一种手性席夫碱－金属的多相环氧化催化剂及制备方法

摘要

本发明涉及一种通过磺酸基轴向固载的手性席夫碱－金属的手性多相环氧化催化剂及其制备方法。采用磺酸基团将金属的手性席夫碱的络合物轴向固载到无机载体，聚合物载体或有机无机杂化材料上。这种多相催化剂制备简单，反应操作简单并且对于非官能团烯烃的不对称环氧化展示了比匀相催化剂相当或更高的活性和手性选择性。对于不对称环氧化α－甲基苯乙烯ee值可由匀相的26％提高到77％，对于不对称环氧化色烯衍生物ee值可由匀相的80％提高到90％，并且反应时间也由匀相的6h缩短到多相的4.5h。此多相催化剂比较稳定，经5次循环使用仍可保持较高的活性和手性选择性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性席夫碱-金属的环氧化催化剂，具体地说涉及一种通过磺酸基轴向固载手性席夫碱-金属的手性多相环氧化催化剂。

本发明还涉及上述催化剂的制备方法。

背景技术

近十年来，人们对单一对映体手性化合物的需求巨大并且呈逐年递增的趋势，这种需求主要体现在医药、农药和精细化学品等领域。其中，手性环氧化物可以通过不对称开环和官能团转化得到大量不同类型的手性化合物，因此合成手性的环氧化物备受人们关注，其中色烯衍生物的手性环氧化合物是用于合成治疗高血压药物的一类非常重要的中间体[US5,352,814；US 5,639,889]。用匀相的手性Mn(salen)络合物[ZL 95192225.4；US 5,420,314；US 5,599,957]或其他的手性席夫碱金属络合物[US 5,602,267]作为催化剂催化非官能团烯烃的不对称环氧化来制造手性环氧化合物是一种非常有效的途径。但由于Mn(salen)催化体存在产物与催化剂不易分离、产物不易纯化、催化剂不够稳定及催化剂难以回收等缺点，其工业应用仍然受到一定的限制。

相对而言，多相不对称催化不但具备产物与催化剂容易分离、产物容易纯化等优点之外，而且还具备催化剂可以回收再利用的优势。因此近年来催化剂的多相化逐渐引起各国科学家的重视。我国在利用多相不对称催化环氧化技术直接合成手性药物中间体的研究领域基本上还处于空白，只有一种聚合的手性席夫碱-金属环氧化催化剂的报道[ZL 00122944.3]：将手性Mn(salen)络合物自聚而形成不溶性聚合物用于不对称环氧化。该催化剂的制备相对比较复杂，且聚合物也容易溶涨而使过虑洗涤变得相对繁琐。

最近，文献[Catal.Rev.-Sci.Eng.46(2004)419]综述了将Mn(salen)固载到无机纳米孔道中不但可以分离活性位以增强催化剂的稳定性，而且还可能利用固体表面的不对称性和纳米孔中的立体空间来提高手性选择性。虽然早期文献[Chem.Rev.102(2002)3495；Chem.Soc.Rev.33(2004)108]上综述了许多固载Mn(salen)而制备的多相催化剂，但这些催化剂往往制备相对复杂，所得的活性和ee值相对匀相较差，并且还伴随一定的流失现象，离工业应用还是有一定的差距。

综上所述，对于多相的Mn(salen)催化剂的制备仍需要改进：1、需要发展一种更为简单而有效的方法将Mn(salen)固载到纳米材料上；2、该多相催化剂要具有相当的稳定性，即多相催化剂可以循环使用；3、要保证多相催化剂具有相当的催化活性；4、也是最重要的一点，需要利用载体的特有的性质来提高不对称催化反应的手性选择性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺酸基轴向固载的手性席夫碱-金属的手性多相环氧化催化剂。

本发明的又一目的在于提供上述催化剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的手性席夫碱-金属的多相环氧化催化剂，其结构如下式：

式中：R¹-R⁴相互独立；

R¹＝C₁-C₁₀的烷基或芳基、F、Cl、Br的卤素或NO₂；

R²＝C₁-C₁₀的烷基或芳基、F、Cl、Br的卤素或NO₂；

R³＝C₁-C₁₀的烷基或芳基，手性邻二胺为1R，2R或1S，2S构型；

R⁴＝直接连接硫原子与载体单键或含C₁-C₁₆和杂原子的有机基团；

M＝Ti、V、Cr、Mn、Co、Ni、Cu、Zn、Al、Ru或/和Pd；

载体为无机多孔二氧化硅材料、有机-无机杂化孔壁的含硅材料、有机基团修饰过的无机二氧化硅载体或其他可以嫁接R⁴磺酸基的有机不溶性聚合物载体。

所述的催化剂，所述无机多孔二氧化硅材料和有机基团修饰过的无机二氧化硅载体是指硅胶、SBA-15或MCM-41。

所述的催化剂，载体为无机多孔二氧化硅或有机-无机杂化孔壁的含硅材料时，R⁴连接到硅原子上；载体为有机不溶性聚合物时，R⁴连接到碳原子上。

本发明提供的制备上述催化剂的方法，其步骤为：

a)将无机多孔二氧化硅材料于100-180℃真空活化处理2-8小时，常压氮气下冷却到室温，每克二氧化硅材料加入0.2-2毫升含巯基或含苯基的硅酯和10-70毫升的甲苯，常压氮气保护下，于100-125℃反应6-24小时，空气中冷却、过滤，用甲苯洗涤，自然干燥得含有巯基或苯基的无机二氧化硅载体；

b)步骤a的产物每克加入1-10毫升浓度为30％的过氧化氢，于0-30℃反应6-24小时，过滤，洗涤到中性；氮气保护下，冷却至0-60℃，按每克加入1-10毫升的磺化试剂进行磺化1-6小时，固体抽滤、洗涤到中性，得到含有磺酸基的载体；对于含有苯基的无机二氧化硅载体，于100-180℃真空活化处理2-8小时；

c)步骤b的产物每克加入0.5-5.5毫摩尔的无机盐或无机碱的水溶液，室温反应1-6小时，过滤，洗涤到中性；

d)步骤c的产物每克加入0.1-2.0毫摩尔的金属-席夫碱的络合物和30-60毫升的甲醇或乙醇，60-90℃反应3-10小时，过滤，乙醇洗涤，自然干燥得目标催化剂；

步骤a中的巯基是指芳基巯基或脂肪基巯基；苯基是指直接的苯基和烷基或杂原子取代的苯基；

步骤b中的磺化试剂为浓硫酸、发烟硫酸或氯磺酸。

所述的制备方法，真空活化处理的条件在120℃真空活化处理4小时。所述的制备方法，其特征在于，步骤a中的巯基为巯丙基三甲氧基硅烷(HS(CH₂)₃Si(OMe)₃)；苯基为苯基三乙氧基硅烷(PhSi(OEt)₃)、苄基三乙氧基硅烷(PhCH₂Si(OEt)₃)、苯乙基三甲氧基硅烷(Ph(CH₂)₂Si(OMe)₃)和N-苯基丙基三甲氧基硅烷(PhNH(CH₂)₃Si(OMe)₃)。

所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的载体指的是无机多孔二氧化硅材料、有机-无机杂化孔壁的含硅材料、有机基团修饰过的无机二氧化硅载体或其他可以嫁接R⁴磺酸基的有机不溶性聚合物载体。

所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的无机盐或无机碱为NaOH，NaHCO₃，Na₂CO₃，KOH，KHCO₃或K₂CO₃。

所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的无机盐或无机碱水溶液的浓度为0.005-0.5摩尔/升。

所述的制备方法，其特征在于，步骤d中的金属-席夫碱的络合物为手性席夫碱-金属的氯化物。

与现有的技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明提供了一种采用磺酸基轴向固载金属-席夫碱络合物的制备方法，该多相催化剂容易制备，反应后处理操作简单，只需要简单的过虑即可分离催化剂与产物，并且产物也相对更容易纯化。

2、该多相催化剂应用于不对称环氧化反应，所得的活性与手性选择性都可以明显的高于没有固载的匀相催化剂，而文献中报道的一般的多相催化剂往往只能得到比匀相低的活性和手性选择性。

3、并且该多相催化剂表现出较高的稳定性，在循环使用5次仍然可保持相对恒定的转化率和手性选择性。然而匀相催化剂往往只能使用一次。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，采用含Mn的手性席夫碱催化不对称环氧化作为实施例，但它并不限制各附加权利要求所定义的发明范围。

本发明所涉及的：

含巯基的有机基团指的是巯基可以与苯环或脂肪基团相连，最优选是巯丙基三甲氧基硅烷(HS(CH₂)₃Si(OMe)₃)。所述的过氧化氢的浓度优选30％。

含有苯基的有机基团优选苯基三乙氧基硅烷(PhSi(OEt)₃)、苄基三乙氧基硅烷(PhCH₂Si(OEt)₃)、苯乙基三甲氧基硅烷(Ph(CH₂)₂Si(OMe)₃和N-苯基丙基三甲氧基硅烷(PhNH(CH₂)₃Si(OMe)₃。所述的浓硫酸优选98％的浓硫酸，发烟硫酸优选10％的发烟硫酸。

含有巯基的有机-无机杂化孔壁的介孔材料，其中杂化孔壁指的是孔壁中含苯基桥键或乙烷桥键的有机基团，优选乙烷桥键；其中巯基基团优选丙基巯基。所述的过氧化氢的浓度优选30％。

含有苯基的不溶性聚合物优选聚苯乙烯树脂，所述的浓硫酸优选98％的浓硫酸，发烟硫酸优选10％的发烟硫酸。

无机盐或无机碱为NaOH，NaHCO₃，Na₂CO₃或KOH，KHCO₃，K₂CO₃，优选NaHCO₃。

嫁接反应的温度指的是在回流条件，优选乙醇回流条件80℃，金属指的是Ti、V、Cr、Mn、Co、Ni、Cu、Zn、Al、Ru、Pd，优选Mn，Co。席夫碱的结构如附图，其中，R¹-R³相互独立，R¹＝C₁-C₁₀的烷基或芳基、F、Cl、Br的卤素或NO₂，优选叔丁基；R²＝C₁-C₁₀的烷基或芳基、F、Cl、Br的卤素或NO₂，优选叔丁基；R³＝C₁-C₁₀的烷基或芳基，优选环己基和苯基；手性邻二胺为1R，2R或1S，2S构型。所述的嫁接指的是从轴向方向通过磺酸基连接到载体上。所得的多相催化剂经过元素分析检测嫁接到载体上的金属(salen)的量的范围在0.01-0.1mmol/g之间。

实施例1

(1)3克的MCM-41(孔径1.6nm)在加热真空处理后加入150ml无水甲苯和6ml的HS(CH₂)₃Si(OMe)₃，于120℃嫁接18h，然后过虑洗涤烘干。

(2)再用30％的H₂O₂ 27ml氧化步骤1得到的前体24h，过虑洗涤后加入0.33g NaHCO₃的20ml水溶液在室温反应3h，过虑洗涤烘干。

(3)将步骤2得到前体在60ml的乙醇中回流嫁接M(salen)的络合物(1.0mmol，其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝Ph，手性邻二胺为(1S，2S)构型，金属＝Mn)5小时。可制的多相催化剂编号为A.

实施例2

同实施例1，只是步骤1改为：载体采用乙烷桥键的含丙烷巯基的有机-无机杂化材料[合成详见Micro.Meso.Mater.77(2005)257]，并且步骤3中采用M(salen)的络合物(其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1R，2R)构型，M＝Mn)，制的多相催化剂编号为B.

实施例3

(1)3克的SBA-15(孔径7.6nm)在加热真空处理后加入150ml无水甲苯和7ml的PhSi(OEt)₃，于120℃嫁接18h，然后过虑洗涤烘干。(2)将步骤1得到的前体加热真空处理后加入10ml的浓硫酸在100度磺化8小时，然后过虑洗涤烘干。再与0.33g NaHCO₃的20ml水溶液在室温反应3h后过虑洗涤烘干。(3)将步骤2得到的催化剂前体在60ml的乙醇中回流嫁接M(salen)的络合物(1.0mmol，其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1S，2S)构型，M＝Mn)5小时可制的多相催化剂，编号为C.

实施例4

同实施例3，将步骤(1)中的SBA-15改为SiO₂(孔径9.7nm)并将步骤(2)中的磺化条件改为10ml 10％的发烟硫酸在室温下磺化2h，其他条件相同，所得的多相催化剂编号为D.

实施例5

(1)3克的SiO₂(孔径9.7nm)在加热真空处理后加入150ml无水甲苯和7ml的Ph(CH₂)₂Si(OEt)₃，于120℃嫁接18h，然后过虑洗涤烘干。(2)将步骤1得到的前体加热真空处理后加入10ml的10％的发烟硫酸在室温下磺化2h，然后过虑洗涤烘干。再与0.33g NaHCO₃的20ml水溶液在室温反应3h后过虑洗涤烘干。(3)将步骤2中所得的载体加热真空处理后加入150ml无水甲苯和6ml的MeSi(OMe)₃，于120℃嫁接18h，然后过虑洗涤烘干。(4)将步骤3得到的催化剂前体在60ml的乙醇中回流嫁接M(salen)的络合物(1.0mmol，其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝Ph，手性邻二胺为(1S，2S)构型，M＝Mn)5小时可制的多相催化剂，编号为E.

实施例6

同实施例5，只是将步骤1中的Ph(CH₂)₂Si(OEt)₃改为PhNH(CH₂)₃Si(OEt)₃，所制得的多相催化剂，编号为F.

实施例7

同实施例5，只是将步骤4中的M(salen)的络合物替换为(其中R^l＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1R，2R)构型，M＝Mn)，所得的多相催化剂，编号为G.

实施例8

同实施例5，只是将步骤1中的Ph(CH₂)₂Si(OEt)₃改为PhNH(CH₂)₃Si(OEt)₃，并将步骤4中的M(salen)的络合物替换为(其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1R，2R)构型，M＝Mn)，所得的多相催化剂，编号为H.

实施例9

(1)将3克带有磺酸官能化的聚苯乙烯树脂与2g NaHCO₃的20ml水溶液在室温反应3h后过虑洗涤烘干。(2)将步骤1得到的前体在60ml的乙醇中回流嫁接M(salen)的络合物(1.0mmol，其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1R，2R)构型，M＝Mn)5小时可制的多相催化剂，编号为I.

实施例10

同实施例4，只是在步骤3中采用M(salen)的络合物(其中R¹＝t-Bu，R²＝t-Bu，R³＝-(CH₂)₄-，手性邻二胺为(1R，2R)构型，M＝Co)，制的多相催化剂编号为L.

实施例11

多相手性催化剂A、C、D、E及其相对应的两匀相Mn(salen)Cl催化剂分别用于α-甲基苯乙烯不对称催化环氧化反应并且其反应条件完全相同。

将0.015mmol Mn(salen)Cl催化剂或含有相同量Mn(salen)的多相催化剂、1mmol底物烯烃、溶于3ml二氯甲烷，将混合物的温度调节到20度，向上述溶液中加入3.64ml 0.55M次氯酸钠溶液(2mmol)。两相混合物在20度下搅拌反应24小时。反应结束后用柱层析方法除去匀相催化剂，用过虑方法除去固体催化剂，滤液以气相色谱仪分析产率和对映体选择性(全甲基化的β-环糊精手性毛细管色谱柱)，结果见表1。使用多相催化剂可以大大提高手性选择性，可以看到ee值由匀相的26％明显的提高到多相条件下的77％。见表1。

实施例12

多相手性催化剂A、E、F及其相应的匀相Mn(salen)Cl催化剂分别用于苯乙烯的不对称催化环氧化反应并且其各反应条件完全相同。反应条件同实施例9，但还要再加入0.38mmol的4-苯基氧化吡啶(添加剂)同时反应温度控制在0度，其他条件完全相同，结果见表2。可以发现多相催化剂即使在催化剂的用量减少到一半(0.75％mmol)时，仍然可以得到与匀相催化剂相当的转化率、化学选择性及手性选择性。见表2。

实施例13

多相手性催化剂B、G、H、I及其相对应的匀相Mn(salen)Cl催化剂分别用于6-氰基-2，2-甲基色烯的不对称催化环氧化反应并且其各反应条件完全相同。反应条件同实施例9，但还要再加入0.38mmol的4-苯基氧化吡啶(添加剂)，反应时间变为6h，其他条件完全相同，结果见表3。可以发现使用相同量的多相催化剂在4.5h就可以完全反应，而匀相催化剂则需要6h的反应时间，而且多相催化剂所得的手性选择性也明显的高于匀相催化剂，ee值由匀相的80％提高到多相的90％。见表3。

实施例14

循环使用性能示例。

将含0.045mmol Mn(salen)的多相催化剂D、1mmol的α-甲基苯乙烯、溶于9ml二氯甲烷，将混合物的温度调节到20度，向上述溶液中加入11ml0.55M的次氯酸钠溶液(6mmol)。两相混合物在20度下搅拌反应24小时。反应结束后过虑洗涤固体催化剂并再用于下一次环氧化反应，结果见表4。可以看到多相催化剂即使使用5次仍然保持较高且恒定的ee值，而匀相催化机往往只能使用一次就失效，多相催化剂大大的提高了催化剂的稳定性。见表4。

表1.多相催化剂催化不对称环氧化α-甲基苯乙烯的反应结果

  催化剂  反应时间(h)  转化率(％)  光学选择性(％)  匀相  A  E  6  24  24  100  89.4  55.3  26.4  77.3  58.5  匀相  C  D  6  24  24  100  65.6  64.2  55.0  73.6  75.8

表2.多相催化剂催化不对称环氧化苯乙烯的反应结果

   催化剂   催化剂量   mmol％  反应时间   (h)  转化率   (％)  选择性   (％)  光学选择性   (％)  匀相  A  E  F  1.5  1.5  1.5  0.75  6  24  24  24  100  91.5  100  100  100  87.6  95.2  95.8  58.2  52.5  58.5  59.2

表3.多相催化剂催化不对称环氧化6-氰基-2，2-甲基色烯的反应结果

  催化剂  反应时间(h)  转化率(％)  光学选择性(％)  匀相  B  G  H  I  6  6  6  4.5  6  97.0  74.3  98.3  100  99.4  80.1  84.6  86.5  90.6  87.9

表4.多相催化剂的循环使用性能

  催化剂D  反应时间(h)  转化率(％)  光学选择性(％)  匀相  1st  2nd  3rd  4th  5th  6  24  24  24  24  24  100  64.2  55.7  47.4  35.7  40.5  55.0  75.8  73.5  76.3  74.6  77.4