一种治疗胃腹疾病的中药组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗胃腹疼痛疾病的中药组合物及其制备工艺。本中药组合物由纯天然中药制剂主要由延胡索、黄连、白芍、甘草、蒲公英、厚朴、木香、吴茱萸组成，经水提、醇提、醇沉、过滤、浓缩、干燥、粉碎等工艺过程，按成品要求加入挥发油进行混合、检查及成品包装。该药具有行气活血，缓急止痛的功效。经药理研究显示，该中药组合物对脘肋疼痛，胀闷，呕恶厌食等症作用显著。

说明书

技术领域

本发明属于中药组合物领域，具体涉及一种治疗胃腹疾病的中药组合物及其制备方法，该中药组合物主要由以下原料制备而得：延胡索20～60份、厚朴20～60份、木香10～40份、吴茱萸10～30份、黄连13～33份、蒲公英60～100份、白芍40～100份和甘草10～60份。

背景技术

中医学的胃痛、腹痛、胁痛，西医学的胃及十二指肠炎症、溃疡、痉挛，胆系炎症、结石以及功能性腹痛等胃腹疼痛疾病所引起的腹痛症状，是临床常见病和多发病，给患者带来莫大的痛苦，严重影响患者的生活质量。

在临床上，西医学的腹痛症状，中医学则分属于胃痛、腹痛、胁痛范畴，同时伴有胀满、消化不良、嗳气吞酸、呕恶厌食等临床表现。胃痛、腹痛、胁痛的病机复杂，治则繁多，但气机郁滞，血行不畅，“痛则不通”为其基本病机，故可采用行气活血，缓急止痛，“异病同治”法则治之。由此表明向患者提供一种治疗西医学腹痛症状的复方中药制剂在临床是有益的和必要的。

目前，现有的中药制剂元胡止痛片，理气活血止痛之功似嫌不足。西药解痉镇痛药物虽有一定的止痛效果，但消除伴随症状作用较差，服用后常有口干、心悸、呕恶等副作用，用量过大则产生中毒症状，而有的镇痛药物久用可成瘾。因此，探索一种治疗胃痛、腹痛、胁痛的新型复方中药制剂是医疗市场发展的需要。为此，本发明人研制出一种治疗胃腹疾病的中药组合物主要以消除脘腹胁肋疼痛及其伴随症状，解除病员痛苦。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种治疗胃腹疾病的中药组合物，该中药组合物主要由如下重量份的原料制成：延胡索20～60份，厚朴20～60份，木香10～40份，吴茱萸10～30份，黄连13～33份，蒲公英60～100份，白芍40～100份，甘草10～60份。

本发明的中药组合物的优选的重量份为：延胡索60份，厚朴30份，木香20份，吴茱萸10份，黄连30份，蒲公英60份，白芍60份，甘草30份。

本发明的中药组合物经动物试验和临床初步验证，对胃腹病症如胃痛、腹痛、胁痛、脘肋疼痛、胀闷和呕恶厌食等具有显著治疗效果。

本发明的又一目的提供了一种适用于工业化生产的本发明的中药组合物的制备方法。

本发明的再一目的提供了本发明的组合物在制备治疗胃腹疾病的药物中的运用，所说的胃腹病症包括胃痛、腹痛、胁痛、脘肋疼痛、胀闷和呕恶厌食等。

具体描述

本发明的中药组合物是将延胡索20～60份，厚朴20～60份，木香10～40份，吴茱萸10～30份，黄连13～33份，蒲公英60～100份，白芍40～100份，甘草10～60份采用水或醇(优选乙醇)或它们的混合物等溶剂经回流法、渗漉法或浸提法等提取方法，提取1-3次，每次提取时间为0.5～5小时，优选时间为1～3小时，提取溶剂用量为5～20倍，乙醇浓度为50％～95％，合并提取液，回收溶剂(主要是乙醇)，浓缩成稠膏，然后将稠膏干燥，粉碎与药用辅料或药用载体制成制剂。其制剂形式包括口服固体制剂、口服液体制剂和注射剂，其中，口服固体制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或缓控释剂；口服液体制剂可以为口服液、糖浆剂或合剂；注射剂可以为粉针剂或注射液。

本发明的中药组合物的方法，主要包含如下过程：

a将延胡索和黄连用溶剂提取1～3次，每次提取0.5-5小时，合并提取液，过滤，浓缩成稠膏；

b将白芍、甘草、吴茱萸和蒲公英用溶剂提取1～3次、每次提取0.5-3小时，过滤，浓缩成稠膏；

c将厚朴和木香用水煎，提取挥发油，提取挥发油后的水煎液滤过，浓缩、沉淀、过滤，药渣再用乙醇提取，过滤、浓缩，合并前述滤液，回收乙醇、浓缩成稠膏。

d将a步、b步和c步骤获得的稠膏混合，干燥，粉碎，然后加入挥发油和药用辅料制成制剂。

上述中药组合物的制备方法，其中，提取的方法可以为中药提取的常规方法如回流法、渗漉法或浸提法等；步骤a和b中的溶剂为水、乙醇(50-95％)，其中，a步骤的溶剂优选为乙醇，因而，此步骤中需增加回收乙醇过程；b步骤中的溶剂优选为水，此时b步骤没有溶剂(乙醇)回收过程，可将提取液直接浓缩成稠膏。

上述中药组合物的制备方法，其中，在c步骤中还进一步包括用浸膏量0.5％～3％的微粉硅胶作为挥发油吸收剂；d步骤中稠膏干燥粉碎后与药用辅料混合制成制剂，其中，为固体制剂时可加入浸膏量4％～10％的微粉硅胶作为抗粘剂，增加流动性。

本发明的组方包括了延胡索、厚朴、木香、黄连、蒲公英、吴茱萸、白芍、甘草。其中，根据组方中不同药材的理化性质分为三组进行了有效成分的提取。

①考虑到黄连与延胡索的主要有效成分均为生物碱，其现有研究和实际生产中的提取方法均以乙醇提取为主，故将黄连、延胡索共同用乙醇回流提取。

②白芍主要含有芍药苷(paeoniflorin)3.3～5.7％，牡丹酚(paeonal)，芍药花苷(paeonin)。主要有效成份为芍药苷，芍药的苷类成份均溶于水。甘草主要化学成分为甘草酸(glycyrrhizic acid)、甘草次酸(glycyrrhetic acid)、甘草甜素(glycyrrhizin)、黄酮类等。其中甘草酸为甘草的主要有效成份，甘草酸等成分均溶于水。蒲公英主要含蒲公英甾醇(Taraxasterol)、皂苷、结晶性苦味质蒲公英苦味素(Taraxacin)、胆碱(Choline)、菊糖(Inulin)、葡萄糖、果胶、肌醇、咖啡酸等，资料报道蒲公英水煎液有较好的抗菌消炎作用，用于治疗消化性溃疡有效。吴茱萸化学成分较为复杂，主要包括：柠檬苦素类、生物碱类、其他生物碱和黄酮类成份，还含有吴茱萸烯(evoden)、罗勒烯(ocimene)、吴茱萸内酯(evodin)、吴茱萸内酯醇(evodol)等挥发油成份。由于资料报道了吴茱萸挥发油有较大毒性，除去挥发油后可降低毒性，提高疗效。药理和临床实验证明吴茱萸的水煎剂用于消化道溃疡，胃肠平滑肌痉挛及抗菌等有效。根据上述所述，故将芍药、甘草、蒲公英与吴茱萸共同采用水煎煮提取。

③厚朴含酚类成分及挥发油，主要含厚朴酚(Magnolol)、和厚朴酚(Honokiol)、冰片厚朴酚(Bornylmagnolol)以及含约0.3％的挥发油。药理研究认为，厚朴对胃腹疼痛溃疡等有较好作用。木香中主要含挥发油0.3～3％，木香中还含有大量的氨基酸。药理研究认为，木香挥发油、水提取液和总生物碱能解除胃肠平滑肌痉挛，对小鼠肠道有调节作用，其以内酯挥发油作用较强。根据厚朴、木香有效成分的理化性质，拟定二者共同提取。

本发明的中药组合物的制剂形式可选用可接受的各种附加剂(使用量根据不同剂形用浸膏量的不同百分比)，包括填充剂：淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纤维素；润湿剂：水、乙醇；粘合剂：糊精、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉浆；崩解剂：干燥淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、润滑剂：硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸；缓释骨架材料：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；甜味剂：蔗糖、甜菊糖；助流剂：微粉硅胶、滑石粉；注射用溶剂如注射用水等。

本发明的中药组合物的制剂可采用本领域的常规相应的制剂技术即可制成药学上相应的胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉针剂、散剂、缓控释剂等各种固体剂型或口服液、注射剂、合剂、糖浆剂等各种液体剂型等。

本发明的中药组合物具有行气活血，缓急止痛之功效，可用于脘腹胁肋疼痛，胀满，消化不良，呕恶厌食等症治疗。经临床初步验证，用于治疗腹部痛证，显示的止痛效果与颠茄片相似，而消除腹胀，厌食症状，改善胃肠功能方面明显优于颠茄，而且无颠茄的副作用和禁忌。而从动物药效学研究亦证明本发明的中药组合物具有改善和调节植物神经功能，使各种病因所致的紊乱的胃肠运动功能恢复正常，能防止应激性溃疡形成，减轻或消除胃肠道平滑肌痉挛，从而缓解和治愈脘腹胁肋疼痛，胀闷，同时消除呕恶厌食等症候群。毒理学试验结果表明该中药组合物的安全性良好。

本发明的中药组合物，主要用于治疗胃腹疼痛、脘肋疼痛、胀闷和呕恶厌食等消化系统疾病。其口服制剂形式每剂含浸膏和/或挥发油总计0.1-2.0g，优选0.4-1.0g，每天服1-3次，每次1-4剂，其剂可以是粒、袋、片等。

本发明的中药组合物采用常规的药效及毒性试验方法，其结果如下：

本发明的中药组合物采用常规的药效学试验。

本发明的中药组合物的镇痛试验：

I热板法

1.将雌小鼠均衡随机分组，使各试验组除了给予的药物不同外，一切处理完全相同。

2.各种试药用0.5％羧甲基纤维素钠配成水悬浊液备用。

3.给药途径与临床口服一致，按体重灌胃给药的容积为20ml/kg。

4.中药组合物浸膏粉(以下简称本品)的低、中、高剂量分别为成人日用剂量(mg/ml)的5、15、45倍，而所有阳性对照药均为15倍。试验设计如下：

①空白对照组：只口服0.5％羧甲基纤维素钠配成的水悬浊液0.2ml/10g。

②本品低剂量组：[45g生药/70kg体重×5×0.216(提取率)＝]694mg/kg，用蒸馏水配成浓度为34.7mg/ml的混悬液。以下相同。

③本品中剂量组：(45/70×15×0.216＝)2083mg/kg，浓度为104.1mg/ml。

④本品高剂量组：(45/70×45×0.216＝)6249mg/kg，浓度为312.4mg/ml。

⑤萘普生组：(250mg/次×2次/日÷70kg×15＝)107mg/kg。浓度为5.36mg/ml。

⑥元胡止痛片组：(5片/次×3次/日×500mg/片÷70kg×15＝)1607mg/kg。浓度为80.4mg/ml。

⑦颠茄片组：(每次口服极量5片×10mg/片/70kg×15＝)10.7mg/kg。浓度为0.54mg/ml。

5.空调室温至21±1℃的环境下，每只小鼠连续口服试药2天，第二天服药后1.5、3.0和4.5小时，放入已控温至55±0.5℃的水浴金属板上，并开始用秒表记时至发现小鼠舔后足时为止，此段时间定为该鼠痛阈值。每个测定时间点重复测一次(间隔5分钟以上)，取其2次的平均值。如果小鼠60秒仍无反应，立刻取出，痛阈值记为60秒。

6.每次试验35只小鼠，每个试验组5只。同一试验重复2次，将3次结果合并计算平均值与标准差。若各组给药前痛阈值无显著性差异，可进行组间t检验。

结果(见表1)：

               表1  各种试药对小鼠热板法痛阈值的影响(x±SD)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物  数  (只)  给药前痛  阈(秒)  给药后(小时)痛阈(秒)  1.5  3.0  4.5   空白对照    本品低剂    本品中剂    本品高剂    萘普生    元胡止痛片    颠茄片   -    694    2083    6249    107    1607    10.7   16    15    15    15    15    15    15  22.2±     7.7  20.0±     5.6  19.5±     5.0  18.8±     4.2  19.3±     4.2  21.6±     5.5  20.0±     5.0  21.0±7.2    21.0±6.8    20.1±6.3    20.9±6.4    18.9±4.7    22.3±7.8    20.4±6.6  23.7±6.2    26.±12.8    25.2±8.4    23.5±5.5    27.0±11.2    24.7±10.9    22.3±5.8  23.9±4.6    24.9±8.8    25.2±9.6    29.5±     12.4^*  30.0±     12.1^*  23.8±7.2    25.5±9.4

注：^*表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.05。

II醋酸扭体法

1.做完热板法试验后的雌小鼠(已灌药2次)，第3天各试验组按原热板法剂量给药后2小时，腹腔注射0.5％冰醋酸250μl/只，接着记录20分钟内小鼠扭体次数和扭体反应潜伏时间(即从注入醋酸起至出现第一次扭体反应止所需的时间)。每次试验35只小鼠，每个试验组5只，同一试验重复2次。将三次试验结果合并，算出平均值与标准差，进行组间t检验。

2.为了测本中药组合物对扭体法镇痛作用的开始起效时间和维持时间，另外分次各购入50只小鼠(雌雄各半)，给药时体重22～26g。每次试验都均衡随机分为5组，每组10只。设空白对照组，本品低、中、高剂量组和颠茄片组。连续灌胃给药二天，第二天给药后1小或4小时进行上法扭体试验。其结果进行组间t检验。

结果(见表2和表3)

                 表2  口服各种试药后2小时对小鼠扭体反应的影响(x±SD)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  扭体潜伏时间(秒)  扭体次数(次)  空白对照  本品低剂  本品中剂  本品高剂  萘普生  元胡止痛片  颠茄片  -  694  2083  6249  107  1607  10.7  15  15  14  14  15  15  15  339.5±105.2  519.6±168.5^###  651.8±256.4^###  661.6±238.4^###  862.8±245.6^###  528.1±175.5^###  511.5±243.0^###  25.8±9.3  11.9±4.6^###  8.6±5.3^###  9.5±7.2^###  3.7±4.0^###  11.7±7.4^###  9.7±7.3^###

注：^###表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.001。

         表3  口服各种剂量的试药后1小时或4小时对小鼠扭体反应的影响(X±SD)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  扭体潜伏时间  (秒)  扭体次数(次)  服  药  后  一  小  时  测定  空白对照  本品低剂  本品中剂  本品高剂  颠茄片  -  694  2083  6249  10.7  10  10  10  10  10  319.2±62.1  298.2±43.5  333.7±69.9  323.2±76.8  308.9±78.7  28.3±9.1  25.8±9.3  24.1±9.3  22.7±7.1  20.0±7.9^☆    服  药  后  4  小  时  测   定   空白对照    本品低剂   本品中剂    本品高剂   颠茄片   -    694   2083    6249   10.7   10    10   10    10   10  268.8±     121.5   324.5±145.3   337.0±136.3   414.2±     164.5^☆☆    308.9±127.3  21.0±14.6     14.4±7.1   11.8±7.1   14.2±7.8    13.4±5.9

注：^☆表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.05，而^☆☆P＜0.01

表1、表2和表3的试验结果表明，本发明的中药组合物的镇痛作用与阳性对照组相当或略优。

本发明的中药组合物的小肠运动功能试验：

方法I  对新斯的明引起的小鼠肠推进运动亢进的影响

①每次试验时将36只小鼠均衡随机分成7组，每组5只(其中一组6只)。每个试验组的动物除了给予的药物不同外，一切处理完全相同。同一试验重复2次，将3次结果合并，算出平均值与标准差，进行组间t检验。

②本品的低、中、高剂量分别为成人日用剂量(mg/kg)的5、15、45倍，而对照药颠茄片和沉香化气丸均为15倍。

③将肠推进运动亢进模型工具药新斯的明用灭菌蒸馏水稀释成12μg/ml，供小鼠皮下注用。

本品和颠茄片用0.5％羧甲基纤维素钠配成与热板法试验时相同的浓度。

沉香化气丸的剂量为(4.5g/次×2次/日÷70kg×15＝)1928.6mg/kg，浓度为96.4mg/ml(阳性对照药)。

④每天灌胃给药一次(0.2ml/10g)连续3天。第二天给药后禁食(不禁水)过夜，第3天11点给药。第3天给药后2小时皮下注射新斯的明(12μg/ml)250μl/只，10分钟后灌胃活性碳0.5ml/只，20分钟后将小鼠脱颈椎处死，剖腹，取出胃和全部肠管，测量幽门至回盲部的全长以及碳末的前沿至幽门的距离，计算碳末推进百分率，以此代表小肠推进率[＝碳末前沿至幽门的长度(cm)/幽门至回盲部的全长(cm)]。

结果(见表4)

       表4  各种试药拮抗新斯的明所致肠推进亢进的效能(x±SD)

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  小肠推进率  空白对照  新斯的明  本品低剂  本品中剂  本品高剂  颠茄片  沉香化气丸  -  -  694  2083  6249  10.7  1929  15  15  16  16  15  15  14  0.58±0.08  0.87±0.10^△△△  0.73±0.07^###  0.73±0.08^###  0.72±0.06^###  0.72±0.10^###  0.76±0.10^###

注：^△△△表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.001。

^###表示与新斯的明组相比，P＜0.001。

II  对正常小鼠肠推进运动的影响

1.将72只小鼠均衡随机地分成6组，每组12只，雌、雄各半。

2.试药和对照药的剂量、浓度、灌胃容积等与20.3.1.2相同。

3.每天给药一次(0.2ml/10g)连续3天，第二天禁食(不禁水)过夜，第3天11点给药。第三天给药后2小时灌活性碳0.5ml/只，20分钟后照前法(I)肠推进率测定试验。

结果(见表5)

        表5  各种试药对正常小鼠肠推进运动功能的影响(x±SD)

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  小肠推进率  空白对照  本品低剂  本品中剂  本品高剂  颠茄片  沉香化气丸  -  694  2083  6249  10.7  1929  12  12  12  12  12  12  0.61±0.09  0.61±0.07  0.58±0.10  0.57±0.06  0.60±0.08  0.80±0.07^###

注：^###表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.001。

表4和表5的试验数据表明，本发明的中药组合物的对肠运动功能的作用与阳性对照药相比相当或略优。

本发明的本中药组合物的胃功能试验：

方法：I  对大鼠应激性胃溃疡形成的影响

将78只大鼠(♂♀各半)均衡随机分成6组，每组13只。大鼠禁食(不禁水)24小时后，按体重灌胃给药，其容积为10ml/kg。给药后30分钟将其仰卧位固定在手术板上，放入20℃恒温浴槽中(室温调控至22℃)，水淹至剑突附近。水浸应激24小时后，猛击头部致死，立刻开腹，结扎幽门，从贲门处注入0.4％福尔马林液10ml后结扎贲门，取出胃30分钟以后沿胃大弯剪开，检查溃疡病变。以溃疡长度总和的毫米数作为溃疡指数，计算溃疡抑制百分率，评定药物作用。溃疡抑制百分率(％)＝(对照组溃疡长度总和-试验组溃疡长度总和)/对照组溃疡长度总和×100％。

结果(见表6)

                 表6：本中药组合物抗大鼠应激性溃疡形成的效能

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  溃疡指数  溃疡抑制百分率  (％)  空白对照  本品低剂  本品中剂  本品高剂  颠茄片  -  694  2083  6249  10.7  13  13  12  13  12  35.7±13.3  25.5±11.8^##  17.2±10.4^###  13.2±4.9^###△△***  21.2±11.4^###  -  28.6  51.8  63.0  4.06

注：^##表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.01，而^###表示P＜0.001。

^△△表示与颠茄片组相比，P＜0.01。

II  对小鼠胃排空的影响

用本品水溶性组分离心上清液进行试验。

1.将小鼠禁食(不禁水)7小时后，每只鼠皮下注射(sc)本品或颠茄片水溶性组分离心上清液(对照组皮注生理盐水)20ml/kg，40分钟后灌胃0.1％甲基橙水溶液0.2ml，20分钟后，脱颈椎处死，剖腹取出胃用滤纸吸尽表面血液后放入10mlpH7.2的磷酸盐缓冲液中，将胃剪碎洗出甲基橙，用定量滤纸过滤后，用缓冲液调0，于470nm处测其吸光度，此为胃中残留的甲基橙吸光度。另外，以0.1％甲基橙0.2ml加入10mlpH7.2磷冲液中摇匀后测其吸光度作为基数甲基橙吸光度，并按下述公式计算甲基橙胃残留率(％)＝胃甲基橙吸光度/基数甲基橙吸光度×100％。甲基橙残留率的高低可反映胃排空的快慢。

2.将50只小鼠均衡随机分成5组，每组10只，雌雄各半。试验组情况如下：

①空白对照组：只皮注生理盐水0.2ml/10g。

②本品低剂量组：139mg/kg，其浓度为6.9mg/ml，皮注其离心上清液0.2ml/10g。

③本品中剂量组：694mg/kg，其浓度为34.7mg/ml，皮注其离心上清液0.2ml/10g。

④本品高剂量组：2083mg/kg，其浓度为104.2mg/ml，皮注其离心上清液0.2ml/10g。

⑤颠茄片组：10.7mg/kg，其浓度为0.54mg/ml，皮注其离心上清液0.2ml/10g。

结果(见表7)

           表7：本中药组合物浸膏粉或颠茄片水溶性组分对小鼠胃排空的影响(x±SD)

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  甲基橙胃残留率  空白对照  本品低剂   本品中剂    本品高剂    颠茄片  -  6.9mg/ml的上清液sc0.2ml/10g  34.7mg/ml的上清液   sc0.2ml/10g  104.2mg/ml的上清液   sc0.2ml/10g  0.54mg/kg的上清液   sc0.2ml/10g  10  10  10    10    10  0.304±0.072  0.418±0.119^**  0.627±0.139^***    0.736±0.193^***    0.377±0.146

注：①**表示与空白对照组相比，t检验，P＜0.01，而***P＜0.001。

②本品低、中、高剂量分别等于成人日剂量(mg/ml)的1，5，15倍，相应的上清液6.9mg/ml＝31.9mg生药/ml，而34.7mg/ml＝160.6mg生药/ml，104.2mg/ml＝482.2mg生药/ml。颠茄片剂量等于成人日剂量(mg/kg)的15倍。

III  对麻醉豚鼠胃肠运动的影响

将豚鼠用20％的乌拉坦麻醉后，开腹，分别将胃和肠运动的换能器感应片缝合固定于胃体及回肠浆膜面上，关闭腹腔，然后将胃和肠的换能器连接于八道生理信号采集处理系统，将胃肠的蠕动转变为电信号变化记录下来。

实验时每只豚鼠先记录给药前的一段舒缩曲线作为对照，然后用导尿管给豚鼠灌胃给药(0.5ml/100g)，给药后30，60，120，180分钟分别记录胃肠运舒缩曲线，每个时间点均记录5分钟左右。在约5分钟的记录曲线中，随机选取数段典型波形，测定其舒缩幅度，求出其平均值分别代表各时间点的舒缩幅值，计算出给药后的抑制百分率。抑制百分率＝(给药前舒缩幅度-给药后舒缩幅度)÷给药前舒缩幅度×100％。算出各试药组抑制百分率的平均值±标准差之后，各试药组之间进行t检验，结果见表8、表9。

                          表8：试药对豚鼠胃运动功能的影响

  组别  (mg/kg)  动物数  (只)  给药后(分钟)  30  60  120  180  对照组  (-)  6  -0.53±4.42  1.35±4.30  0.45±3.10  0.62±2.39  颠茄片  (10.7)  5  8.56±9.28  ★  20.81±    19.80  ★  26.03±    19.41  ★★  29.78±    25.67  ★  本品低剂  (231)  6  -19.65±    15.93  ★★  -41.84±    28.64  ★★★  -26.58±    31.98  ★  -43.85±    27.20  ★★★  本品中剂  (694)  6  -16.79±    13.43  ★★  -28.89±    23.52  ★★  -64.86±    45.54  ★★  -48.77±    35.86  ★★  本品高剂  (2083)  6  9.71±9.83  ★  16.50±    11.49  ★★  19.04±7.65  ★★★  16.99±    6.03  ★★★

注：表中正值表示试药对胃舒缩幅度的抑制，相反，负值表示促进。

★表示与其对照组相比，t检验P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001。

                 表9：试药对豚鼠肠运动功能的影响

  组别  (mg/kg)  动物数  (只)  给药后(分钟)  30  60  120  180  对照组  (-)  6  1.68±6.03  1.48±4.61  -0.02±5.38  1.88±5.42  颠茄片  (10.7)  6  12.38±12.23  ★  24.28±14.62  ★★★  25.47±14.08  ★★★  25.73±19.37  ★★  本品低剂  (231)  6  -10.69±7.34  ★★  -20.34±    8.13  ★★★  -24.51±    12.68★★★  -12.09±9.55  ★★  本品中剂  (694)  6  -12.05±4.37  ★★★  -22.17±    8.70  ★★★  -32.52±    10.40★★★  -28.67±    18.28★★★  本品高剂  (2083)  6  15.53±16.30  ★  17.53±7.90  ★★★  15.92±10.54  ★★  16.85±11.11  ★★

注：表中正值表示试药对肠舒缩幅度的抑制，相反负值表示促进。

★表示与其对照组相比，t检验，P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001。

表6-9的试验数据表明，本发明的中药组合物在中低剂量时促进胃功能运动的作用优于阳性对照药物，其抗溃疡作用相当或优于阳性药物。

本发明的中药组合物毒性试验

方法：

小鼠最大耐受量(MTD)测定试验

1.本中药组合物浸膏粉用0.5％羧甲基纤维素钠配成所需浓度的水悬液，最大浓度为500mg/ml，现配现用。

2.给药途径与临床口服用药一致，小鼠禁食(不禁水)过夜，第二天上午按体重给药。灌胃(口服)容积为30ml/kg(0.3ml/10g)。

3.以小鼠能耐受的最大浓度(500mg/ml)和容积(0.3ml/10g)确定最大给药量(15000mg/kg)，一天之内重复灌胃2次(间隔8小时)。

4.连续7天记录动物(小鼠20只，雌雄各半)反应情况，以不产生死亡的剂量作为最大耐受量。最后推算出相当于临床用药量的倍数。结果(见表10、11)

             表10  小鼠口服本中药组合物(3g/kg)后的反应及体重变化

  性别  剂量  (mg/kg)给药后5小时反应给药后24小时反应    给药前体重    (g)   给药后4天   体重增加(g)   给药后7天   体重增加(g)      雄10只      15000×2    无明显 异常    有3只静伏懒动    18    20    19    19    21     19    20    21    18    19   4   3   2   0   4    4   3.5   4   4   4   4   4   5   2   5    6   5   6   6   5  平均值±标准差    19.4±1.1   3.3±1.3   4.8±1.2       雌10只       15000×2     无明显 异常     有3只静伏懒动    20    2l    18    19    19    20     18    18    19    21   1.5   2   3   4   3   1    2   2   2.5   2   3   3   5   6   5   1    4   0   3   4  平均值±标准差    19.3±1.2   2.3±0.9   3.4±1.8

                      表11  小鼠口服本中药组合物的急毒预试结果

  剂量  (mg/kg)  性动  别物  数 给药后4 小时反 应  给药后24小  时反应  给药前体重  (g)  给药后4天体  重增加(g)  给药后7天  体重增加(g)  15000   10500   7350   5145   15000  ×2  雄5  雌5  雄5  雌5  雄5  雌5  雄5  雌5  雄10  雌10 无明显 异常 无明显 异常 无异常  无异常  无明显 异常  一只雌鼠静  伏懒动  无明显  异常  无异常   无异常   雌鼠各二只  静伏懒动  19.6±0.9  19.4±1.1  20.0±1.0  19.2±1.3  20.0±1.0  20.2±1.3  19.8±1.1  19.4±0.5  19.5±1.0  19.7±1.3  5.7±1.3  3.0±2.8  5.5±1.0  4.0±0.6  6.9±0.8  4.6±1.9  5.2±2.1  4.5±1.3  3.9±3.2  3.5±1.1  7.1±1.7  4.2±1.9  7.6±1.6  5.5±1.5  9.4±0.9  6.2±2.1  8.2±1.4  6.4±1.2  5.5±4.5  3.9±1.9

实验结果显示，小鼠口服本中药组合物浸膏粉的最大耐受量为30g/kg/天，相当于生药138.9g/kg/天。这相当于临床用药量的21.6倍。这说明其毒性极低。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。

限于本发明处方为苦寒之品，故制剂宜选择能掩味或矫味的剂型，如硬胶囊剂、片剂、颗粒剂、缓释片等。

实施例1：本品稠膏的制备

配方

延胡索(醋炙)2340g    厚朴1170g      木香780g    吴茱萸(清炒)390g

黄连1170g            蒲公英2340g    白芍2340g   甘草1170g

制法  以上8味，延胡索、黄连粉碎成粗粉，用8倍量60％乙醇浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，药渣再加8倍量60％乙醇回流3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏，备用；白芍、甘草切成片，与吴茱萸、蒲公英加12倍量水煎煮1.5小时，滤过，药渣加10倍量水煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成稠膏，备用；厚朴粉碎成粗粉，木香切成片，加12倍量水蒸馏8小时，收集挥发油，得3.86ml.提取挥发油后的药渣用8倍量65％的乙醇回流提取2次，每次1小时；厚朴、木香提取挥发油后的水煎液浓缩成药材量的1∶1倍(60℃时的相对密度为1.091g/ml)，加95％乙醇至含醇量为65％(按1倍量处方计，加95％乙醇845ml)，搅拌30分钟，静置12小时，滤过。将醇提取液和醇沉液合并回收乙醇，浓缩成稠膏。将以上三种稠膏合并，混合均匀，减压80℃干燥成干浸膏，粉碎，得干粉2457g。

实施例2：硬胶囊的制备

配方

干粉491g      挥发油0.77ml

微粉硅胶29.5g

制法  将处方中的干粉用乙醇制粒或干法制粒，粉碎成细粉，挥发油加1％浸膏量的微粉硅胶，混合均匀，加入浸膏粉中，混合，再加微粉硅胶，混合均匀，装胶囊，共制得1000粒。每粒0.53g。

实施例3：片剂的制备

配方

干粉491g        挥发油0.77ml         淀粉49g

微粉硅胶15g     硬脂酸镁4.9g

制法  将处方中的干粉加入淀粉，用乙醇制粒或干法制粒，粉碎成细粉，挥发油加1％浸膏量的微粉硅胶，混合均匀，加入浸膏粉中，混合，加微粉硅胶，混合均匀，再加入硬脂酸镁，压片，共制得1000片。每片0.56g。

实施例4：颗粒剂的制备

配方

干粉491g        挥发油0.77ml         乳糖210g

蔗糖74g         硬脂酸镁2.5g

制法  将处方中的干粉加入乳糖，用乙醇制粒或干法制粒，粉碎成细粉，挥发油加1％浸膏量的微粉硅胶，混合均匀，加入浸膏粉中，混合，加蔗糖，混合均匀，再加入硬脂酸镁，压大片(片重2g)，将此预压片在摇摆式颗粒机中破碎，整粒，得二至三号筛(20～50目)颗粒760g，用铝塑复合膜分装，每袋1.56g。

实施例5：缓释片的制备

配方

干粉491g           挥发油0.77ml         羟丙基甲基纤维素100g

乙基纤维素19.6g    聚乙烯吡咯烷酮30g    硬脂酸镁7.5g

制法  将乙基纤维素用乙醇溶解，与干粉、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，真空干燥，粉碎，挥发油加1％浸膏量的微粉硅胶，混合均匀，加入浸膏粉中，混合，加入羟丙基甲基纤维素，混合均匀，再加入硬脂酸镁，压片，共制得1000片，每片0.65g。

实施例6：片剂的制备

组方

延胡索(醋炙)468g       厚朴351g     木香234g       吴茱萸(清炒)117g

黄连156g               蒲公英468g    白芍468g      甘草156g

制法  按实施例1顶下的制备工艺制得挥发油和干浸膏粉515g.将处方中的干粉加入50g淀粉，用乙醇制粒或干法制粒，粉碎成细粉，挥发油加1％浸膏量的微粉硅胶，混合均匀，加入浸膏粉中，混合，加20g微粉硅胶，混合均匀，再加入5.2g硬脂酸镁，压片，共制得1000片。每片0.60g。