新型酚衍生物以及将其作为有效成分的抗锥虫预防与治疗药

摘要

本发明涉及式(I)所示的化合物及其光学异构体、其药物上可接受的盐，式中，例如，X表示氢原子或卤素原子；R

说明书

技术领域

本发明涉及带烷基侧链并具有卤素的新型酚衍生物以及将其作为有效成分的抗锥虫预防与治疗用药剂组合物，涉及在锥虫病的预防或治疗用药剂组合物的制造中对这些成分的使用，还涉及预防或治疗因锥虫引起的疾病的方法。

背景技术

锥虫病是因锥虫属原虫而发病，据说每年有20～30万的新患者发病。目前的现状是，非洲睡眠病的患者数量由于调查数据的可靠性低而无法确认。至少根据WHO据说是在1996年有15万人死亡，10万人以上留有后遗症。进而，被称为非洲锥虫病的家畜类的受害则比这还要严重，每年有几十万头的本应成为人类蛋白质源的牛死亡。另外，在相当于美国面积的约1千万平方公里的无树草原上，由于锥虫而无法畜牧。如上所述，非洲睡眠病严重地妨碍了非洲人民的健康和经济发展，因此成为了WHO必须压制的传染病之一。

非洲睡眠病是以舌蝇作为媒介的锥虫引起的原虫感染症，感染后10日左右原虫就出现在血液中。感染初期原虫在血液中繁殖，伴随着发热、疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛、瘙痒等症状。进入慢性期后中枢神经就受到侵袭，引起精神错乱或全身痉挛等症状，最终陷入嗜睡状态，以至死亡。

家畜的锥虫病是以布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)，伊氏锥虫(T.evansi)，钢果锥虫(T.congolense)，活动锥虫(T.vivax)为病原体，是侵袭包括马、牛、猪、狗等家畜类的老鼠(mouse)、豚鼠、兔子等的传染病。尤其牛、马的损失最为严重，几乎是致命性的，引起贫血、浮肿、衰弱等，感染1个月就会丧命。

针对锥虫病的治疗使用戊双脒、硫胂蜜胺(メラルソプロ一ル，melarsoprol)或依氟鸟氨酸(エフロルニチン，eflornithine)等，在1960年代达到了似乎杜绝的状态。但是，这些药剂太老，有效性慢慢下降。尤其是对于砷剂硫胂蜜胺的耐药性成为较大问题，见不到效果的患者处于只能等死的悲惨状况，从而强烈期望开发出新型的抗锥虫药。

锥虫在人体内主要是栖息于血液中。该血液型能量代谢依赖于被称为葡糖基的局部存在于原虫特有细胞器中的糖酵解系统中，不发生所谓的线粒体上的氧化磷酸化。但是，为了有效地驱动该糖酵解系统，则需要再氧化所生成的NADH，其中线粒体的甘油-3-磷酸氧化体系起着重要的作用。该氧化体系的末端氧化酶起到以还原型泛醌为给电子体的醌氧化酶(quinol oxidose)的作用，具有与宿主所带的好氧型呼吸系统的细胞色素氧化酶大不相同的性质。尤其需要注意的一点是，对于迅速抑制宿主的细胞色素氧化酶的氰化物表现出非敏感性。因此，迄今以欧美为中心的许多研究人员着眼于开发以该耐氰化物的氧化酶为对象的药剂，但是尚未得到选择毒性高的有效药剂。

在这种状况下，发明人等发现了，类异戊二烯系生理活性物质壳二孢氯素、壳二孢呋喃酮以及它们的衍生物，尤其是壳二孢呋喃酮，能够以nM级的极低浓度有效地抑制锥虫的甘油-3-磷酸氧化体系，并申请了专利(特开平9-165332)。并且，确认了壳二孢呋喃酮在甘油的共同存在下，显示出极强的抑制繁殖效果(モレキュラ一アンド バイオケミカル パラシトロジ一81：127-136，1996)。

考虑壳二孢呋喃酮的实用化时，确认必须要找出一种以少量可显示出结合使用效果的代替甘油的药剂，并且确认了属于苦木科植物的具有吲哚骨架的生物碱化合物通过与壳二孢呋喃酮结合使用，对非洲睡眠病具有延长存活期或治疗的效果，并申请了专利(特愿2003-24643)。

发明内容

本发明提供以比壳二孢呋喃酮更低的浓度更有效、并且安全性高的抗锥虫治疗剂。

本发明人等探索了采用壳二孢呋喃酮的低浓度、更有效、并且安全性高的抗锥虫治疗剂，其结果发现，带烷基侧链并具有卤素的新型酚衍生物以及某种壳二孢呋喃酮衍生物显示出高的活性，从而完成了本发明。

本发明提供式(I)所示的化合物，

(式中，X表示氢原子或卤素原子，

R¹表示氢原子或-(C_nH_2n)-R’(n为1～5的整数，R’为氢原子或在n个碳原子中的任意一个碳原子上的取代基团COOR”或者-COR，这里R”表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，(R表示吡啶基、被碳原子数1～4的烷基取代的氨基、在苯环的碳原子上具有卤素原子的苯氧基烷基，或者在苯环的碳原子上具有碳原子数1～4的烷氧基或碳原子数1～4的烷氧基羰基的苯基))，

R²表示氢原子或碳原子数1～7的烷基，

R³表示-CHO或-COOH，以及

R⁴表示-CH＝CH-(CH₂)_p-CH₃(式中，p表示1～12的整数)，或者-CH(OH)-(CH₂)_q-CH₃(式中，q表示1～13的整数)，-CH(OH)-CH₂-CH(CH₃)-(CH₂)₂-CH＝C(CH₃)₂，-CH＝CH-CH(CH₃)-(CH₂)₃-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-(CH₂)₃-CH-(CH₃)₂，或-(CH₂)₈-CH₃)；

或者提供下述式所示的化合物，

或者提供以上化合物的光学异构体、以及以上化合物的药物可接受的盐。

另外，本发明提供药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐中的一种或一种以上物质以及药物上可接受的载体。

进而，本发明提供抗锥虫预防药和治疗药，其含有上述式(I)所示的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐中的一种或一种以上物质作为有效成分。

还有，本发明提供，在抗锥虫预防药和治疗药的制造中，上述式(I)所示的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐中的一种或一种以上物质的使用。

进而，本发明提供一种预防或治疗锥虫引起的疾病的方法，其包括将有效量的上述式(I)所示的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐中的一种或一种以上物质，给药于需要处置的患者。

本发明的化合物可以举出如下的化合物。

化合物A：权利要求1记载的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐，其中，在上述式(I)中，

X表示氢原子；

R¹表示氢原子；

R²表示碳原子数1～4的烷基；

R³表示-CHO；以及

R⁴表示-CH(OH)-(CH₂)_q-CH₃(式中，q表示1～12的整数)。

化合物B：权利要求1记载的化合物、其光学异构体、以及它们的药物可接受的盐，其中，在上述式(I)中，

X表示卤素原子；

R¹表示氢原子；

R²表示碳原子数1～4的烷基；

R³表示-CHO；以及

R⁴表示-CH(OH)-(CH₂)_q-CH₃(式中，q表示1～12的整数)。

化合物C：权利要求1记载的化合物、其光学异构体以及它们的药物可接受的盐，其中，在上述式(I)中，

X表示氢原子或卤素原子；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；

R³表示-CHO；以及

R⁴表示-CH＝CH-(CH₂)_p-CH₃(式中，p表示1～12的整数)。

除了上述以外，可以举出如下化合物。

用玻璃珠将在鼠血液中繁殖的布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)虫体进行机械粉碎，根据梯度离心法制备的线粒体样品的甘油-3-磷酸相关性，来研究带烷基侧链并具有卤素的新型酚衍生物对于呼吸的抑制效果。50％抑制的绝对量，已知作为Q循环抑制剂的抗霉素A3为48,600pmol/mg蛋白、粘噻唑为21,500pmol/mg蛋白、标桩菌素为18,600pmol/mg蛋白，而本发明这些物质在单独时以比壳二孢呋喃酮更低的浓度可显示出抑制效果。并且，还确认添加甘油时具有与壳二孢呋喃酮相同或者更好的效果。

本发明的化合物的优点为，与壳二孢呋喃酮相比，以更低的浓度显示出与壳二孢呋喃酮相同的所述抑制效果，并且当添加甘油时，与壳二孢呋喃酮相比，以更低的浓度显示出与壳二孢呋喃酮相同或者更好的效果。

具体实施方式

在本发明中，碳原子数1～7的烷基是指直链或侧链的碳原子数1～3的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。

在本发明中，碳原子数1～4的烷基是指直链或侧链的碳原子数1～4的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

在本发明中，碳原子数1～4的烷氧基是指以“碳原子数1～4的烷基-O-”表示的基团，碳原子数1～4的烷基与前面的意思相同。作为碳原子数1～4的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。

在本发明中，碳原子数1～4的烷氧基羰基是指以“碳原子数1～4的烷氧基-CO-”表示的基团，碳原子数1～4的烷基与前面的意思相同。作为碳原子数1～3的烷氧基羰基，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。

在本发明中，苯氧基烷基是指以“苯基-O-碳原子数1～4的烷基”的形式表示的基团，可以举出例如苯氧基甲基、苯氧基乙基等。

本发明的化合物可以按照如下的方法制造。

使式(II)(式中，X、R¹、R²、R³具有与前面相同的意思)的化合物与式(III)的醛(式中，s表示1～13的整数)反应，得到式(IV)的化合物。进而通过使式(IV)的化合物进行脱水反应，得到式(V)的化合物。然后，通过对式(V)的化合物的侧链的双键加氢，成为-CH₂-CH₂-(CH₂)_s-1-CH₃，即-(CH₂)_s+1-CH₃的形态。该侧链(-(CH₂)_s+1-CH₃)、式(IV)的化合物中的-CH(OH)-(CH₂)_s-CH₃及式(V)的化合物中的-CH₂-CH₂-(CH₂)_s-1-CH₃，对应于所述式(I)中的R⁴。

下面，记载化合物A～D的通常的制造方法。

(1)化合物A及化合物B

将式(II)的化合物与式(III)的醛OHC-(CH₂)_s-CH₃，在氯化镁、氯化钙、氯化钡、氯化钐等路易斯酸(催化剂量到1当量)存在下，用0.1～1M的碱，以水或有机溶剂、或水-有机溶剂混合体系作为溶剂，在0℃～室温的范围搅拌5～24小时。这里，碱除了氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等氢氧化物以外，还可以适宜地选择三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂环[5.4.0]十一烯-7等有机碱。作为有机溶剂，可以适宜地选择乙二醇、甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二恶烷、四氢呋喃等醚类。反应混合物，用盐酸调节为酸性，使用醚、乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂萃取、干燥、浓缩后，用硅胶薄层色谱法提纯，能够制造得本申请化合物-CH(OH)-(CH₂)_q-CH₃(式中，q表示1～13的整数)。

(2)化合物C

将在上述(1)中得到的其R⁴为-CH(OH)-(CH₂)_q-CH₃(式中，q表示1～13的整数)的本申请化合物，在盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等酸(催化剂量到10当量)存在下，在醋酸中，在室温到回流温度的范围搅拌1～5小时。反应混合物在室温用醚、乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂萃取、干燥、浓缩后，用硅胶薄层色谱法提纯，制造出其R⁴为-CH＝CH-(CH₂)_p-CH₃(式中，p表示1～12的整数)的本申请化合物。

(3)化合物D

将在上述(2)中得到的其R⁴为-CH＝CH-(CH₂)_p-CH₃(式中，p表示1～12的整数)的本申请化合物，在白金、钯/碳等催化剂存在下，以乙二醇、甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二恶烷、四氢呋喃等醚类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类；乙酸、丙酸等酸类作为溶剂，在0℃到回流温度的范围内，在氢气氛围下搅拌1～10小时。将反应混合物浓缩后，用硅胶薄层色谱法提纯，制造出其R⁴为(CH₂)_r-CH₃(式中，r表示1～14的整数)的化合物(当r＝8时为本申请化合物)。

在本发明的化合物中，有存在光学异构体的化合物，但各自的光学异构体及它们的混合物都包含在本发明中，本发明的药剂组合物可以使用这些化合物中的任意一种。这里，光学异构体，可以通过将消旋体用公知的方法(优选结晶法、使用光学活性固定相的柱色谱法、获得对映体的方法等)分离而得到。

本发明的化合物、或者其光学异构体的药物可接受的盐，可以举出如下的盐。

酚的OH是盐时，可以举出Na盐、K盐、Li盐、铵盐等。

R³为COOH时，可以举出Na盐、K盐、Li盐、铵盐等。

作为在本发明的药物组合物中使用的载体，可以使用在医药品制造技术领域公知的任意添加剂。作为这种载体，可以举出赋形剂、稀释剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、分散剂、辅助剂、甜味剂、着色剂、风味剂、缓冲剂、防腐剂、保存剂、缓冲剂、结合剂、稳定剂等，可以根据需要的剂型从公知常用的载体中选择必要的载体。例如，可以将具有吲哚骨架的生物碱与酸的盐以及壳二孢呋喃酮与碱的盐溶解于水中，或者与悬浮剂、赋形剂和/或其他载体混合，制成适合于口服给药的剂型的制剂。这里，赋形剂或辅助剂，可以举出例如乳糖、各种淀粉(例如玉米淀粉)、甲壳质、壳聚糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、十二烷基硫酸盐、滑石、植物油(例如大豆油、花生油、橄榄油)、卵磷脂等。

这里，本发明的药剂组合物也可以含有甘油。所添加的甘油量可以根据需要适宜地调节。

本发明涉及的各化合物的用量因病状和症状而异，但由于锥虫寄生于肠管内，所以优选口服给药，10～1000mg/Kg体重即可达到目的。将本发明的化合物用作为药剂时，优选例如锭剂或胶囊，以及用碱中和而溶解于水中，或者与悬浮剂、赋形剂或其辅助剂混合来制成适合于口服给药的剂型的制剂。并且，优选防止化合物在胃中的分解，不分解向肠管去的化合物而使其到达肠管的肠溶锭剂。赋形剂或其辅助剂，可以使用乳糖、各种淀粉、葡萄糖、果糖纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、十二烷基硫酸盐、滑石、植物油、卵磷脂等来制造。

实施例

下面，基于实施例详细地说明本发明，但本发明并不限于这些。

实施例1

2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-12)

将M.M.Joullie et al.，J.Org.Chem.，50，3997(1985)中记载的2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(91mg，0.60mmol)与十二烷醛(133mg，0.72mmol)、氯化钙二水合物(59mg，0.40mmol)，在0.4M氢氧化钾甲醇溶液(2ml)中，在0℃搅拌24小时。以1M盐酸调节成酸性，用乙酸乙酯萃取、后处理，然后用硅胶薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，得到2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)-6-甲基苯甲醛(58mg，产率28％)。

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxydodecy)-6-methylbenzaldehyde(195-12)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₁₀CH₃)，1.2-1.6(m，18H，-CH₂-(CH₂)₉CH₃)，1.72-1.88(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.49(s，3H，C(6)-CH₃)，2.55d，J＝3.5Hz，1H，C(3)-CHOH-)，5.36-5.41(m，1H，C(3)-CH(OH)-)，6.24(s，1H，C(5)-H)，9.53(s，1H，C(4)-OH)，10.04(s，1H，CHO)，12.76(s，1H，C(2)-OH)；IR(neat)3300-3500，2950，2850，1636，1278，1234，1192，591cm^-1.此外，对于2，4-二羟基-3-(1-羟基丙基)-6-甲基苯甲醛(195-3)、2，4-二羟基-3-(1-羟基戊基)-6-甲基苯甲醛(195-5)、2，4-二羟基-3-(1-羟基庚基)-6-甲基苯甲醛(195-7)、2，4-二羟基-3-(1-羟基壬基)-6-甲基苯甲醛(195-9)、2，4-二羟基-3-(1-羟基癸基)-6-甲基苯甲醛(195-10)，也使用各自对应的起始原料，通过相同的反应合成。

实施例2

2，4-二羟基-3-(1-羟基丙基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-3)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxypropyl)-6-methylbenzaldehyde(195-3)

¹H NMR(CDCl₃)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H，-CH₂CH₃)，1.77-1.91(m，2H，-CH₂CH)，2.48(s，3H，C(6)-CH)，2.69(d，J＝3.5Hz，1H，C(3)-CHOH-)，5.28(ddd，J＝3.5，5.2，8.0Hz，1H，C(3)-CHOH-)，6.23(s，1H，C(5)-H)，9.57(s，1H，C(4)-OH)，10.02(s，1H，CHO)，12.75(s，1H，C(2)-OH))；IR(KBr)：3200-3500，2934，1630，1580，1285，1232，1185，1169cm^-1.

实施例3

2，4-二羟基-3-(1-羟基戊基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-5)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-6-methylbenzaldehyde(195-5)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H，-(CH₂)₂CH₃)，1.3-1.5(m，4H，-(CH₂)₂CH₃)，1.72-1.90(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.48(s，3H，C(6)-CH₃)，2.73(d，J＝3.4Hz，1H，C(3)-CHOH-)，5.38(ddd，J＝3.4，4.6，8.1Hz，1H，C(3)-CHOH-)，6.23(s，1H，C(5)-H)，9.57(s，1H，C(4)-OH)，10.03(s，1H，CHO)，12.75(s，1H，C(2)-OH))；IR(neat)：3100-3500，2950，2932，2872，1715，1630，1370，1286，1232，1192cm^-1.

实施例4

2，4-二羟基-3-(1-羟基庚基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-7)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxyheptyl)-6-methylbenzaldehyde(195-7)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(t，J＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₄CH₃)，1.23-1.50(m，8H，-(CH₂)₄CH₃)，1.72-1.88(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.49(s，3H，C(6)-CH₃)，2.54(d，J＝3.3Hz，1H，C(3)-CHOH-)，5.39(ddd，J＝3.3，4.8，8.1Hz，1H，C(3)-CHOH-)，6.24(s，1H，C(5)-H)，9.51(s，1H，C(4)-OH)，10.04(s，1H，CHO)，12.76(s，1H，C(2)-OH))；IR(neat)：3100-3500，2935，2862，1707，1630，1369，1281，1236，1192cm^-1.

实施例5

2，4-二羟基-3-(1-羟基壬基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-9)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxynonyl)-6-methylbenzaldehyde(195-9)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.2Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.1-1.6(m，12H，-CH₂-(CH₂)₆CH₃)，1.72-1.88(m，2H，，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.49(s，3H，C(6)-CH₃)，2.54(br s，1H，C(3)-CHOH-)，5.36(dd，J＝5.1，7.8Hz，1H，C(3)-CHOH-)，6.22(s，1H，C(5)-H)，9.56(br s，1H，C(4)-OH)，10.01(s，1H，CHO)，12.72(s，1H，C(2)-OH))；IR(KBr)：3200-3600，2925，2855，1632，1288，1234，1192cm^-1.

实施例6

2，4-二羟基-3-(1-羟基癸基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：195-10)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxydecyl)-6-methylbenzaldehyde(195-10)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.5Hz，3H，-(CH₂)₈CH₃)，1.2-1.6(m，14H，-CH₂-(CH₂)₇CH₃)，1.6-1.9(m，2H，，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.48(s，3H，C(6)-CH₃)，2.73(br s，1H，C(3)-CHOH-)，5.36(dd，J＝5.3，7.7Hz，1H，C(3)-CHOH-)，6.22(s，1H C(5)-H)，9.56(s，1H)，C(4)-OH)，10.01(s，1H，CHO)，12.72(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3200 3500，2928，2858，1624，1168，1360，1285，1232，1196，781cm^-1.

实施例7

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-12)

将M.M.Joullie et al.，J.Org.Chem.，50，3997(1985)中记载的5-氯-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(112mg，0.60mmol)、十二烷醛(133mg，0.72mmol)、与氯化钙二水合物(58mg，0.40mmol)，在0.4M氢氧化钾甲醇溶液(2ml)中，在0℃搅拌24小时。以1M盐酸调节成酸性，用乙酸乙酯萃取、后处理，然后用硅胶薄层色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝15∶1)提纯，得到5-氯-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(68mg，产率61％)和5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)-6-甲基苯甲醛(45mg，产率20％)。

5-Chloro-2，4-dihydroxy-3-(1-hydroxydodecyl)-6-methylbenzaldehyde(196-12)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.6Hz，3H，-(CH₂)₁₀CH₃)，1.15-1.55(m，18H，-CH₂-(CH₂)₉CH₃)，1.65-1.91(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.59(s，3H，C(6)-CH₃)，3.09(br s，1H，C(3)-CH(OH)CH₂)，5.34(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H，C(3)-CH(OH)CH₂)，9.90(br s，1H，C(4)-OH)，10.08(s，1H，CHO)，12.79(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3000-3600，2928，2860，1624，1460，1373，1285，1225cm^-1.

此外，对于5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基丙基)-6-甲基苯甲醛(196-3)、5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基戊基)-6-甲基苯甲醛(196-5)、5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基庚基)-6-甲基苯甲醛(196-7)、5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基壬基)-6-甲基苯甲醛(196-9)、5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基癸基)-6-甲基苯甲醛(196-10)，也使用各自对应的起始原料，按照相同的反应合成。

实施例8

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基丙基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-3)

5-Chloro-2，4-dihydroxy 3-(1-hydroxypropyl)-6-methylbenzaldehyde(196-3)

¹H NMR(CDCl₃)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，-CH₂CH₃)，1.75-1.91(m，2H，-CH₂CH₃)，2.59(s，3H，C(6)-CH)，3.31(br s，1H，C(3)-CHOH-)，5.28(dd，J＝5.4，7.4Hz，1H，C(3)-CHOH-)，10.00(br s，1H，C(4)-OH)，10.08(s，1H，CHO)，12.79(s，1H，C(2)-OH))；1R(KBr)：3100-3600，2980，2935，1620，1373，1286，1225，1138cm^-1

实施例9

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基戊基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-5)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-6-methylbenzaldehyde(196-5)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(t，J＝7.1Hz，3H，-(CH₂)₂CH₃)，1.3-1.5(m，4H，-(CH₂)₂CH₃)，1.72-1.90(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.61(s，3H，C(6)-CH₃)，2.96(d，J＝4.4Hz，1H，C(3)-CHOH-)，5.38(dt，J＝4.4，8.0Hz，1H，C(3)-CHOH-)，9.90(s，1H，C(4)-OH)，10.02(s，1H，CHO)，12.82(s，1H，C(2)-OH))；IR(neat)：3100-3600，2950，2932，2862，1711，1624，1574，1450，1373，1285，1227，1138，758cm^-1.

实施例10

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基庚基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-7)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxyheptyl)-6-methylbenzaldehyde(196-7)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₄CH₃)，1.23-1.53(m，8H，-(CH₂)₁CH₃)，1.69-1.88(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.58(s，3H，C(6)-CH₃)，3.69(br s，1H，C(3)-CHOH-)，5.32(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H，C(3)-CHOH-)，10.08(s，1H，CHO)，10.17(br s，1H，C(4)-OH)，12.78(s，1H，C(2)-OH))；IR(neat)：3100-3500，2935，2862，1715，1626，1450，1369，1288，1225，1136cm^-1.

实施例11

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基壬基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-9)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-3-(1-hydroxynonyl)-6-methylbenzaldehyde(196-9)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝6.8Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.2-1.6(m，12H，-CH₂-(CH₂)₆CH₃)，1.69-1.94(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.61(s，3H，C(6)-CH₃)，2.80(d，J＝3.5Hz，1H，C(3)-CH(OH)CH₂)，5.33-5.41(m，1H，C(3)-CH(OH)CH)，9.82(s，1H，C(4)-OH)，10.11(s，1H，CHO)，12.81(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3000-3600，2928，2858，1624，1454，1373，1285，1231cm^-1.

实施例12

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基癸基)-6-甲基苯甲醛(化合物编号：196-10)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-3-(1-hydroxydecyl)-6-methylbenzaldehyde(196-10)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H，-(CH₂)₈CH₃)，1.15-1.55(m，14H，-CH₂-(CH₂)₇CH₃)，1.65-1.90(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.58(s，3H，C(6)-CH₃)，3.15(br s，1H，C(3)-CH(OH)CH)，5.33(dd，J＝5.1，8.1Hz，1H，C(3)-CH(OH)CH₂)，9.92(br s，1H，C(4)-OH)，10.08(s，1H，CHO)，12.78(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3000-3600，2922，2858，1618，1450，1371，1285，1231cm^-1.

实施例13

5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(化合物编号：200-12)

将5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)-6-甲基苯甲醛(33mg，0.089mmol)，在85％磷酸(0.24ml)存在下，在醋酸(2ml)中，以回流温度搅拌1.5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取、后处理，然后用硅胶薄层色谱(氯仿)提纯，得到5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(24mg，产率76％)。

5-Chloro-3-(1-dodecenyl)-2，4-dihydroxy-6-methylbenzaldeyde(200-12)

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.6Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.22-1.40(m，14H，-(CH₂)₇CH₃)，1.43-1.55(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.22-2.30(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH-)，2.62(s，3H，C(6)-CH)，6.52(d，J＝16.2Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.57(s，1H，C(4)-OH)，6.65(dt，J＝6.5，16.2Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.15(s，1H，CHO)，13.04(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3200-3600，2915，2849，1617，1419，1283，1228，1141，975cm^-1.

此外，对于3-(1-癸烯基)-2，4-二羟基苯甲醛(197-10)、3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(198-12)、5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-丙烯基)苯甲醛(200-3)、5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-戊烯基)苯甲醛(200-5)、5-氯-3-(1-庚烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(200-7)、5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-壬烯基)苯甲醛(200-9)、5-氯-3-(1-癸烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(200-10)，也使用各自对应的醇，按照相同的反应合成。

实施例14

3-(1-癸烯基)-2，4-二羟基苯甲醛(化合物编号：197-10)

3-(1-Decenyl)-2，4-dihydroxybenzalehyde(197-10)

Mp 60-62℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₅CH₃)，1.15-1.44(m，10H，-(CH₂)₅CH₃)，1.44-1.56(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.24-2.35(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.24(dt，J＝6.6，16.5Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.35(brs，1H，C(4)-OH)，6.41(d，J＝16.5Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.56(d，J＝8.6Hz，1H，C(5)-H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H，C(6)-H)，9.70(s，1H，CHO)，11.83(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3100-3600，2926，2852，1611，1490，1317，1255，975cm^-1.

实施例15

3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(化合物编号：198-12)

3-(1-Dodecenyl)-2，4-dihydroxy-6-methylbenzaldehyde(198-12)

Mp 103-105℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.6Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.18-1.40(m，14H，-(CH₂)₇CH₃)，1.44-1.54(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.23-2.32(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，2.51(s，3H，C(6)-CH₃)，6.15(dt，J＝6.6，16.5Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.26(br s，1H，C(4)-OH)，6.30(s，1H，C(5)-H)，6.38(d，J＝16.5Hz，1H，，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.09(s，1H，C(1)-CHO)，12.81(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3100-3500，2920，2851，1602，1257，975cm^-1.

实施例16

5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-丙烯基)苯甲醛(化合物编号：200-3)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-6-methyl-3-(1-propenyl)benzaldeyde(200-3)

Mp 119-121℃

¹H NMR(CDCl₃)δ1.96(d，J＝6.4Hz，3H，-CH＝CH-CH₃)，2.62(s，3H，C(6)-CH)，6.55(d，J＝16.1Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₃)，6.58(s，1H，C(4)-OH)，6.67(dq，J＝6.4，16.1Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₃)，10.15(s，1H，CHO)，13.05(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3200-3600，2926，1620，1415，1286，1258，1130，978，793cm^-1

实施例17

5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-戊烯基)苯甲醛(化合物编号：200-5)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-6-methyl-3-(1-pentenyl)henzaldeyde(200-5)

Mp 121-122℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.97(t，J＝7.3Hz，3H，-CH₂CH₂CH₃)，1.48-1.56(m，2H，-CH₂CH₂CH₃)，2.23-2.28(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，2.62(s，3H，C(6)-CH₃)，6.53(d，J＝16.3Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.59(s，1H，C(4)-OH)，6.66(dt，J＝6.9，16.3Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.15(s，1H，CHO)，13.06(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3100-3500，2957，2928，1622，1414，1283，1231，1138，1117，984，843，791cm^-1

实施例18

5-氯-3-(1-庚烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(化合物编号：200-7)

5-Chloro-3-(1-heptenyl)-2，4-dihydroxy-6-methylbenzaldeyde(200-7)

Mp 96-97℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H，-(CH₂)₂CH₃)，1.30-1.38(m，4H，-(CH₂)₂CH₃)，1.45-1.53(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.24-2.29(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，2.62(s，3H，C(6)-CH₃)，6.53(d，J＝16.3Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.59(s，1H，C(4)-OH)，6.66(dt，J＝6.9，16.3Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.15(s，1H，CHO)，13.06(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3100-3500，2926，2854，1614，1599，1418，1288，1229，1136，980，772cm^-1.

元素分析：(实测值)C：63.46；H：6.66；Cl：12.65％，(对应于C₁₅H₁₉O₃Cl的计算值)C：63.71；H：6.77；Cl：12.54％。

实施例19

5-氯-2，4-二羟基-6-甲基-3-(1-壬烯基)苯甲醛(化合物编号：200-9)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-6-methyl-3-(1-nonenyl)benzaldeyde(200-9)

Mp 79.5-80.5℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.5Hz，3H，-(CH₂)₄CH₃)，1.23-1.40(m，8H，-(CH₂)₄CH₃)，1.42-1.55(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.22-2.30(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，2.62(s，3H，C(6)-CH₃)，6.52(d，J＝16.2Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.57(s，1H，C(4)-OH)，6.65(dt，J＝6.5，16.2Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.15(s，1H，CHO)，13.04(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)：3200-3600，2922，2850，1614，1416，1232，1134，980，793cm^-1.

MS m/z 312(M+2，9)，310(M+，25)，201(35)，199(100).

实施例20

5-氯-3-(1-癸烯基)-2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(化合物编号：200-10)

5-Chloro-3-(l-decenyl)-2，4-dihydroxy-6-methylbenzaldeyde(200-10)

Mp 83-84℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.8Hz，3H，-(CH₂)₅CH₃)，1.22-1.40(m，10H，-(CH₂)₅CH₃)，1.45-1.55(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.22-2.30(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，2.62(s，3H，C(6)-CH₃)，6.52(d，J＝16.2Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.57(s，1H，C(4)-OH)，6.65(dt，J＝6.5，16.2Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，10.15(s，1H，CHO)，13.04(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3200-3600，2922，2850，1617，1420，1231，1142，975，595cm^-1.

元素分析：(实测值)C：66.38；H：7.60；Cl：10.85％，(对应于C₁₈H₂₅O₃Cl的计算值)C：66.55；H：7.76；Cl：10.91％。

实施例21

2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲醛(化合物编号：201-12)

2，4-Dihydroxy-3-(1-hydroxydodecyl)benzaldehyde(201-12)

将2，4-二羟基苯甲醛(1.39g，10.0mmol)、十二烷醛(2.21g，12.0mmol)与氯化钙二水合物(1.03g，7.0mmol)溶解于甲醇(21ml)中，在0℃添加氢氧化钾甲醇溶液(1.0M，14ml)，搅拌24小时。以1M盐酸调节成酸性用乙酸乙酯萃取、后处理，然后将粗产物(2.84g)用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲醛(无色固体1.65g，产率51％)和2，4-二羟基苯甲醛(552mg，产率40％)。

Mp 94-95℃

¹H NMR(CDCl₃)0.88(t，J＝6.8Hz，3H，-(CH₂)₁₀CH₃)，1.20-1.55(m，18H，-CH₂-(CH₂)₉CH₃)，1.73-1.91(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.59(d，J＝3.5Hz，1H，C(3)-CH(OH-)，5.40-5.46(m，1H，C(3)-CH(OH)-)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H，C(5)-H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H，C(6)-H)，9.59(s，1H)，9.66(s，1H)，11.78(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3200-3600，2926，2860，1711，1624，1489，1229cm^-1.

实施例22

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲醛(化合物编号：202-12)

5-Chloro-2，4-dihydroxy-3-(1-hydroxydodecy)benzaldehyde(202-12)

将5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(493mg，2.86mmol)、十二烷醛(641mg，3.48mmol)与氯化钙二水合物(302mg，2.03mmol)溶解于甲醇(6ml)中，在0℃添加氢氧化钾甲醇溶液(1.0M，4.0ml)，搅拌24小时。以1M盐酸调节成酸性用乙酸乙酯萃取、后处理，然后将粗产物(1.18g)用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)提纯，得到5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲醛(无色固体475mg，产率46％)和5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(209mg，产率42％)。

Mp 78-79℃；¹H NMR(CDCl₃)0.88(t，J＝7.4Hz，3H，-(CH₂)₁₀CH₃)，1.20-1.65(m，18H，-CH₂-(CH₂)₉CH₃)，1.73-1.92(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.77(d，J＝4.1Hz，1H，C(3)-CH(OH)-)，5.39-5.43(m，1H，C(3)-CH(OH)-)，7.45(s，1H，C(6)-H)，9.64(s，1H，C(4)-OH)，9.91(s，1H，CHO)，11.62(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3445，2926，2839，1637，1308，1232，725cm^-1.

此外，对于5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲酸甲酯(205-12)、3-氯-4，6-二羟基-5-(1-羟基-3，7-二甲基-6-辛烯基)-2-甲基苯甲醛(220)，也将对应的醛作为侧链前驱体并按照相同的反应来合成。

实施例23

5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲酸甲酯(化合物编号：205-12)

Methyl 5-Chloro-2，4-dihydroxy-3-(1-hydroxydodecyl)benzoate(205-12)

Mp 96-97℃

¹H NMR(CDCl₃)0.89(t，J＝7.0Hz，3H，-(CH₂)₁₀CH₃)，1.22-1.65(m，18H，-CH₂-(CH₂)₉CH₃)，1.73-1.92(m，2H，C(3)-CH(OH)-CH₂-)，2.78(d，J＝4.4Hz，1H，C(3)-CH(OH)-)，3.92(s，1H，COOCH₃)，5.38-5.42(m，1H，C(3)-CH(OH)-)，7.77(s，1H，C(6)-H)，9.52(s，1H，C(4)-OH)，11.18(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3474，2918，2860，1674，1348，1250，1209，793cm^-1.

实施例24

3-氯-4，6-二羟基-5-(1-羟基-3，7-二甲基-6-辛烯基)-2-甲基苯甲醛(化合物编号：220)

3-Chloro-4，6-dihydroxy-5-(1-hydroxy-3，7-dimethyl-6-octenyl)-2-methylbenzaldehyde(220)

无色糖浆状液体(Colorless syrup)

¹H NMR(CDCl₃)0.98and 0.99(two d，J＝6.4Hz，3H，CHCH₃)，1.15-1.50(m，2H)，1.56-1.77(m+s(1.595 and 1.602，CH₃)+s(1.67and 1.68，CH₃)，8H)，1.84-2.09(m，3H)，2.57(s，3H，C(2)-CH₃)，3.23(br s，1H，C(3)-CH(OH)-)，5.05-5.11(m，1H，-CH＝C(CH₃)₂)，5.40-5.45(m，1H，C(3)-CH(OH)-)，7.45(s，1H，C(6)-H)，9.87and 9.99(two br s，1H，C(4)-OH)，10.08and 10.09(two s，1H，CHO)，12.77 and 12.78(two s，1H，C(2)-OH).

实施例25

3-氯-4，6-二羟基-5-(1-羟基-3，7-二甲基-6-辛烯基)-2-甲基苯甲醛(化合物编号：203-12)

5-Chloro-3-(1-dodecenyl)-2，4-dihydroxybenzaldehyde(203-12)

将5-氯-2，4-二羟基-3-(1-羟基十二烷基)苯甲醛(300mg，0.84mmol)，在85％磷酸(0.81ml)存在下，在醋酸(2ml)中，以回流温度搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯萃取、后处理。将粗产物(292mg)用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基苯甲醛(淡黄色固体238mg，产率84％)。

Mp 84-85℃

¹H NMR(CDCl₃)0.88(t，J ＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.22-1.40(m，14H，-(CH₂)₇CH₃)，1.43-1.55(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.20-2.30(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.45(s，1H，C(4)-OH)，6.53(d，J＝16.3Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.70(dt，J＝7.0，16.3Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，7.38(s，1H，C(6)-H)，9.67(s，1H，CHO)，11.88(s，1H，C(2)-OH)；IR(KBr)3100-3600，2926，2847，1630，1601，1456，1265，1171，1084，974cm^-1.

元素分析：(实测值)C：67.06；H：7.89；Cl：10.30％，(对应于C₁₉H₂₇ClO₃的计算值)C：67.34；H：8.03；Cl：10.46％。

实施例26

3-氯-5-(3，7-二甲基-1-辛烯基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(化合物编号：d1-223)

3-Chloro-5-(3，7-dinethyl-1-octenyl)-4，6-dihydroxy-2-metbylbenzaldehyde(d1-223)

将3-氯-5-(1-羟基-3，7-二甲基-6-辛烯基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(220)(196mg，0.57mmol)的乙醇(1.5ml)溶液，在5％Pd/C(50mg)存在下，在氢气氛围下在0℃下搅拌2小时。使用硅藻土(Celite)过滤催化剂后，浓缩而得到粗产物(188mg)。将其用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分离萃取，得到3-氯-5-(1-羟基-3，7-二甲基辛基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(222，非对映异构体混合物，红色糖浆69mg，粗产率35％)。

对于该粗产物，实施与5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基苯甲醛(203-12)的合成同样地脱水处理，合成目的产物3-氯-5-(3，7-二甲基-1-辛烯基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛(223)。

黄色固体(Yellow solid)

¹H NMR(CDCl₃)0.86(d，J＝6.7Hz，6H，CH(CH₃)₂)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H，CH₃，)，1.14-1.20(m，2H)，1.29-1.40(m，4H)，1.53(sep，J＝6.7Hz，1H，CH(CH₃)₂)，2.28-2.35(m，1H)，2.62(s，3H，C(2)-CH₃)，6.48(d，J＝16.4Hz，1H，C(5)-CH＝CH-)，6.53(dd，J＝6.7，16.4Hz，1H，C(5)-CH＝CH-)，6.60(br s，1H，C(4)-OH)，10.15(s，1H，CHO)，13.04(s，1H，C(2)-OH).

实施例27

3-氯-5-(3，7-二甲基辛基)-4，6-二羟基-2-甲基苯甲醛

(tetrahydrocolletochlorin B)(化合物编号：d1-218)

3-Chloro-5-(3，7-dimethyloctyl)-4，6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde

(tetrahydrocolleiochlorin B)(d1-218)

将H.Saimoto et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，67，1178(1994)中记载的colletochlorin B(991mg，3.07mmol)的乙醇(24.5ml)溶液，在5％Pd/C(496mg)存在下，在氢气氛围下以0℃搅拌4.5小时。使用硅藻土(Celite)过滤催化剂后，浓缩而得到粗产物(963mg)。将其用硅胶柱色谱(己烷∶二乙基醚＝30∶1)提纯，得到3-氯-4，6-二羟基-5-(3，7-二甲基辛基)-2-甲基苯甲醛(淡黄色固体220mg，产率22％)。

Mp 66-67℃

¹H NMR(CDCl₃)0.86(d，J＝6.7Hz，6H，CH(CH₃)₂)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H，CHCH₃)，1.10-1.57(m，10H)，2.60(s，3H，C(2)-CH₃)，2.61-2.72(m，2H)，6.31(brs，1H，C(4)-OH)，10.14(s，1H，CHO)，12.64(s，1H，C(6)-OH)；IR(KBr)3100-3500，2951，1614，1460，1421，1244，1132cm^-1；MSm/z 328(M+2，3)，326(M⁺，9)，202(33)，200(100).

元素分析：(实测值)C：66.17；H：8.50％，(对应于C₁₈H₂₇ClO₃的计算值)C：66.14；H：8.33％。

此外，对于由3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-(1-壬烯基)苯甲醛(200-9)到3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-壬基苯甲醛(215-9)的还原，也按照同样的还原反应进行。

实施例28

3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-壬基苯甲醛(化合物编号：215-9)

3-Chloro-4，6-dihydroxy-2-methyl-5-nonylbenzaldehyde(215-9)

Mp 89-90℃

¹H NMR(CDCl₃)0.88(t，J＝6.9Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.23-1.40(m，14H，-(CH₂)₇CH₃)，2.60(s，3H，C(2)-CH)，2.66(d，J＝7.7Hz，2H，C(3)-CH₂-)，6.30(s，1H，C(4)-OH)，10.14(s，1H，CHO)，12.65(s，1H，C(6)-OH)；IR(KBr)：3100-3600，2922，2845，1609，1468，1423，1240，1132cm^-1；MS m/z 314(M+2，3)，312(M+，9)，201(39)，199(100).

实施例29

3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[3-甲基-7-(四氢-5，5-二甲基-4-氧代-2-呋喃基)辛基]苯甲醛(四氢壳二孢呋喃酮)(化合物编号：212)

3-Chloro-4，6-dihydroxy-2-methyl-5-[3-methyl-7-(tetrahydro-5，5-dimethyl-4-oxo-2-furanyl)octyl]benzaldehyde(tetrahydroascofuranane，THAF)(212)

将壳二孢呋喃酮(1058mg，2.52mmol)的乙醇(201ml)溶液，在5％Pd/C(453mg)存在下，在氢气氛围下以0℃搅拌3小时。使用硅藻土(Celite)过滤催化剂后，浓缩而得到粗产物(1178mg)。将其用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到3-氯-4，6-二羟基-2-甲基-5-[3-甲基-7-(四氢-5，5-二甲基-4-氧代-2-呋喃基)辛基]苯甲醛(非对映异构体混合物，黄色糖浆262mg，产率25％)。

¹H NMR(CDCl₃)0.89(d，J＝6.8Hz，1.1H，CHCH₃)，0.955，0.960，0.98(three d，J＝6.5Hz，4.9H，CHCH₃)，1.05-1.83(m+s(1.20，CH₃ of tetrahydrofuran moiety)+s(1.27，CH₃ of tetrahydrofuran moiety)，16H)，2.11-2.32(m+s(2.17，C(2)CH₃)，3.1H)，2.39-2.50(m，1H)，2.59-2.78(m+s(2.60，C(2)-CH₃)，2.9H)，3.94-4.05(m，1H，C(2)-H of tetrahydrofuran moiety)，6.40(br s，1H，C(4)-OH)，10.14(s，1H，CHO)，12.65(s，1H，C(6)-OH)；IR(neat)3200-3600，2934，1751，1626，1460，1420，1246cm^-1；MS m/z 426(M+2，1)，424(M+，3)，201(39)，199(100).

元素分析：(实测值)C：64.72；H：7.68；Cl：8.42％，(对应于C₂₃H₃₃ClO₅的计算值)C：65.01；H：7.83；Cl：8.34％。

实施例30

3-氯-6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-5-[(E，E)-3-甲基-7-(四氢-5，5-二甲基-4-氧代-2-呋喃基)-2，6-辛二烯基]苯甲醛(4-O-甲基壳二孢呋喃酮)(化合物编号：211)

3-Chloro-6-hydroxy-4-metboxy-2-metbyl-5-[(E，E)-3-methyl-7-(tetrahydro-5，5-dimethyl-4-oxo-2-(uranyl)-2，6-octadlenyl]benzaldehyde(4-O-nethylascofuranone)(211)

在壳二孢呋喃酮(52mg，0.12mmol)中加入硫酸二甲酯丙酮溶液(0.012M，20ml)，在碳酸钾(16mg，0.11mmol)存在下，以回流温度搅拌1小时。加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行萃取、干燥、浓缩，得到粗产物(65mg)。用硅胶薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到3-氯-6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-5-[(E，E)-3-甲基-7-(四氢-5，5-二甲基-4-氧代-2-呋喃基)-2，6-辛二烯基]苯甲醛(黄色糖浆50mg，产率93％)。

¹H NMR(CDCl₃)1.22(s，3H，CH₃)，1.28(s，3H，CH₃)，1.62(s，3H，CH₃)，1.79(s，3H，CH₃)，2.00-2.07(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，2.35(dd，J＝10.2，18.2Hz，1H，H-C(3)-H of tetrahydrofuran moiety)，2.41(dd，J＝6.4，18.2Hz，1H，H-C(3)-H oftetrahydrofuran moiety)，2.64(s，3H，C(2)-CH₃)，3.38(d，J＝6.9Hz，2H，C(5)-CH₂-)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.50(dd，J＝6.4，10.2Hz，1H，C(2)-H of tetrahydrofuranmoiety)，5.18(t，J＝6.3Hz，1H)，5.51(t，J＝6.9Hz，1H)，10.26(s，1H，CHO)，12.52(s，1H，C(6)-OH).

此外，对于从5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二羟基苯甲醛(203-12)到5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(210-12)的转换，也按照同样的甲基化反应来进行。

实施例31

5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(化合物编号：210-12)

5-Chloro-3-(1-dodecenyl)-2，4-dimethoxybenzaldehyde(210-12)无色糖浆状(Colorless syrup)

¹H NMR(CDCl₃)0.88(t，J＝7.0Hz，3H，-(CH₂)₇CH₃)，1.21-1.41(m，14H，-(CH₂)₇CH₃)，1.47-1.54(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-CH₂-)，2.25-2.32(m，2H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，3.82(s，6H，OMe)，6.42(d，J＝16.2Hz，1H，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，6.67(dt，J＝7.1，16.2Hz，C(3)-CH＝CH-CH₂-)，7.73(s，1H，C(6)-H)，10.27(s，1H，CHO).

实施例32

5-氯-3-(1-十二碳烯基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(化合物编号：213)

5-[(E，E)-7-(3-Chloro-2，6-dihydroxy-5-hydroxyiminomethyl-4-mthylphenyl)-1，5-dinethyl-1，5-heptadienyl]-4，5-dihydro-2，2-dimethyl-3(2H)-furanone(ascofuranonealdoxime)(213)

在壳二孢呋喃酮(209mg，0.50mmol)中加入羟胺盐酸盐的吡啶溶液(0.22M，2.3ml)，在室温搅拌1.5小时。进而追加羟胺盐酸盐的比啶溶液(0.22M，1.0ml)，在25℃搅拌2小时。减压去除吡啶后，加入乙酸乙酯及饱和食盐水，进行萃取、浓缩，得到粗产物(270mg)，将其用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，得到5-[(E，E)-7-(3-氯-2，6-二羟基-5-羟基亚氨基甲基-4-甲基苯基)-1，5-二甲基-1，5-庚二烯基]-4，5-二氢-2，2-二甲基-3(2H)-呋喃酮(无色固体42mg，产率20％)。

Mp 102-103℃

¹H NMR(CDCl₃)1.23(s，3H，CH₃)，1.29(s，3H，CH₃)，1.64(s，3H，CH₃)，1.78(s，3H，CH₃)，1.99-2.10(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.42(s，3H，Ar-CH₃)，2.43(dd，J＝9.4，18.2Hz，1H，H-C(4)-H)，2.46(dd，J＝6.8，18.2Hz，1H，H-C(4)-H)，3.41(d，J＝6.9Hz，2H，Ar-CH₂-)，4.52(dd，J＝6.8，9.4Hz，1H，C(5)-H)，5.19(t，J＝6.5Hz，1H)，5.51(t，J＝6.9Hz，1H)，6.97(s，1H，C(2’)-OH)，7.65(s，1H，N-OH)，8.53(s，1H，CH＝N)，10.72(s，1H，C(6’)-OH).

元素分析：(实测值)C：63.08；H：6.98；N：3.06；Cl：8.33％，(对于C₂₃H₃₀ClNO₅的计算值)C：63.37；H：6.94；N：3.21；Cl：8.13％。

实施例33

抗锥虫作用(IC₅₀)

使用重组酶研究了新型酚衍生物对于锥虫的耐氰化物的醌氧化酶的呼吸抑制效果。将结果示于表1。AF表示壳二孢呋喃酮。

 表1.抗锥虫作用(IC₅₀)

  物质名称  IC₅₀(nM)  AF  0.3  195-9  30  195-10  35  195-12  40  196-9  0.5  196-10  0.6  196-12  0.65  197  120  198  16  200-9  0.4  200-10  0.45  200-12  0.5  201-12  300  202-12  1.5  220  20  203-12  0.5  d1-223  1.1  d1-218  0.4  215-9  0.21  212  0.3  211  4.0  213  28.0

实施例34

抗锥虫作用(甘油添加效果)

使用96孔培养板，用DMSO将各药剂调节为10mM，添加T.b.burucei(布氏锥虫)5×10⁵/ml，在37℃下培养24小时，算出最小有效浓度。

添加5mM甘油，在与上述相同的条件下进行培养、观察。将结果示于表2。

表2.添加甘油引起的抗锥虫作用

  物质名称  最小有效浓度(μM)  无甘油  有甘油  AF  200  0.2  195-9  25  25  195-10  25  25  195-12  25  25  196-9  50  0.8  196-10  100  0.8  196-12  100  1.5  197  50  50  198  50  50  200-9  100  0.8  200-10  100  0.8  200-12  100  1.5

工业应用性

本发明的化合物具有优异的抗锥虫活性，在预防和治疗锥虫引起的疾病中是非常有用的。