作为黄体酮受体调节剂的硫代酰胺衍生物

摘要

本发明提供了硫代酰胺化合物，和具体地，硫代酰胺吡咯化合物，和其制备。这些硫代酰胺化合物可用作黄体酮受体调节剂，用于避孕，和用于治疗黄体酮有关的疾病(结构式I)。

说明书

本发明的背景

本发明涉及黄体酮受体调节剂。

细胞内受体(IR)构成一类结构上相关的基因调节剂，称作″配体依赖性转录因子″。甾族受体类是IR类的一个子组，包括黄体酮受体(PR)，雌激素受体(ER)，雄激素受体(AR)，糖皮质素受体(GR)，和盐皮质素受体(MR)。键接至IR上和模拟天然荷尔蒙的作用的化合物称作激动剂，而抑制荷尔蒙的作用的化合物是拮抗剂。

用于PR的天然荷尔蒙，或配体是甾族黄体酮，但已经制造出也用作配体的合成化合物，如甲羟孕酮乙酸酯或左炔诺孕酮。一旦配体存在于细胞周围的流体中，它通过无源扩散而从膜中穿过，并键接至IR上，形成受体/配体配合物。该配合物与存在于细胞DNA中的特定基因促进剂键接。一旦键接至DNA上，该配合物调节由该基因编码的mRNA和蛋白质的生成。

PR激动剂(天然和合成)已知对女性健康起重要作用。PR激动剂通常在ER激动剂的存在下用于计划生育配方，另外它们可与PR拮抗剂结合使用。ER激动剂用于治疗绝经症状，但与对子宫的增生影响有关，这可导致增加子宫癌的危险。PR激动剂的共给药减少或消除这种危险。

US专利No.6,407,101(在此作为参考并入本发明)描述了可用作黄体酮受体调节剂的环氨基甲酸酯衍生物的制备。这些环氨基甲酸酯衍生物，包括，如，5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-2-氰基-吡咯，通过相应的苯并嗪-2-酮的硫代化而制备(方案1)。

在本领域需要一种有效地用作孕激素受体效应物的替代化合物。

本发明的综述

一方面，本发明提供一种具有结构式I的化合物：

另一方面，本发明提供化合物5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺，5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺，5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺，或其药物可接受盐。

另一方面，本发明提供包含本发明的化合物，或其药物可接受盐的药物组合物，所述组合物用于避孕；荷尔蒙替代治疗；治疗或防止荷尔蒙依赖性赘生疾病；治疗功能障碍流血，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，或多囊卵巢综合症；同步化动情期；治疗粉刺；或治疗多毛病。

另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于哺乳动物的避孕；荷尔蒙替代治疗；治疗或防止荷尔蒙依赖性赘生疾病；治疗功能障碍流血，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，或多囊卵巢综合症；同步化动情期；治疗粉刺；或治疗多毛病。

另一方面，本发明提供了包含用于避孕；荷尔蒙替代治疗；治疗或防止荷尔蒙依赖性赘生疾病；治疗功能障碍流血，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，或多囊卵巢综合症；同步化动情期；治疗粉刺；或治疗多毛病的治疗教程的药物成套工具或包装，包括具有单元剂型的本发明化合物或组合物的容器。

另一方面，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。

本发明的其它方面和优点在以下对其优选实施方案的详细描述中进一步描述。

本发明的详细描述

本发明提供新型黄体酮受体调节剂，包括硫代酰胺化合物，和其制备方法。本发明的硫代酰胺化合物可用于各种用途，包括通过将本发明的化合物向需要它的哺乳动物给药而用作黄体酮受体调节剂，和具体地用于避孕；荷尔蒙替代治疗；治疗或防止荷尔蒙依赖性赘生疾病；治疗功能障碍流血，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，或多囊卵巢综合症；同步化动情期；治疗粉刺；或治疗多毛病。

I.定义

本文所用的术语″烷基″是指具有1至约10个碳原子，或1至约8个碳原子的直和支链饱和脂族烃基团。本文所用的术语″链烯基″是指具有一个或多个碳-碳双键和包含约2至约10个碳原子的直和支链烷基基团。在一个实施方案中，术语链烯基是指具有1或2个碳-碳双键和具有2至约6个碳原子的烷基基团。本文所用的术语″炔基″是指具有一个或多个碳-碳三键和具有2至约8个碳原子的直和支链烷基基团。在一个实施方案中，术语炔基是指具有1或2个碳-碳三键和具有2至约6个碳原子的烷基基团。

本文所用的术语″环烷基″是指环状结构的和具有约4至约10个碳原子，或约5至约8个碳原子的如上所述的烷基基团。

术语″取代的烷基″，″取代的链烯基″，″取代的炔基″，和″取代的环烷基″分别是指具有一个或多个取代基的烷基，链烯基，炔基，和环烷基基团，所述取代基包括，但不限于，卤素，CN，OH，NO₂，氨基，芳基，杂环，烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，烷基羧基，和芳基硫代，所述基团可视需要被取代。这些取代基可连接到烷基，链烯基，或炔基基团的任何碳上，前提是该连接形成稳定的化学部分。

本文所用的术语″芳基″是指可包括单环或多个稠合或键接在一起的芳族环的芳族体系，其中所述稠合或键接环的至少一部分形成共轭芳族体系。芳基基团可包括，但不限于，苯基，萘基，联苯，蒽基，四氢萘基，菲基，茚，苯并萘基，芴基，和咔唑基。

术语″取代的芳基″是指被一个或多个取代基取代的芳基基团，所述取代基包括卤素，CN，OH，NO₂，氨基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基氧基，烷基氧基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳基硫代，所述基团可视需要被取代。在一个实施方案中，取代的芳基基团被1至约4个取代基取代。

本文所用的术语″杂环″是指饱和，部分不饱和，或完全不饱和的稳定的4-至7-元单环状或多环状杂环。杂环具有碳原子和一个或多个包括氮，氧，和硫原子的杂原子。在一个实施方案中，杂环在环的主链中具有1至约4杂原子。如果杂环在环的主链中包含氮或硫原子，所述氮或硫原子可被氧化。术语″杂环″另外是指其中杂环被稠合至芳基环上的多环。杂环可通过杂原子或碳原子连接到芳基环上，提供所得杂环结构是化学稳定的。

各种杂环基团是本领域已知的和包括，但不限于，含氧环，含氮环，含硫环，的含混合杂原子的环，含稠合杂原子的环，和其组合。含氧环包括，但不限于，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，和二英基环。含氮环包括，但不限于，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哌啶基，2-氧代哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，三嗪基，吡咯烷基，和氮杂环庚烷基环。含硫环包括，但不限于，噻吩基和二硫醇基环。含混合杂原子的环包括，但不限于，氧杂硫醇基，唑基，噻唑基，氧杂二唑基，氧杂三唑基，二唑基，氧杂噻唑基，氧杂硫醇基，唑基，氧杂噻嗪基，吗啉基，噻吗啉基，噻吗啉基亚砜，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，和地西泮基环。含稠合杂原子的环包括，但不限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，苯并唑基，嘌呤烷基，吡喃并吡咯基，异吲唑基，吲哚嗪基，苯并唑基，邻氨基苯甲酰基，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并重氮基，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并唑基，咕吨基，吖啶基，和嘌呤基环。

术语″取代的杂环″是指具有一个或多个取代基的杂环基团，所述取代基包括卤素，CN，OH，NO₂，氨基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基氧基，烷基氧基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳基硫代，所述基团可视需要被取代。

在一个实施方案中，取代的杂环基团被1至约4个取代基取代。

本文所用的术语″烷氧基″是指O(烷基)，其中连接点是氧-原子和烷基基团视需要被取代。

本文所用的术语″芳基氧基″是指O(芳基)，其中连接点是氧-原子和芳基基团视需要被取代。

术语″烷基氧基″包括羟基烷基和在本文中用于表示烷基OH基团，其中连接点是烷基基团。

本文所用的术语″芳基硫代″是指O(芳基)，其中连接点是硫-原子和芳基基团可视需要被取代。

本文所用的术语″烷基羰基″是指C(O)(烷基)，其中连接点是羰基部分的碳-原子和烷基基团被视需要取代。

本文所用的术语″烷基羧基″是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点是羧基部分的碳原子和烷基基团被视需要取代。

术语″氨基烷基″包括烷基氨基和在本文中用于表示仲和叔胺，其中连接点是氮原子和烷基基团被视需要取代。烷基基团可以是相同或不同的。

本文所用的术语″硫代烷氧基″或″硫代烷基″是指S(烷基)，其中连接点是硫原子和烷基基团被视需要取代。

本文所用的术语″卤素″是指Cl，Br，F，或I基团。

术语″粉刺″意味着包括其中皮肤孔被堵塞和/或这样变得发炎的任何皮肤病症。术语粉刺包括但不限于表皮粉刺，包括黑头粉刺，发炎丘疹，表皮囊肿，和脓疱；和深粉刺，包括深发炎模块和充脓囊肿。

特定粉刺状态可包括，但是术语″多毛病″用于描述一种皮肤病症，其中头发生长的增生在通常不会过多生长头发的身体区域中观察到。

术语″多毛病″用于描述一种皮肤病症，其中头发生长的增生在通常不会过多生长头发的身体区域中观察到。

术语″选择性雌激素受体调节剂″或″SERM″用于描述一种具有活性的化合物，它以组织依赖性方式用作雌激素受体的激动剂或拮抗剂。SERMs可在一些组织中用作雌激素受体激动剂和在其它类型的组织中用作拮抗剂。术语SERMs也可与术语″抗雌激素″互换。

II.本发明化合物

本发明因此提供具有结构式I的化合物：

其中，R¹和R²可以是，独立地，H，C₁至C₆烷基，或取代的C₁至C₆烷基。R¹和R²也可稠合形成包含-CH₂(CH₂)_nCH₂-，-CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-，-O(CH₂)pCH₂-，-O(CH₂)qO-，-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，或-CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂-的环，其中n是1至5；p是1至4；和q是1至4。R³可以是H，OH，NH₂，CN，卤素，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C₂至C₆链烯基，取代的C₂至C₆链烯基，C₂至C₆炔基，取代的C₂至C₆炔基，或COR^A。R^A可以是H，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C₁至C₆烷氧基，取代的C₁至C₆烷氧基，C₁至C₆氨基烷基，或取代的C₁至C₆氨基烷基。R⁴可以是H，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C_i至C₆烷氧基，取代的C₁至C₆烷氧基，C₁至C₆氨基烷基，或取代的C₁至C₆氨基烷基。R⁵可以是C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，或COR^A。R⁶可以是H或C₁至C₆烷基。X可以是O，S，或不存在。Q可以是O或S。

本发明还提供具有结构式I的化合物，其中R¹和R²是C₁至C₆烷基，R³是H，R⁴是H，和R⁵是C₁至C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明提供具有以下结构式的化合物，其中R¹-R³和R⁵定义如上。

在另一实施方案中，本发明提供以下化合物：

R¹和R²的例子是CH₃，或R¹和R²稠合形成包含-CH₂(CH₂)nCH₂-的环。n的例子是3。

R³的例子是H。R⁴的例子可以是例如H。

R⁵的例子是CH₃。

Q可以是O(在一些实施方案中)或Q是S(在其它实施方案中)。

X的例子是O。在其它实施方案中，X不存在。

吡咯环可以是例如2，5-二取代的。

III.用于制备硫代酰胺的方法

本发明硫代酰胺可通过将包含CN部分的化合物与含硫剂在碱的存在下反应而制备。包含CN部分的化合物可具有除CN部分之外的取代基。包含CN部分和其它可有可无的取代基的化合物的例子包括具有结构式II的化合物，其中R¹-R⁵，Q，和X定义如上。在一个实施方案中，包含CN部分的化合物包含吡咯基团，所述吡咯基团包含一个或多个连接到吡咯环上的CN取代基。在另一实施方案中，CN部分在吡咯环的2-位，3-位，或4-位上连接。在另一实施方案中，CN部分在环的2-位上连接。但CN部分的位置和数目不限制本发明。

本发明硫代酰胺可通过将氰基吡咯化合物与含硫剂，在溶剂和碱的存在下，视需要在热的存在下反应而制备，(基于R.Shabana，H.J.Meyer，S.-O.Lawesson磷和硫，1985，25，297的步骤)。

溶剂可包括不与反应混合物的组分反应的任何试剂和包括醚。在一个实施方案中，溶剂是1，2-二甲氧基乙烷(DME)，四氢呋喃(THF)或二乙基醚。在另一实施方案中，溶剂是DME.溶剂也可包括不影响反应的其它试剂和包括，但不限于，水或醇。

含硫剂必须能够与吡咯基团的腈部分反应和包括，但不限于，二烷基二硫代磷酸盐，二芳基二硫代磷酸盐，硫化氢(H₂S)，2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)，或磷五硫化物。在一个实施方案中，含硫剂是二烷基二硫代磷酸盐或二芳基二硫代磷酸盐。在另一实施方案中，含硫剂是二硫代磷酸二乙酯。

在一个实施方案中，采用1∶1至3∶1的含硫剂与具有结构式II的化合物的比率。本领域熟练技术人员能够容易地根据反应条件，试剂，和所需纯化而确定含硫剂的用量。例如，可以使用约1∶1，约1.5∶1，约2∶1比率，约2.5∶1，或约3∶1的比率。

根据本发明使用的碱可以是胺。在一个实施方案中，胺是烷基化胺，包括N，N-二异丙基乙基胺(Hunig′s碱)，三乙基胺，和吡啶，以及其它。仅催化量的碱是所需的，但可以使用较大的量且可容易地由本领域熟练技术人员确定。

本发明硫代酰胺可通过将硫化氢(HzS)或Lawesson′s试剂衍生物加成到氰基吡咯基团的腈部分上而形成。H₂S可由Lawesson′s试剂或磷五硫化物的水解而得到。H₂S也可通过将任何醇(包括存在于溶剂中的甲醇(MeOH)或异丙醇(iPrOH))与Lawesson′s试剂反应而形成，得到膦酰基二硫代酸的O-酯和H₂S。

具有结构式I的化合物可使用本领域熟练技术人员已知的技术而纯化，包括，但不限于，萃取，重结晶，色谱，沉淀，和蒸馏。在一个实施方案中，具有结构式I的化合物通过将具有结构式I的化合物在溶解溶剂中溶解形成溶液而纯化。该溶解溶剂可包括在有或者没有加热情况下溶解具有结构式I的化合物的任何溶剂。对溶解溶剂的选择可容易地由本领域熟练技术人员确定。在另一实施方案中，溶解溶剂是丙酮，2-丁酮，四氢呋喃，或DME。

在另一实施方案中，溶剂是丙酮，或被加热至其沸点的丙酮。包含具有结构式I的化合物的溶解溶剂可随后通过蒸馏或真空而浓缩。

在进一步另一实施方案，包含具有结构式I的化合物的溶解溶剂通过蒸馏而浓缩。

然后，纯化的具有结构式I的化合物通过沉淀，视需要通过冷却该浓缩的溶解溶剂而分离。

在一个实施方案中，本发明提供一种通过将碱，二烷基二硫代磷酸盐，和具有结构式II的化合物，或其药物可接受盐结合而用于制备具有结构式I的化合物的方法：

其中，R¹和R²可以是，独立地，H，C₁至C₆烷基，或取代的C₁至C₆烷基。R¹和R²也可稠合形成包括-CH₂(CH₂)nCH₂-，-CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-，-O(CH₂)pCH₂-，-O(CH₂)qO-，-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，或-CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂-的环，其中n是1至5；p是1至4；和q是1至4。R³可以是H，OH，NH₂，CN，卤素，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C₂至C₆链烯基，取代的C₂至C₆链烯基，C₂至C₆炔基，取代的C₂至C₆炔基，或COR^A。R^A可以是H，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C₁至C₆烷氧基，取代的C₁至C₆烷氧基，C₁至C₆氨基烷基，或取代的C₁至C₆氨基烷基。R⁴可以是H，C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，C₁至C₆烷氧基，取代的C₁至C₆烷氧基，C₁至C₆氨基烷基，或取代的C₁至C₆氨基烷基。R⁵可以是C₁至C₆烷基，取代的C₁至C₆烷基，或COR^A。R₆可以是H或C₁至C₆烷基。X可以是O，S，或不存在。Q可以是O或S，或其药物可接受盐，其中R¹-R⁵，Q，和X定义如上。参见方案2。

方案2

该方法可进一步包括纯化具有结构式I的化合物，包括将具有结构式I的化合物在丙酮中溶解形成溶液；将该丙酮溶液加热至丙酮的沸点；通过蒸馏而浓缩丙酮溶液；和分离纯化的具有结构式I的化合物。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪化合物，或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和含硫剂反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪化合物，或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和二烷基二硫代磷酸盐反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和硫化氢反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪化合物，或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和二硫代磷酸二乙酯反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，Hunig′s碱，和二硫代磷酸二乙酯反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪-2-酮化合物，或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪-2-酮化合物，碱，和二烷基二硫代磷酸盐反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪-2-硫酮化合物，或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪-2-硫酮化合物，碱，和二烷基二硫代磷酸盐反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和硫化氢反应。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备6-(2-碳硫代酰胺-吡咯)-苯并嗪或药物可接受其盐的方法，包括将6-(2-氰基吡咯)-苯并嗪化合物，碱，和二硫代磷酸二乙酯反应。

IV.使用本发明化合物的方法

本发明硫代酰胺化合物可用作黄体酮受体调节剂，包括拮抗剂和激动剂。具体地，本发明化合物可用作结合至PR上的黄体酮的竞争性抑制剂和因此在功能模型中体外和体内或任一方式用作激动剂。

根据本发明使用的化合物可包含一个或多个非对称中心和可因此得到光学异构体和非对映体。

尽管没有根据立体化学而显示，但该化合物可包括光学异构体和非对映体；外消旋和拆分的对映异构体纯的R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物；和药物可接受其盐。

该化合物因此可用作男性和女性的口服避孕药。该化合物还可用于荷尔蒙替代治疗，和制备可用于此的药物。该化合物进一步可用于治疗子宫内膜异位，黄体期缺陷，荷尔蒙依赖性赘生疾病，和良性胸和前列腺疾病，和制备用于此的药物。荷尔蒙依赖性赘生疾病可包括子宫内膜，卵巢，胸，结肠，前列腺，脑垂体，子宫，和脑膜炎的子宫肌层纤维瘤，子宫内膜异位，良性前列腺过度生长，癌和腺癌。该化合物还可用于治疗多毛病或粉刺，和制备用于此的药物。该化合物进一步可用于动情期的同步化，和制备用于此的药物。

本发明化合物可单独用作治疗剂或可与其它试剂，如雌激素例如描述于US专利出版物Nos.US-2004-0006122-A1和US-2004-0014798-A1(在此作为参考并入本发明)的那些，孕激素，雌酮，雄激素，雌激素受体激动剂，或选择性雌激素受体调节剂例如描述于US专利出版物Nos.US-2004-0002535-A₁和US-2004-0006060-A₁(是在此作为参考并入本发明)的那些结合使用。

本发明化合物包括本文所提供的互变异构形式的结构，其特征在于所示结构的生物活性。

另外，本发明化合物可以衍生自药物或生理可接受酸，碱，碱金属和碱土金属的药物可接受盐的形式使用。

生理可接受酸包括衍生自无机和有机酸的那些。许多无机酸是本领域已知的和包括氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，和磷酸，在类似地，各种有机酸是本领域已知的和包括，但不限于，乳酸，甲酸，乙酸，富马酸，柠檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙醇酸，葡萄糖醛酸，马来酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，水杨基，酒石酸，丙二酸，苹果酸，苯基乙酸，杏仁酸，扑酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，泛酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，对氨基苯磺酸，海藻酸，和半乳糖醛酸，以及其它。类似地，各种有机酸是本领域已知的和包括，但不限于，乳酸，甲酸，乙酸，富马酸，柠檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙醇酸，葡萄糖醛酸，马来酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，水杨基，酒石酸，丙二酸，苹果酸，苯基乙酸，杏仁酸，扑酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，泛酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，对氨基苯磺酸，海藻酸，和半乳糖醛酸，以及其它。

生理可接受碱包括衍生自无机和有机碱的那些。许多无机碱是本领域已知的和包括铝，钙，锂，镁，钾，钠，和硫酸锌或磷酸盐化合物，以及其它。许多有机碱是本领域已知的和包括，但不限于，N，N，-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，亚乙基二胺，葡甲胺，和普鲁卡因，以及其它。

生理可接受碱盐和碱土金属盐可包括，但不限于，酯，和氨基甲酸酯形式的钠，钾，钙和镁盐。也可使用其它常规″前药″形式，当以这些形式传送时体内转化成活性部分。

本发明的这些盐，以及其它化合物可以是酯，氨基甲酸酯和其它常规″前药″的形式，当以这些形式给药时体内转化成活性部分。在一般优选的实施方案中，前药是酯。参见，如，B.Testa和J.Caldwell，″再访的前药：作为配体设计的补充的″特定″方案″，药用研究综述，16(3)：233-241，ed.，Jolm Wiley & Sons(1996)。

在此讨论的化合物还包括″代谢物″，它们是由细胞或患者对本发明化合物进行处理而形成的独特产物。在一个实施方案中，代谢物体内形成。

本发明化合物可纯净地或与用于给药的药物载体一起配制，所述载体的比例根据该化合物的溶解度和化学性质，所选的给药路径和标准药理惯例而确定。药物载体可以是固体或液体。

固体载体可包括一种或多种也可用作调味剂，润滑剂，溶解剂，悬浮剂，填料，滑剂，压缩助剂，粘结剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是包封材料。在粉末中，载体是一种与细分活性成分混合的细分固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体按照合适的比例混合并被压紧成所需的形状和尺寸。粉末和片剂可包含最高99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷，低熔化蜡和离子交换树脂。

液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳液，糖浆，酏剂和加压组合物。活性成分可溶解或悬浮在药物可接受液体载体如水，有机溶剂，两者的混合物或药物可接受油或脂肪中。液体载体可包含其它合适的药物添加剂如溶解剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，颜色，粘度调节剂，稳定剂或渗透调节剂。

适用于口服和不经肠道给药的液体载体的例子包括水(部分包含如上的添加剂，如，纤维素衍生物，如羧基甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，如，二醇)和其衍生物，卵磷脂，和油(如，级分化椰子油和花生油)。对于不经肠道给药，载体也可以是油状酯如乙基油酸盐和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于不经肠道给药的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它药物可接受推进剂。

本发明化合物可通过路径如口服，皮肤，透皮，支气管内，鼻内，静脉内，肌内，皮下，不经肠道，腹膜内，鼻内，阴道，直肠，舌下，颅内，硬膜外，气管内，或通过持续释放而传送。在一个实施方案中，传输是口服或透皮的。

在一个实施方案中，该组合物通过片剂，胶囊，微胶囊，可分散的粉末，粒剂，悬浮液，糖浆，酏剂，和气溶胶而口服输送。在另一实施方案中，如果组合物口服输送，那么该输送由片剂和硬-或液体-填充的胶囊进行。

在另一实施方案中，组合物以无菌的可注射溶液，悬浮液，分散体，和就易注射能力而言流动性的粉末的形式被静脉内，肌内，皮下，不经肠道和腹膜内输送。这些可注射组合物是无菌的，在制造和储存条件下稳定的，和没有微有机体如细菌和真菌的污染作用。

可注射形成可通过将该组合物与液体合并而制备。液体可选自水，甘油，乙醇，丙二醇和聚乙二醇，油，和其混合物。在一个实施方案中，液体载体是水。在另一实施方案中，油是植物油。视需要，液体载体包含悬浮剂。在另一实施方案中，液体载体是等渗介质和包含约0.05至约5％悬浮剂。

在另一实施方案中，组合物以常规栓剂的形式直肠输送。

在另一实施方案中，组合物以常规栓剂，膏，凝胶，环，或涂覆宫内节育器(IUD)的形式阴道输送。

在另一实施方案中，组合物以气溶胶形式鼻内或支气管内输送。

在另一实施方案中，组合物透皮或通过使用包含该组合物和可有可无的载体的透皮贴进行持续释放而输送，所述载体对化合物惰性，对皮肤无毒，和使得该化合物能够全身吸收到血流中。

这种载体可以是膏，软膏，糊，凝胶，或封闭设备。膏和软膏可以是粘稠液体或半固体乳液。糊可包括分散在石油或亲水石油中的吸收性粉末。另外，各种封闭设备可用于将活性试剂释放到血流中，和包括覆盖有包含活性试剂的储器，或包含反应性试剂的基质的半透膜。

持续传输设备的使用可以是理想的，这样避免病人对每天摄入药物的必要性。本文所用的术语″持续传输″是指延迟活性剂，即，本发明组合物的释放直至在被放入传输环境中之后，随后该试剂在以后时间内持续释放。许多持续传输设备是本领域已知的和包括水凝胶(US专利Nos.5,266,325；4,959,217；5,292,515)，渗透泵(US专利Nos.4,295,987和5,273,752和欧洲专利No.314,206，其中)；憎水膜材料，如亚乙基甲基丙烯酸酯(EMA)和亚乙基乙烯基乙酸酯(EVA)；生物吸收性聚合物体系(国际专利出版物No.WO 98/44964和US专利Nos.5,756,127和5,854,388)；和例如由聚酯，聚酸酐，或乳酸/乙醇酸共聚物组成的其它生物吸收性植入设备(US专利No.5,817,343)。为了用于这些持续传输设备，本发明组合物可如本文所述而配制。参见，US专利Nos.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719。

剂量要求根据所用的特殊组合物，给药路径，所呈现的症状的严重性和正在治疗的特殊主体而变化。基于在标准药理试验步骤中得到的结果，活性化合物的计划每日剂量是约0.1至约500mg/kg，约1至约100mg/kg，约2至约80mg/kg，约5至约50mg/kg，或约5至约25mg/kg。治疗一般以低于该化合物的最佳剂量的小剂量开始。然后增加剂量直至在这种情况下达到最佳效果。

有利地，尤其有效的PR调节剂(如，具有结构式I的那些)可在本文所提供的剂量范围的下限使用。但剂量范围可被调节以提供最佳治疗响应。例如，几个分剂量(如，每日分为2至4次剂量)可每日给药或该剂量可根据治疗情况的紧迫性而按比例地减少。另外，单剂量可被传输。

在一个实施方案中，传输可在每日，每周，或每月基上进行。在另一实施方案中，每日传输。每日剂量可根据周期传输而降低或增加。

用于口服，不经肠道，鼻，或支气管内给药的精确的剂量可根据给药医师对所治疗的各主体的感受而确定。在一个实施方案中，药物组合物是单元剂型，如，作为片剂或胶囊。在这些剂型中，组合物以包含合适的量的活性成分的单元剂量被再分；该单元剂型可以是包装的组合物，例如，包装的粉末，小瓶，安瓿，预填充的注射器或包含液体的香囊。单元剂型可以是，例如，胶囊或片剂自身，或它可以是包装形式的合适数目的任何这些组合物。

V.药物成套工具

本发明提供包括本文所述具有结构式I的化合物的药物配方成套工具或包装。如果具有结构式I的化合物要连续输送，包装或成套工具可在每个片剂中包含该化合物。如果该化合物要定时不连续地输送，那么包装或成套工具可包括在不输送该化合物时包括安慰剂。

该成套工具也可构造成表示在该周期的每天要摄入的单个口服配方或组合口服配方，在一个实施方案中包括在规定的每一天要摄入的口服片剂，和在另一实施方案中，一个口服片剂包含每一所表示的组合每日剂量。

类似地，可制备出所述类型的其它成套工具，其中具有结构式I的化合物被传输。在一个实施方案中，具有结构式I的化合物的每日剂量仍被固定在其中它被输送的每一特殊阶段。

进一步优选的是，所述的每日剂量单元按照所述的顺序被输送，其中第一阶段之后按顺序是第二和第三阶段。

为了促进与每一服法的一致性，还优选的是，该成套工具包含用于该周期的最后几天的所述安慰剂。

成套工具也可包括一种或多种选自在雌激素，孕激素，雌酮，雄激素，雌激素受体激动剂，或选择性雌激素受体调节剂的之类试剂。本领域熟练技术人员能够容易地配制合适量的上述试剂用于本发明成套工具。

用于分配口服使用的药剂的许多包装或成套工具是本领域已知的。在一个实施方案中，该包装具有用于每天的标志。在另一实施方案中，该包装是标记的泡包装，刻度计量器包装，或瓶。

以下实施例用于说明本发明和不限制其范围。本领域熟练技术人员可以理解尽管以下实施例概述了特定试剂和状况，但本发明的主旨和范围内意味着包括所进行的改进。

实施例

实施例1-制备5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2碳硫代酰胺

在配有磁力搅拌器，温度计，加料漏斗，和回流冷凝器的500-mL圆底烧瓶中，将5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(29.3g，98.6mmol)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(DME；200mL)中。加入Hunig′s碱(1mL，0.747g，5.75mmol)，随后加入水(1mL，1.00g，55.6mmol)并将混合物加热至回流。滴加二硫代磷酸二乙酯(49.0g，263mmol，Aldrich，tech.)。混合物在15分钟加热和达到84摄氏度之后变得均匀。八分钟之后，温度达到90摄氏度和固体开始沉淀。在5小时之后取样的液相的高性能液体色谱(HPLC)图显示20/80比率的底物/产物。加入更多的二硫代磷酸二乙酯(11.0g，59mmol)并将混合物另外加热30分钟。从此停止加热并将混合物在室温下搅拌20小时，冷却，和过滤。得到黄色固体(16.6g；51％粗产率；HPLC面积％；12/81底物/产物)。

向配有机械搅拌器和回流冷凝器的5-L圆底烧瓶中装入所分离的固体(16.5g)并在悬浮液加热回流的同时通过冷凝器分批加入丙酮(2700mL)。将回流冷凝器替换为常规的并将丙酮蒸馏掉。在蒸馏掉2130mL丙酮之后，将所形成的淤浆冷却至室温，搅拌过夜，和在烧结的玻璃漏斗上过滤，得到深黄色，结晶，砂状固体。将过滤的固体在40摄氏度下在真空中干燥，得到12.5g(76％重结晶产率；38％总产率)₅-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺。LC纯度：95.94％；1.65％NSP-989；rrt0.88.LC-MS：331(M+)；杂质297(NSP-989)。Mp：各种形状的颗粒；小颗粒在210-215摄氏度；其次在218-220摄氏度；最后在223-226摄氏度下熔化。IR(KBr，cm-1)：3375，3269，3165，2211，1624，1610，1540，1526，1466，1370，1294，1261，1186，1114，1086，959，880，822，779.1H NMR(DMSO-d₆，ppm)：12.28(，1H)，9.22(，1H，S＝CNH₂)，8.97(，1H，S＝CNH₂)，7.41(，1H，J＝7.05Hz)，7.40(，1H)，7.12(，1H，J＝8.85Hz)，6.72(，1H，J＝3.9Hz)，6.23(，1H，J＝3.9Hz)，3.83(，3H)，1.68(，6H)。固体几乎不溶于二甲基亚砜(DMSO)。C NMR(DMSO-d₆，ppm)：189.3((NH₂)C＝S)，183.1(HN(O)C＝S)，140.6，138.5，135.2，131.5，129.8，128.6，127.2，124.4，114.8，112.7，108.4，83.7，35.8，27.6。

实施例2-制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺

该化合物按照实施例1的步骤制备，其中使用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.45g)，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺(0.79 g，49％产率)。1H NMR(DMSO-d₆，ppm)：9.17(，1H，S＝CNH₂)，8.93(，1H，S＝CNHz)。

实施例3-制备5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-5′-YL)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺

该化合物按照实施例1的步骤制备，其中使用5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.45g)，得到5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺(0.20g，55％产率)。1H NMR(DMSO-d₆，ppm)：9.24(，1H，S＝CNH₂)，8.96(，1H，S＝CNH₂)。

实施例4-药理学

5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺(1)和5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-碳硫代酰胺(2)在T₄₇D细胞溶质碱性磷酸酶分析(表1)中测试。该功能分析的目的是通过确定化合物对T₄₇D细胞的碱性磷酸酶活性的作用而确认孕激素或抗孕激素。

表1

化合物 ％效力EC₅₀(nM)1 60％0.22 72％1.9

(i)培养基：

DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)，补充有5％(v/v)木炭汽提的胎畜牛血清(没有热失活)，100U/mL青霉素，100pg/mL链霉素，和2mM GlutaMax^TM试剂(GIBCO，BRL)。

(ii)碱性磷酸酶分析缓冲剂：

1.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，包含0.2％Triton^TM试剂X-100II.0.1M Tris-HCI，pH 9.8，包含4mM磷酸p-硝基苯基酯(Sigma)。

(iii)细胞培养物和处理：

将冷冻的T₄₇D细胞在37摄氏度水浴中解冻并在培养基中稀释至280,000细胞/mL。向96-井板(Falcon，Becton Dickinson Labware)中的每个井加入180L稀释的细胞悬浮液。随后向每个井中加入二十升在培养基中稀释的参考或试验化合物。

如果测试孕激素拮抗剂活性，参考文件抗孕激素或试验化合物在1nM黄体酮的存在下加入。细胞在37摄氏度下在5％CO₂/潮湿气氛中培养24小时。

(iv)碱性磷酸酶分析：

在处理结束时，将介质从板上去除并向每个井中加入50μL分析缓冲剂I。板在滴定板振荡器中振荡15分钟。随后向每个井中加入150μL分析缓冲剂II。在试验波长405nM下在5分钟间隔内进行30分钟的光学密度测量。

(v)结果分析：

剂量-响应数据的分析：对于参考文件和试验化合物，生成剂量(X-轴)相对酶反应的速率(斜率)(Y-轴)的剂量响应曲线。平方根转化数据用于变异数分析和对于激动剂和拮抗剂模式的剂量响应曲线拟合。Huber加权用于减小异常值的影响。EC₅₀或IC₅₀值由转化值计算。JMP软件(SAS Institute，Inc.)在单剂量和剂量响应研究中用于单向变异数分析和非线性剂量响应分析。

(vi)参考文件化合物：

黄体酮和曲美孕酮是参考文件孕激素和RU486是参考抗孕激素。所有的参考化合物在全量响应曲线中测试和计算出EC₅₀或IC₅₀值。

表2。来自三个独立实验的参考孕激素的估计EC₅₀，标准误差(SE)，和95％可信度间隔(CI)。

          95％CI    化合物    Exp.  EC₅₀(nM)    SE    lower    upper    黄体酮    1  0.839    0.030    0.706    0.996    2  0.639    0.006    0.611    0.669    3  1.286    0.029    1.158    1.429    曲美孕酮    1  0.084    0.002    0.076    0.091    2  0.076    0.001    0.072    0.080    3  0.160    0.004    0.141    0.181

表3。来自三个独立实验的参考文件抗孕激素RU₄₈6的估计IC₅₀，标准误差，和95％可信间隔

         95％CI    化合物    Exp  IC₅₀(nM)    SE    lower    upper    RU486    1  0.103    0.002    0.092    0.115    2  0.120    0.001    0.115    0.126    3  0.094    0.007    0.066    0.134

本说明书所引用的所有出版物在此作为参考并入本发明。尽管本发明已根据尤其优选的实施方案进行描述，但可以理解，可在不背离本发明主旨的情况下进行改进。这些改进意味着落入所附权利要求书的范围内。