5g

磷酸氢二钠(无水)     41.7g

聚乙烯吡咯烷酮K30    60g

氯化钠               20g

羟苯乙酯             1.5g

灭菌蒸馏水           5,000ml

制备工艺：

1)将灭菌蒸馏水置于1250ml不锈钢桶中，并将灭菌蒸馏水加热到80℃；

2)称取上述数量的玻璃酸钠，并分5次(每次数量相同)加入称取的玻璃酸钠，待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才继续加入，间隔约3分钟。加完后，得到均匀溶液，并将所述溶液冷却至30℃，保温静置；

2)称取上述数量的磷酸二氢钠(无水)和磷酸氢二钠(无水)置于另一个不锈钢桶中，并向其中1000ml的灭菌蒸馏水，同时搅拌使之充分溶解，得到均匀溶液，将所得溶液室温放置；

3)称取上述数量的羟苯乙酯置于第三个不锈钢锅中，并向其中加入1000ml灭菌蒸馏水，同时加热搅拌使之溶解，得到均匀溶液；

4)将步骤3所得溶液加入步骤2所得溶液中，不断搅拌使之分散均匀。再依次加入上述数量的聚乙烯吡咯烷酮K30、硫酸庆大霉素、普拉洛芬、氯化钠，充分搅拌溶解。每次需待所加物质分散均匀后再加下一样。

5)向步骤4所得溶液中加入步骤2所得玻璃酸钠溶液，充分搅拌得到凝胶。

6)在步骤5所得凝胶中加入1750ml的灭菌蒸馏水得到凝胶制剂。

7)过滤上述凝胶制剂，将所得滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。

实施例7

庆大霉素            8g

普拉洛芬            2g

磷酸二氢钠(无水)    9.0g

磷酸氢二钠(无水)    45.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30   45g

氯化钠              10g

羟苯乙酯            0.8g

灭菌蒸馏水          5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例8

庆大霉素            25g

普拉洛芬            8g

磷酸二氢钠(无水)    6.0g

磷酸氢二钠(无水)    35.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30   75g

氯化钠              35g

羟苯乙酯            3.5g

灭菌蒸馏水          5,000ml

制备工艺如实施例1所述。

实施例9：普拉洛芬庆大霉素滴眼液与双氯芬酸钠庆大霉素滴眼液(复美新，诺华制药)的粘膜刺激性(兔眼)研究

根据上海药品质量标准进行家兔眼刺激试验。将试验兔分为两组，人为使之眼部产生炎症和感染。一组滴用本发明的普拉洛芬庆大霉素滴眼液，另一组滴用复美新，时间为7天。观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。

载体刺激程度积分普拉洛芬庆大霉素滴眼液3双氯芬酸钠庆大霉素滴眼液8

眼刺激性评价标准表

    刺激程度    积分    无刺激性    0～3    轻度刺激性    4～8    中度刺激性    9～12    强度刺激性    13～16

实施例10：测量所得眼用制剂的澄清度

根据上述澄清度的测量方法分别测量实施例1-8所得眼用制剂的澄清度，所得结果列在下表中：

实施例123 4  5 6  7 89澄清度≤0.5≤0.5≤0.5 ≤0.5  ≤0.5 ≤0.5  ≤0.5 ≤0.5≤0.5

实施例11：普拉洛芬庆大霉素滴眼液与双氯芬酸钠庆大霉素滴眼液(复美新)

复美新为微黄色，微现乳浊的液体，其浊度≤3号。本发明的普拉洛芬庆大霉素滴眼液，由于其处方工艺的改进，使最终产品的性状为完全澄清的溶液。

普拉洛芬庆大霉素滴眼液复美新外观性状无色澄明的液体微黄色，微现乳浊的液体澄清度≤0.5号浊度标准液(澄清)≤3号浊度标准液(微浑)

对比例1：

庆大霉素            15g

双氯芬酸钠          5g

磷酸二氢钠(无水)    8.5g

磷酸氢二钠(无水)    41.7g

氯化钠              20g

羟苯乙酯            1.5g

灭菌蒸馏水          5,000ml

制备工艺如实施例1所述。相比实施例2，本对比例不含聚乙烯吡咯烷酮K30。下表列出了实施例2和对比例1的外观性状和澄清度。

实施例2对比例1外观性状微黄色澄明液体白色的乳浊液体澄清度≤0.5号浊度标准液(澄清)＞4号浊度标准液(浑浊)

对比例2：

眼用制剂的组成如实施例2所述，不同的是制备方法如下：

1)称取磷酸二氢钠(无水)和磷酸氢二钠(无水)放入不锈钢桶中，并向其中加入1000ml的灭菌蒸馏水，同时搅拌使之充分溶解。所得均匀溶液在室温中放置；

2)称取上述数量的羟苯乙酯置于另一个不锈钢锅中，并向其中加入1000ml灭菌蒸馏水，同时加热搅拌使之溶解得到均匀溶液；

3)将步骤2所得溶液加入步骤1所得溶液中，不断搅拌使分散均匀，再依次加入所述数量的硫酸庆大霉素、聚乙烯吡咯烷酮K30、双氯芬酸钠、氯化钠，充分搅拌溶解，每次需待所加物质分散均匀后再加下一样。

4)在步骤3所得溶液中加入3000ml灭菌蒸馏水得到均匀溶液。

5)过滤步骤4所得溶液，将滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，并密封、检验、贴签。

下表列出了对比例2和实施例2的外观形状与澄清度。

实施例2对比例2外观性状微黄色澄明液体白色乳浊液体澄清度≤0.5号浊度标准液(澄清)＞4号浊度标准液(浑浊)