一种治疗急性痛风性关节炎的中药凝胶剂

摘要

本发明属中药领域，涉及中药外用制剂，具体涉及一种治疗急性痛风性关节炎的中药凝胶剂及其制备方法。本凝胶剂由中药山慈菇和三七的提取物和药用辅料组成，制成经皮给药新剂型，经动物急性毒性试验、长期毒性试验、皮肤刺激性试验、皮肤过敏试验等安全性考察，结果显示安全可靠，能避免全身给药方式的毒副作用。经抗炎、镇痛等与功能主治相关的药效学试验，结果证实具有良好的治疗效果。临床用于痛风性关节炎的治疗，能避免药物在胃肠道的各种可变因素及肝脏的首过作用，生物利用度高，作用持久，使用方便并可随时中断给药。

说明书

技术领域

本发明属中药领域，涉及中药外用制剂，具体涉及一种治疗急性痛风性关节炎的中药凝胶剂及其制备方法。

背景技术

痛风是由于长期嘌呤代谢紊乱所至的疾病，临床特点是高尿酸血症，急性关节炎反复发作，痛风石沉积，慢性关节炎和关节畸形，肾实质性病变和尿酸石形成。具有关统计，发达国家发病率为0.3％以上，主要集中于中老年人。近年来由于人民生活水平的普遍提高，摄入动物蛋白及脂肪的增多，我国痛风的患病率逐年递增，已接近发达国家发病率。

痛风性关节炎是因嘌呤代谢紊乱，尿酸钠盐沉积在关节滑膜或软骨，导致滑腊及关节周围组织的炎症反应。急性痛风性关节炎是痛风最常见的首发症状，亦是痛风的最基本类型。精神紧张、过度疲劳，进食高嘌呤饮食、关节损伤、手术、感染等为常见诱因。该病起病急躁，最初多为一侧单关节，尤以左足第一拇趾关节最常见。临床表现为红、肿、热、痛与运动障碍，关节疼痛如同撕筋裂骨。若病情反复发作，则可发展为多关节炎。目前对痛风的治疗，尚缺乏特效的根治方法。西医虽有应用秋水仙碱消炎止痛，别嘌呤醇抑制尿酸的生成，丙磺酸等促进尿酸的排泄等，但效果并非十分理想，再加上严重毒副作用，不同程度地限制了其临床应用。尤其是秋水仙碱，虽是治疗急性痛风关节炎的经典药物，但其口服后，部分药物与胃肠道粘膜上皮细胞结合引起胃肠道反应，治疗剂量与胃肠道毒副反应的剂量接近；静脉给药则对全身细胞的有丝分裂有抑制作用。因此，全身给药方式有明显的毒副反应，易引起新的医源性疾病，使治疗更为复杂，患者大多难以坚持治疗，临床颇为棘手。因此，研制一种既能排泄尿酸，抑制尿酸合成，双能消肿止痛，标本兼治，服用方便，剂量小，安全，无副作用的中成药是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗急性痛风性关节炎的中药外用制剂。具体涉及泊疗急性痛风性关节炎的中药凝胶剂(商品名：痛风凝胶)。

本发明凝胶剂由中药原料药山慈菇，三七与药用载体，通过下述方法制备：取所述中药原料粉碎成粗粉，加有机溶剂提取，提取液回收溶剂并浓缩至1.05-1.08或减压干燥，加入5-30％的极性溶剂和0.5-20％的高分子粘性材料，制成凝胶剂。

所述的极性溶剂选自1，2-丙二醇或甘油。

所述的高分子粘性材料包括羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、卡泊姆(Carbom)和羟丙基纤维素(HPMC)。

所述的有机溶剂为50％-80％甲醇或乙醇。

本发明制剂采用下述的中药原料重量配比：(每付中药)

山慈菇∶三七＝1∶1～10，优选山慈菇∶三七＝1∶4。

本发明凝胶剂所采用的中药原料，其中山慈菇为百合科植物丽江山慈菇Iphigenia indica Kunth et Benth.的干燥球茎；其中三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。

所述的丽江山慈菇其主要成分秋水仙碱，是治疗急性痛风性关节炎的经典药物，但其口服治疗剂量与胃肠道毒副反应的剂量接近，全身给药方式有明显的毒副反应。本发明采用局部使用方式，制成经皮给药新剂型，能避免全身给药方式的毒副作用。

本发明进行了质量标准检测，其中用HPLC法测定了制剂中秋水仙碱的含量；用TLC法鉴别了制剂中三七；检查项进行了制剂的外观性状、pH值、装量差异和卫生学检查。初步稳定性试验表明样品基本稳定。

鉴别：取本发明制剂1.0g，加甲醇5ml使溶解，取上清液，作为供试品溶液。另取三七对照药材1.0g，加70％乙醇4ml浸泡30min，超声15min，放置，取上清液，挥干乙醇，残渣加2ml甲醇溶解，作为对照品药材溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置12小时取下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于100-105℃加热至斑点显色清晰，取出。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，紫外灯(365nm)下，显相同的荧光斑点。

鉴别项下为三七的薄层鉴别。结果表明本法色谱分离度好，阴性对照无干扰。

按照《中国药典》2000年版一部附录I软膏剂项下的规定，对本发明样品的最低装量、pH值、微生物限度等进行了检查，结果符合药典规定。

采用原子吸收法检查重金属、砷盐，结果显示，重金属Pb小于1ppm，砷盐含量小于3ppm。

表1为本发明样品中秋水仙碱含量(mg/支)测定结果。

表1

  批号  秋水仙碱含量(mg/支)  040301  040302  040303  5.91  6.10  5.98               X＝6.0

本发明进行了抗炎、镇痛等与功能主治相关的药效学试验研究，结果证实具有良好的治疗效果。经动物急性毒性试验、长期毒性试验、皮肤刺激性试验、皮肤过敏试验等安全性考察，结果显示本发明安全可靠，无毒副作用。本发明为透皮给药制剂，具有清热通络、活血止痛之功效，临床用于痛风性关节炎的治疗，能避免药物在胃肠道所遇到的各种可变因素及肝脏的首过作用，生物利用度高，作用持久，使用方便并可随时中断给药。

具体实施方式

实施例1

取下述重量配比中药材山慈菇∶三七＝1∶1，将二味药材粉碎成粗粉，加70％乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至1.05-1.08或减压干燥。加入10％的1，2-丙二醇和5％的卡泊姆，氢氧化钠溶液调pH6.0，搅拌均匀，灌装，即得制得皮肤用凝胶剂。

实施例2

取下述重量配比中药材山慈菇∶三七＝1∶4，将二味药材粉碎成粗粉，加75％乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至1.05-1.08或减压干燥。加入8％的1，2-丙二醇和6％的卡泊姆，轻氧化钠溶液调pH6.0，搅拌均匀，灌装，即得皮肤用凝胶剂。

实施例3：

取山慈菇∶三七＝1∶10，将二味药材粉碎成粗粉，加70％乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至1.05-1.08或减压干燥。加入15％的1，2-丙二醇和5％的卡泊姆，轻氧化钠溶液调pH6.0，搅拌均匀，灌装，制得皮肤用凝胶剂。

实施例4药理研究实验

药效学研究，本发明凝胶按1、2、4g生药/kg对小鼠局部涂抹给药，提高小鼠热刺激、机械刺激的痛阈，缩短福尔马林诱发的小鼠II相反应时间；抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应；按0.7、1.4、2.8g生药/kg对大鼠局部涂抹给药，抑制微晶型尿酸钠诱发的大鼠急性炎症反应；按0.4、0.8、1.6g生药/kg对家兔局部涂抹给药，减少尿酸性关节炎家兔关节腔积液中白细胞的数量，减轻关节炎程度；按0.7、1.4、2.8g生药/kg对大鼠局部涂抹给药，对高尿酸模型大鼠血中尿酸水平无明显影响。结果说明，本发明凝胶具有抗炎、镇痛作用。

急性毒性研究结果表明，本发明凝胶家兔正常皮肤和破损皮肤给药未见明显急性毒性反应。

长期毒性研究结果表明，本发明凝胶高、低二个剂量给正常和破损皮肤大鼠连续皮肤涂抹给药一个月，对大鼠的一般状况、血液学、血液生化学、尿常规、心电图、系统解剖、脏器系数和组织病理学均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦无延迟性毒性反应，提供大鼠无毒性反应用量为3g/只/日。

局部用药安全性的研究结果表明，本发明凝胶多次给家兔正常和破损皮肤，用药局部未见红斑、水肿及其它异常反应，皮肤刺激反应平均分值为0，组织病理学亦未见对家兔正常和破损皮肤有刺激性；凝胶豚鼠皮肤给药，皮肤未见红斑、水肿及其它过敏反应，皮肤过敏反应平均分值为0，致敏率为0％。结果说明，本发明凝胶对家兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏性。

实施例5体外透皮实验

按常规方法制备离体实验鼠皮，用无菌生理盐水洗净后贮于-20℃的低温冰箱中，备用。实验装置：采用Valia-Chien水平扩散池，改良Franz扩散池。取离体皮肤固定于扩散池中间，使角质层面向供给池，接受液为蒸馏水。扩散池夹套内循环水温32±0.5℃，恒速搅拌。加样平衡15min后开始计时，于规定时间点取样，同时补充等量蒸馏水。各样品按规定的方法测定指标成分的浓度，所得浓度用以下公式校正：C_n校＝(C_n测+V/V_r∑C_p)，其中C_n校：校正后的药物浓度C_n测：实际测得的药物浓度∑C_p：该取样点前各点的测定浓度之和V_r：接受液的体积V：取样体积。以不同时间的C_n校对时间t作图，以扩散平衡后的C_n校对时间t回归得方程：C_n校＝PAC_dt/V_r+截距，其中P：渗透系数A：扩散池横截面积C_d：供给池中药物的浓度。

建立分析测试方法：色谱条件同质量标准。

加样回收试验：在裸鼠空白皮肤的透过液中(n＝5)加入秋水仙碱200μg，离心处理后，取上清液分析测定。表2为加样回收试验结果。表3秋水仙碱与山慈菇提取物的体外透皮试验结果(μg/ml)。表4为秋水仙碱与山慈菇提取物的体外透皮试验结果。

表2

  加入量(μg)  测得量(μg)  回收率(％)  平均值  200  200  200  200  200  201.9  208.3  209.5  191.2  203.8  100.95  104.15  104.75  95.6  101.9   101.47±3.75

表3

  研究对象                                        时间(hr)  12  14  16  18  20  22  24  秋水仙碱   山慈菇  1.84±  0.62  2.00±  0.64  2.28±  0.57  2.59±  0.83  2.72±  0.51  3.30±  0.95  3.54±  0.22  4.25±  1.40  5.60±  2.07  5.30±  1.59  9.10±  0.86  7.47±  0.81  11.18±  1.52  8.80±  0.62

表4

  研究对象  时滞(hr)  渗透系数(P×10^-3cm/hr)  秋水仙碱  山慈菇  15.44  12.83  0.51  0.30

结果表明，秋水仙碱和山慈菇提取物可以透过离体皮肤，山慈菇的渗透系数较秋水仙碱小，但可以缩短秋水仙碱的透皮时滞。