由(2R,3S)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯合成(2S,3R)－2－氨甲基－3－羟基丁酸

摘要

本发明提供了一种利用由生物催化2－苯甲酰氨甲基－3－羰基丁酸酯制得的((2R，3S)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯为原料，制备(2S，3R)－2－氨甲基－3－羟基丁酸的方法。本发明方法经两次构型转化将原料得到(2S，3R)－2－氨甲基－3－羟基丁酸中的两个手性中心。

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)所示的(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸的不对称合成。发明制备的式(I)化合物是工业生产式(II)化合物(简称为4-AA)的关键中间体(见式1)；式(II)化合物可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。

                              式1.

背景技术

氮杂环丁酮类化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(II)，简称为4-AA)是新型高效抗菌素药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，如用于合成碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、法罗培南和帕尼培南等。

式(II)化合物有3个手性中心，因此存在8个立体异构体，有很大的合成难度。关于(II)的合成工艺已有文献综述，但大部分工艺都存在合成路线长、总收率低、操作繁琐、成本高等缺点，因而限制了式(II)化合物的工业化生产。日本Takasago公司采用手性催化剂(R)-BINAP-Ru不对称催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(III))首先制得式(IV)化合物，式(IV)化合物通过脱除两个保护基制得式(I)化合物。但不对称催化法需在高温和/或高压(100kg/cm²)情况下才能得到高立体选择性(＞97％ee)、高化学选择性(94∶6)的式(IV)化合物(见式2)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

                               式2.

手性化合物的生产过程中，生物转化是最具竞争力的手段之一。与化学方法相比，生物转化具有高效、专一、条件温和等显著优点。国外从20世纪90年代开始研究将式(III)化合物进行生物不对称还原研究，生物合成主要指酶催化技术。但研究结果表明，经生物转化，大部分条件下式(III)化合物主要被还原为式(V)化合物；式(V)化合物是式(IV)化合物的立体异构体。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

                               式3.

发明内容

鉴于目前4-AA合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种利用由酶催化2-苯甲酰氨基甲基-3-羰基丁酸酯(式(III)化合物)制得的((2R，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯(式(V)化合物)为原料，制备式(I)化合物的方法(见式4)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

                                式4.

本发明包括如下步骤：

a、在碱性条件下，式(V)化合物首先发生C_-2位异构化；

b、将a步所得式(VI)化合物溶于溶剂中，进行C_-3位构型转化，反应混合物经常规处理，不需提纯，直接脱除保护基团，得到式(I)化合物。

步骤a所采用的有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种；所采用的溶剂是醚类或卤代烃，具体为四氢呋喃、乙醚、氯仿，二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为-100℃～50℃；反应时间为0.05～24小时；

步骤b所采用的构型转化试剂是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶剂是醇类、醚类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，具体为甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醇类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.1～24小时。

本发明的优点是：(1)使用由酶催化制得的主要产物式(V)化合物为原料经过两次构型翻转，制备式(I)化合物；式(V)化合物为生物转化制得，可大规模制备；(2)式(VI)化合物先经C_-3位构型转化，后一次脱除三个保护基，有效地制备式(I)化合物。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。

1.(2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(VI)化合物的制备(R＝Et)：

在氮气保护下，于-60℃下向(2R，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯V(R＝Et)(5.30g，20mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(28ml，70mmol)，在-60℃下搅拌0.5小时，自然升温到室温，在室温下搅拌两个小时，加入饱和氯化铵溶液30ml，然后继续搅拌0.5小时后，用乙醚(200ml×3)提取，依次用水(100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，有机相经浓缩后，用硅胶柱层析分离，得到式(VI)化合物(4.52g，85％；光学纯度：99.2％，HPLC)，并回收式(V)化合物(0.65g)。

2.(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸即式(I)化合物的制备：

在0℃下，向(2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(VI)化合物(4.24g，16mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中依次加入三苯基膦(8.32g，32mmol)，苯甲酸(3.0g，24mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(5.12ml，32mmol)，自然升温到室温，在室温下搅拌1小时，将反应混合物减压蒸馏，残液溶于160ml甲醇，备用。

向上述甲醇溶液中加入2M NaOH溶液(30ml，60mmol)，并在室温下搅拌过夜，然后用过量乙酸中和至pH＝7.5，减压浓缩至干，残留物用甲醇溶解后，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干，用乙腈重结晶，得式(VI)化合物(2.02g，95％)。

由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。