一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶剂及其制备方法。该制剂由苦参碱类生物碱、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、pH为5.0－7.0的磷酸盐缓冲液、甘油及防腐剂组成。本发明热敏凝胶制剂对温度敏感，在常温下呈可流动的液体，而在接近体温的28－33℃时发生可逆性相变，形成凝胶，可以方便有效地施用于阴道、外生殖器粘膜、皮肤或眼部。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶剂，具体涉及一种以苦参碱类生物碱为活性成分，含泊洛沙姆407的药用组合物，该组合物具有热敏凝胶性，可施用于阴道、眼部、外生殖器粘膜和普通皮肤等人体部位。本发明还涉及该热敏凝胶制剂的制备方法。

背景技术

苦参碱类生物碱是一类具有苦参次碱-15-酮化学结构特征的生物碱，主要是从植物苦参和苦豆子中分离提取的天然产物，包括总生物碱部位(简称苦参总碱)以及从苦参总碱中纯化得到的单体化合物，如苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、苦豆碱、槐果碱、槐胺碱、槐醇碱、氧化槐果碱。苦参碱类生物碱大多具有抗菌、消炎、抗病毒、镇痛、止痒、杀虫等功效。其中苦参碱、氧化苦参碱、苦参素(含有少量槐果碱的氧化苦参碱)在临床实践中广泛使用。

苦参碱类生物碱在临床上可用于皮肤病、妇科及男女性病等疾病，目前广泛使用的以苦参碱类生物碱为活性药物成分的外用制剂通常为溶液剂和阴道栓剂，传统剂型在实际使用时存在着患部作用时间短、不利于有效成分发挥作用或使用不便、患者顺应性差等缺陷。中国发明专利申请02157376.X与中国发明专利ZL03119731.0分别指出了氧化苦参碱在制备皮肤止痒药物性病治疗药物中用途。上述专利文献所公开外用制剂为搽剂和洗剂，均为溶液剂。中国发明专利申请200410040106.0公开了一种苦参总碱的阴道用膜剂，该膜剂使用时需要用手指将药膜塞入阴道深部，非常不方便，患者顺应性差。中国发明专利ZL02135793.5公开了一种苦参碱阴道凝胶，该阴道用制剂使用方便，其水溶性基质也不会污染衣物。但作为普通凝胶，有其固有的缺陷，即凝胶粘度控制困难，若凝胶粘度较小，其在施用部位很快会因生理分泌物的稀释而流出体外；若粘度较大，则使用时困难，不利于在患部分散。

有关以苦参碱类生物碱为活性药物成分的热敏凝胶剂尚未见报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶剂，该制剂以苦参碱类生物碱为活性药物成分，以羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407等为辅剂，具有接近体温的相变温度。本发明的另一目的在于提供该热敏凝胶剂的制备方法。

以重量计，本发明热敏凝胶剂的组成如下：

苦参碱类生物碱                       0.5％-10％

羟丙甲纤维素                         0.5％-1.0％

泊洛沙姆407                          18％-25％

PH为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液            56％-72％

甘油                                 8％-12％

防腐剂                               0.05-0.3％

上述配方中，苦参碱类生物碱为具有苦参次碱-15-酮化学结构特征的生物碱，包括苦参总碱(从植物苦参和苦豆子中分离提取的总生物碱部位)、苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、苦豆碱、槐果碱、槐胺碱、槐醇碱、氧化槐果碱、苦参素等。其中优选苦参总碱、苦参碱、氧化苦参碱或苦参素。苦参碱类生物碱可以通过市场购买或采用常规方法提取制备，苦参碱类生物碱的优选用量为1.0％-2.5％w/w。

PH为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液的配制方法为：用氢氧化钠试液(取4.3g氢氧化钠加100ml水即得)调节0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液的pH值至所需的pH值。对于阴道用的制剂，优选pH为5.0-6.0的磷酸盐缓冲液，其中最优选择pH为5.0的磷酸盐缓冲液；对于其他部位使用的制剂，优选pH为6.0-7.0的磷酸盐缓冲液。

防腐剂采用山梨酸、对羟基苯甲酸酯甲酯、对羟基苯甲酸酯乙酯、羟基苯甲酸酯丙酯、山梨酸与对羟基苯甲酸酯甲酯的混合物、山梨酸与对羟基苯甲酸酯乙酯的混合物或山梨酸与对羟基苯甲酸酯丙酯的混合物。

本发明研究发现，在控制特定的苦参碱类生物碱溶液浓度与pH条件下，对本发明组合物各组分的溶解次序进行设定可优化泊洛沙姆407溶液的热敏性质，最终使得泊洛沙姆407浓度低至18％w/w的溶液也具有接近体温的相变温度的热敏凝胶性。

本发明热敏凝胶制剂的制备方法的特点在于苦参碱类生物碱在泊洛沙姆407之前溶于pH值为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液，若在泊洛沙姆407溶于磷酸盐缓冲液之后加入苦参碱类生物碱，则会使所制得的化合物失去热敏性质。具体包括如下步骤：根据配方比例称取各组分，首先将苦参碱类生物碱加至pH值为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液中溶解，然后加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407，溶解后加入甘油和防腐剂溶解即得。

本发明热敏凝胶剂，可施用于阴道、眼部、外生殖器粘膜和普通皮肤等人体部位。以上热敏凝胶剂的包装选择：对于阴道用的热敏凝胶剂，选择采用单剂量一次性的具有导管的铝管、塑料管、塑料瓶以及阴道推注器，进行包装。使用更方便卫生。对于男女外阴粘膜用或一般皮肤用的热敏凝胶剂，选择普通铝管、塑管多剂量包装，也可以采用揿压或挤压的喷雾瓶包装，其中喷雾瓶包装更能发挥本发明揭示的热敏凝胶剂的优点：室温下是液体，可以雾化，雾滴在体温影响下迅速变为粘滞的半固体凝胶。对于眼用凝胶，则需要包装于灭菌的滴眼剂包装瓶中。

有益效果

1、本发明采用了特定的苦参碱类生物碱的浓度与pH条件以及各组分的溶解次序，改善了泊洛沙姆407溶液的热敏性质，所得到的热敏凝胶制剂对温度敏感，具有在合适的温度条件下发生液体/凝胶可逆性的互转特性。本发明热敏凝胶制剂在常温下呈低粘度的可流动液体状，而在接近体温的28-33℃时发生可逆性相变，形成高粘度、不流动的凝胶，可方便有效地施用于阴道、外生殖器粘膜、皮肤以及眼部。

2、本发明组合物具有良好的热敏凝胶性，用药方便，改善患者的顺应性，同时药物与施用部位粘膜紧密接触，延长药物在患部的滞留时间，从而达到增强治疗效果的目的。

3、本发明制备的挥发油热敏凝胶易于清洗，没有油腻感，用后不污染衣物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

下述实施例中泊洛沙姆407购自南京威尔化工有限公司。pH5.0-7.0的磷酸盐缓冲液的配制方法：用氢氧化钠试液(取4.3g氢氧化钠加100ml水即得)调节0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液的pH值至设定值。

实施例1  单剂量包装的阴道用热敏凝胶剂(规格2g/支，1000支)

处方：           组分名称                      用量(g)

                 苦参碱                        50

                 羟丙甲纤维素                  17.46

                 泊洛沙姆407                   362

                 pH5.0磷酸盐缓冲液             1368

                 甘油                          200

                 山梨酸                        2

                 对羟基苯甲酸甲酯              2

根据处方，称取各组分，在pH5.0磷酸盐缓冲液中加入苦参碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯和甘油溶解即得。以每个单位制剂2g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

实施例2多剂量包装的外生殖器粘膜用热敏凝胶剂(规格5g/支，1000支)

处方：           组分名称                      用量(g)

                 氧化苦参碱                    125

                 羟丙甲纤维素                  45

                 泊洛沙姆407                   950

                 pH6.0磷酸盐缓冲液             3320

                 甘油                          550

                 山梨酸                        10

根据处方，称取各组分，在pH6.0磷酸盐缓冲液中加入氧化苦参碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。以每个单位制剂5g，分装于喷雾瓶。使用时揿压喷雾患部。

实施例3单剂量包装的阴道用热敏凝胶剂(规格5g/支，1000支)

处方：           组分名称                      用量(g)

                 氧化苦参碱                    100

                 羟丙甲纤维素                  45

                 泊洛沙姆407                   900

                 pH5.5磷酸盐缓冲液             3545

                 甘油                          400

                 山梨酸                        10

根据处方，称取各组分，在pH5.5磷酸盐缓冲液中加入氧化苦参碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。以每个单位制剂5g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

实施例4多剂量包装的皮肤外用热敏凝胶剂(规格20g/支，1000支)

处方：           组分名称                      用量(g)

                 苦参总碱                      320

                 羟丙甲纤维素                  200

                 泊洛沙姆407                   4100

                 pH6.0磷酸盐缓冲液             12960

                 甘油                          2400

                 对羟基苯甲酸丙酯              20

根据处方，称取各组分，在pH6.0磷酸盐缓冲液中加入苦参总碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入对羟基苯甲酸丙酯和甘油溶解即得。以每个单位制剂20g，分装于喷雾瓶。使用时揿压喷雾于患处。

实施例5多剂量包装的眼用热敏凝胶剂(规格2g/支，1000支)

处方：           组分名称                       用量(g)

                 氧化苦参碱                     50

                 羟丙甲纤维素                   12

                 泊洛沙姆407                    360

                 pH6.8磷酸盐缓冲液              1416

                 甘油                           160

                 对羟基苯甲酸甲酯               2

根据处方，称取各组分，在pH6.8磷酸盐缓冲液中加入氧化苦参碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入对羟基苯甲酸甲酯和甘油溶解即得。以每个单位制剂2g，分装于滴眼剂塑料瓶。使用时滴入眼部。

实施例6单剂量包装的阴道用热敏凝胶剂(规格5g/支，1000支)

处方：           组分名称                     用量(g)

                 苦参素                       25

                 羟丙甲纤维素                 45

                 泊洛沙姆407                  920

                 pH5.5磷酸盐缓冲液            3600

                 甘油                         400

                 山梨酸                       10

根据处方，称取各组分，在pH5.5磷酸盐缓冲液中加入苦参素，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入山梨酸和甘油溶解即得。

以每个单位制剂5g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

实施例7多剂量包装的皮肤外用热敏凝胶剂(规格5g/支，1000支)

处方：           组分名称                     用量(g)

                 苦参总碱                     500

                 羟丙甲纤维素                 25.5

                 泊洛沙姆407                  1250

                 pH6.0磷酸盐缓冲液            2822

                 甘油                         400

                 对羟基苯甲酸乙酯             2.5

根据处方，称取各组分，在pH6.0磷酸盐缓冲液中加入苦参总碱，搅拌溶解。在所得溶液中加入羟丙甲纤维素溶解后加入泊洛沙姆407搅拌溶解，最后加入对羟基苯甲酸乙酯和甘油溶解即得。以每个单位制剂5g，分装于塑料软膏管中。使用时涂抹少许于患处。

实施例8  本发明热敏凝胶剂的相变温度测定

测试样品：按照实施例1-7所述组方及方法制备的热敏凝胶剂。

相变温度测定方法：将热敏凝胶剂样品5g，置10ml试管中，置可控温度的水浴中，试管内置温度计，测定样品温度，调节恒温水浴温度，使样品温度从25℃起，每升高1℃，保持2分钟，立即观察样品是否从可流动的液体转变为不能流动的凝胶，发生此相变的为相变温度。发生相变后，取出置室温下观察是否恢复为液体，判断相变是否可逆。

测试结果如下表所示：

  实施例序号  相变温度(℃)  是否可逆  1  2  3  4  5  6  7  33  28  32  28  31  33  28  是  是  是  是  是  是  是

测试结果表明：本发明热敏凝胶剂在接近体温的28-33℃时发生可逆性相变，其中皮肤和外生殖器用热敏凝胶剂(实施例2、4和7)的相转变温度较低，为28℃，而阴道和眼部用热敏凝胶剂(实施例1、3、5和6)的相转变温度较高，达31-33℃，这是适合体温分布情况的。