含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀和B族维生素的药物组合物

摘要

本发明涉及含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物和B族维生素的药物组合物；其中瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物的含量为1～40mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。本发明还提供该药物组合物在制备预防、治疗及延缓动脉粥样硬化及相关心脑血管疾病的药物中的应用。本发明的优点是：可以提高他汀类调脂药的疗效，在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于他汀类调脂药，降低他汀类调脂药的副作用，而毒性不增加，另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。

说明书

技术领域

本发明提供一种含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀和B族维生素的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

心血管系统疾病在我国居于死亡原因的第一或第二位，其中冠心病的发病率与死亡率呈上升趋势。高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等若干危险因素在冠心病的发病中起重要作用。其中高胆固醇血症可引起和加速动脉粥样硬化，作为冠心病的主要危险因素之一，早已引起广泛重视。流行病学研究证实，总胆固醇水平的升高和冠心病死亡的危险度成正相关；胆固醇＜5.2mmol/L患者冠心病患病率为4.8％，而＞5.2mmol/L患者为10.7％，较前者高一倍。我国成人血脂异常患病率为18.6％，估计全国血脂异常现患人数为1.6亿，不同类型的血脂异常患病率分别为：高胆固醇血症2.9％，高甘油三酯血症11.9％，低高密度脂蛋白血症7.4％，另有3.9％的人血胆固醇边缘升高(中国居民营养与健康现状调查，2004)。因此，高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。

合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要，近来新发展的调脂药物已能部分地控制饮食治疗。临床上常用的调节血脂的药物为HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、贝特类、胆酸螯合剂、烟酸类等，其中他汀类是高胆固醉血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25：169～75)，其降低TC能力为20％～30％，降低LDL-C能力为30％～35％，还能轻度升高HDL-C及轻度降低TG。常见的他汀类药物有瑞舒伐他汀(罗伐他汀，Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)和阿伐他汀(Atorvastatin)等。其中瑞舒伐他汀和匹伐他汀因具有较强的HMG-CoA还原酶抑制活性，并呈肝细胞选择性；加之其药动学性质优异，安全性好，故被誉为“超级他汀”。

他汀类药物主要的副作用为肌病，表现为肌痛或肌无力，并伴随有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高至正常上限的10倍以上。他汀类单药治疗引起肌病的发生率大约是千分之一，而且与剂量相关。患者也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度。如果肌病未能及时被发现，仍就继续用药，则可能导致横纹肌溶解症、肌红蛋白尿和急性肾衰。

1993年之后发表的以临床效果作为主要终点的他汀类药物一级和二级预防试验为：北欧Scandinavian的辛伐他汀存活研究(4S)，1994年；苏格兰西部冠心病预防研究(WOSCOPS)，1995年；胆固醇和复发事件(CARE)试验，1996年；缺血疾病中普伐他汀长期干预(LIPID)研究，1998年；空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)，1998年。这些临床试验证实他汀类药物可使患者冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也较显著；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。但从总死亡率减少9～30％和冠脉事件减少24～37％的数值来看，冠心病的防治策略仍需要进一步改善。

大量研究表明内皮受损和内皮功能减退是动脉粥样硬化发病的始动因素，内皮细胞的损伤或功能变化在AS的发生机理起着重要作用。1986年ROSS发表“修正的损伤反应学说”，指出内皮损伤不单指内皮剥脱，还包括无形态学改变的内皮功能变化即功能障碍。而且内皮功能障碍在动脉粥样硬化早期即可发生，血管内皮功能障碍对于动脉粥样硬化的发生、发展具有始动因子的作用。因此，在利用调脂药降脂的同时，有必要对血管内皮功能进行保护，进一步有效的防治动脉粥样硬化及冠心病。

发明内容

本发明的目的之一是，克服他汀类调脂药存在的上述不足，提供一种在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于他汀类调脂药，降低他汀类调脂药的副作用，而毒性不增加的药物组合物。

本发明的目的之二是，提供上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓动脉粥样硬化及相关心脑血管疾病的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括：

(1)瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物及其活性代药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为1～40mg；

(2)B族维生素类化合物及其活性代药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为0.1～50mg；

(3)药剂学上可接受的载体。

其中优选瑞舒伐他汀10～40mg或匹伐他汀钙1～4mg。

B族维生素选自5～50mg维生素B6、0.25～2mg维生素B12、0.2～5mg叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种；优先选自0.2～5mg叶酸或甲酰四氢叶酸钙。

上述的药物组合物进一步包含一种有效治疗量的活性成分，该活性成分选自氯贝丁酯类、HMG-CoA合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶、角鲨烯合成酶、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶、普罗布考、烟酸、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、阿斯匹林、β-受体阻滞剂、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素中的一种或几种。

在实验中，我们发现，药用剂量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物和药用剂量的B族维生素类化合物组成的药物组合物对治疗动脉粥样硬化有令人惊奇的效果：本发明提供的药物组合物不是瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物和药用剂量的B族维生素类化合物药效的简单相加，其协同作用在于显著增强他汀类调脂药的疗效，在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于他汀类调脂药，降低他汀类调脂药的副作用。

因此，本发明还提供上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓动脉粥样硬化及相关心脑血管疾病的药物中的应用；其中心脑血管疾病是指心血管疾病，尤指冠心病，包括心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉重建术；或脑血管疾病，尤指脑卒中和短暂性缺血发作；或周围血管疾病。

该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物和B族维生素类化合物按药用剂量制成片剂、胶囊或颗粒剂。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物中含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀类化合物作为唯一的活性成分，第二个药物中含有B族维生素类化合物作为唯一的活性成分。该药盒中的两个独立的药物组合物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个组合物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。联合用药的最低要求是这种联合用药应当是为了得到活性成分联合应用的有效作用带来的好处而进行联合应用的。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物及其在制备预防、治疗及延缓动脉粥样硬化及相关心脑血管疾病的药物中的应用，该药物组合物可以提高他汀类调脂药的疗效，在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于他汀类调脂药，降低他汀类调脂药的副作用，而毒性不增加。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用，提高患者依从性。其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围

具体实施方式

实施例1  瑞舒伐他汀叶酸片片剂的制备

处方：瑞舒伐他汀钙            10g

叶酸                          0.4g

乳糖                          50g

淀粉                          50g

羧甲基淀粉钠                  20g

10％淀粉浆                    适量

硬脂酸镁                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量瑞舒伐他汀钙、叶酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。

实施例2  瑞舒伐他汀叶酸片的制备

处方：瑞舒伐他汀钙            20g

叶酸                          0.8g

微晶纤维素                    60g

预胶化淀粉                    40g

微粉硅胶                      适量

硬脂酸镁                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量瑞舒伐他汀钙、叶酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。

实施例3  瑞舒伐他汀叶酸胶囊的制备

处方：瑞舒伐他汀钙            40g

甲酰四氢叶酸钙                5g

微晶纤维素                    50g

淀粉                          50g

PVP                           20g

10％淀粉浆                    适量

微粉硅胶                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量瑞舒伐他汀钙、甲酰四氢叶酸钙、乳糖淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。

实施例4  匹伐他汀叶酸片的制备

处方：匹伐他汀钙              2g

叶酸                          0.8g

乳糖                          50g

淀粉                          50g

羧甲基淀粉钠                  40g

10％淀粉浆                    适量

硬脂酸镁                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量匹伐他汀钙、叶酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。

实施例5  匹伐他汀叶酸片的制备

处方：匹伐他汀钙              1g

叶酸                          0.4g

乳糖                          50g

淀粉                          50g

羧甲基淀粉钠                  40g

10％淀粉浆                    适量

硬脂酸镁                      适量

制备方法：同实施例5。

实施例6  匹伐他汀B6片制备

处方：匹伐他汀钙              2g

维生素B6                      5g

微晶纤维素                    200g

羧甲基淀粉钠                  40g

微粉硅胶                      适量

硬脂酸镁                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量匹伐他汀钙、维生素B6、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。

实施例7  匹伐他汀B12胶囊的制备

处方：匹伐他汀钙              1g

维生素B12                     1g

微晶纤维素                    100g

淀粉                          50g

羧甲基淀粉钠                  20g

10％淀粉浆                    适量

微粉硅胶                      适量

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量匹伐他汀钙、维生素B12、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。

实施例8  匹伐他汀叶酸B6胶囊的制备

处方：匹伐他汀钙              1g

甲酰四氢叶酸钙                0.8g

维生素B6                      5g

微晶纤维素                    50g

羧甲基淀粉钠                  30g

淀粉                          50g

10％淀粉浆                    适量

滑石粉                        适量

制备方法：同实施例7。

实施例9.  瑞舒伐他汀与叶酸联合应用协同抗动脉粥样硬化(As)作用

健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、瑞舒伐他汀组(2mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸组(2+0.04mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸组(2+0.5mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料，模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周，乙醚麻醉，颈动脉放血处死动物，测定血浆内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：肉眼可见，模型组及各处理组家兔主动脉壁均附着有不同程度的淡黄色脂质斑块，病变较轻的家兔仅在升主动脉或主动脉弓处可见脂质斑块，并呈灶状分布；病变较重的家兔其脂质累积则从升主动脉、主动脉弓处弥漫性向下延伸，可至胸主动脉、腹主动脉及其分叉处，呈条索状或不规则小片状分布，突出于内膜表面；模型组家兔主动脉壁斑块形成最严重；叶酸组和瑞舒伐他汀组依次次之；瑞舒伐他汀+叶酸组病变较轻；而正常对照组家兔主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。

显微镜下典型主动脉脂质斑块结构可见内皮细胞受损，炎性细胞浸润，泡沫细胞聚集，细胞坏死，纤维母细胞增生和平滑肌细胞增殖。各组病变程度与肉眼观察基本一致。

瑞舒伐他汀+叶酸组的实验家兔主动脉壁斑块面积％均值低于叶酸组和瑞舒伐他汀组，瑞舒伐他汀组的主动脉斑块面积低于叶酸组；叶酸组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降低趋势，但无显著性差异。见表1。

与正常组相比，模型组兔血浆ET水平明显升高、NO明显降低；与模型组相比，瑞舒伐他汀组ET水平明显降低、NO明显升高；瑞舒伐他汀+叶酸组疗效优于瑞舒伐他汀单用组；叶酸组的ET水平较模型组有降低趋势，NO有升高趋势，但无显著性差异。见表1。

结论：叶酸与瑞舒伐他汀合用可以协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成，进而达到协同抗AS作用。

表1  瑞舒伐他汀+叶酸对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝10)

组别    剂量    (mg/kg)    主动脉壁斑块    面积％均值    ET    (pg/ml)    NO    (μmol/L)正常对照模型组叶酸组瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+叶酸瑞舒伐他汀+叶酸    -    -    0.5    2    2+0.04    2+0.5    0    15.2±4.1    13.9±3.7    11.6±3.3*    8.3±3.1**^▲        7.9±2.2**^▲▲    214.3±52.9    372.1±76.2    325.6±51.0    308.4±57.4*    256.5±55.6**^▲        249.1±40.8**^▲    101.3±38.0    45.8±12.8    65.7±20.1**    63.5±21.3**    82.9±15.5**^▲        83.8±13.6**^▲

与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与瑞舒伐他汀组比较^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01

实施例10.  匹伐他汀钙+叶酸联合应用协同抗动脉粥样硬化作用

健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、匹伐他汀钙组(0.2mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、匹伐他汀钙+叶酸组(0.2+0.04mg/kg)、匹伐他汀钙+叶酸组(0.2+0.5mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料；模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周。测定血浆ET和NO水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：匹伐他汀钙+叶酸组家兔主动脉壁斑块面积％均值低于叶酸组和匹伐他汀钙组，匹伐他汀钙组的主动脉斑块面积低于比叶酸组；叶酸组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降低趋势，但无显著性差异。见表2。

与正常组相比，模型组ET水平明显升高、NO明显降低；与模型组相比，匹伐他汀钙组ET水平明显降低、NO明显升高；匹伐他汀钙+叶酸组疗效优于匹伐他汀钙单用组；叶酸组的ET水平较模型组有降低趋势，NO有升高趋势，但无显著性差异。见表2。

结论：叶酸与匹伐他汀钙合用可以协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成，进而达到协同抗AS作用。

表2  匹伐他汀钙+叶酸对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝10)

组别    剂量    (mg/kg)    主动脉壁斑块    面积％均值    ET    (pg/ml)    NO    (μmol/L)正常对照模型组叶酸匹伐他汀钙匹伐他汀钙+叶酸匹伐他汀钙+叶酸    -    -    0.5    0.2    0.2+0.04    0.2+0.5    0    20.4±7.3    17.4±5.3    14.4±3.5*    12.0±2.6**    11.2±2.6**^▲    156.0±25.3    348.2±44.2    306.3±52.4    293.4±42.7*    256.4±36.0**^▲        247.2±42.4**^▲    86.2±17.4    37.8±13.7    53.0±15.2*    57.5±21.9*    64.2±26.4**^▲        62.1±19.3**^▲

注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与匹伐他汀组比较^▲P＜0.05

实施例11.  不同他汀叶酸的组合物对家兔动脉粥样硬化的影响

健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为8组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、叶酸组(0.25mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸组(2+0.25mg/kg)、匹伐他汀钙+叶酸组(0.2+0.25mg/kg)、辛伐他汀+叶酸组(1+0.25mg/kg)、洛伐他汀+叶酸组(2+0.25mg/kg)、阿伐他汀+叶酸组(1+0.25mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料，模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周，乙醚麻醉，颈动脉放血处死动物，测定血浆ET和NO水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：瑞舒伐他汀/匹伐他汀钙+叶酸组的实验家兔主动脉壁斑块面积％均值低于洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组，洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组主动脉斑块面积低于叶酸组。见表3。

与洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组相比，瑞舒伐他汀/匹伐他汀钙+叶酸组ET水平明显降低、NO明显升高；洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组疗效分别优于叶酸单用组。见表3。

结论：与洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组相比，瑞舒伐他汀/匹伐他汀钙+叶酸组具有更显著的协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成作用。

表3  不同他汀叶酸组合物对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝10)

组别    剂量    (mg/kg)  主动脉壁斑块  面积％均值    ET    (pg/ml)    NO    (μmol/L)正常对照模型组叶酸瑞舒伐他汀+叶酸匹伐他汀钙+叶酸洛伐他汀+叶酸辛伐他汀+叶酸阿伐他汀+叶酸    -    -    0.25    2+0.25    0.2+0.25    2+0.25    1+0.25    1+0.25  0  20.2±5.5  17.8±3.1  10.8±3.1**^▲    9.9±4.0**^▲    14.6±4.9**  13.7±4.2**  13.9±3.7**    204.4±54.3    362.1±63.9    307.9±70.4    239.5±54.9**^▲    245.0±42.6**^▲        302.9±56.1**    294.9±33.4**    280.9±46.8**    96.6±21.0    41.2±15.6    54.6±15.6    83.8±14.0**^▲        82.4±12.3**^▲        67.1±16.4**    65.2±18.2**    63.5±15.0**

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与洛伐他汀/辛伐他汀/阿伐他汀+叶酸组比较，^▲P＜0.05

实施例12.  匹伐他汀钙+维生素B6联合应用协同抗动脉粥样硬化作用

实验方法同实施例9，家兔50只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、匹伐他汀钙组(0.2mg/kg)、维生素B6组(0.5mg/kg)、匹伐他汀钙+维生素B6组(0.2+0.5mg/kg)。

结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标ET和NO水平方面，匹伐他汀钙+维生素B6组疗效显著优于匹伐他汀钙单用组和维生素B6组单用组。匹伐他汀钙与维生素B6具有协同抗AS作用。

实施例13.  匹伐他汀钙+维生素B12联合应用协同抗动脉粥样硬化作用

实验方法同实施例9，家兔50只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、匹伐他汀钙组(0.2mg/kg)、维生素B12组(0.2mg/kg)、匹伐他汀钙+维生素B6组(0.2+0.2mg/kg)。

结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标ET和NO水平方面，匹伐他汀钙+维生素B12组疗效显著优于匹伐他汀钙单用组和维生素B12组单用组。匹伐他汀钙与维生素B12具有协同抗AS作用。

实施例14.  瑞舒伐他汀+叶酸+维生素B6联合应用协同抗动脉粥样硬化作用

实验方法同实施例9，家兔50只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、瑞舒伐他汀组(2mg/kg)、叶酸+B6组(0.04+0.3mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸+维生素B6组(2+0.04+0.3mg/kg)。

结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标ET和NO水平方面，瑞舒伐他汀+叶酸+维生素B6组疗效显著优于瑞舒伐他汀单用组和叶酸+维生素B6组。瑞舒伐他汀与叶酸和维生素B6合用具有协同抗AS作用。

实施例15.  匹伐他汀钙+叶酸+维生素B12联合应用协同抗动脉粥样硬化作用

实验方法同实施例9，家兔50只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、匹伐他汀钙组(0.2mg/kg)、叶酸+维生素B12组(0.04+0.1mg/kg)、匹伐他汀钙+叶酸+维生素B12组(0.2+0.04+0.1mg/kg)。

结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标ET和NO水平方面，匹伐他汀钙+叶酸+维生素B12组疗效显著优于匹伐他汀钙单用组和叶酸+B12组。匹伐他汀钙与叶酸和维生素B12合用具有协同抗AS作用。