Fmoc－L－丙氨酸头孢唑肟酯及其制备方法和以该中间体合成头孢唑肟丙匹酯的新工艺

摘要

本发明公开了一种合成头孢唑肟丙匹酯中间体Fmoc－L－丙氨酸头孢唑肟匹酯及其制备方法，该中间体的结构式为(见右式)，同时也公开了以Fmoc－L－丙氨酸头孢唑肟匹酯合成头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的新工艺。本发明的合成方法具有反应条件温和，操作简便，且产品纯度可靠，收率高的特点，易于大规模的工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类抗生素中间体及其合成方法，更具体的说是Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯及其制备方法和以该中间体合成头孢唑肟丙匹酯的新工艺。

背景技术

人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。人们从40年代初开始使用青霉素，继而又有半合成青霉素、头孢菌素、新型β-内酰胺、喹诺酮类抗菌药等问世，抗感染药物成为临床应用最广泛的一大类药品。这些药物有效地治疗各种细菌感染，为保障人类健康、延长寿命作出了卓越贡献。

尽管如此，在临床应用的过程中仍然出现令人担忧的问题，即细菌对抗生素的耐药性。病毒细菌在求生的过程中具有惊人的适应性，致使广泛用于临床的抗菌素在治疗耐药菌引起的感染时无效。这就迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。当前人们依然重视筛选开发新型抗生素。

头孢菌素CS-020(头孢唑肟丙匹酯)是第三代头孢菌素可口服药物，它是双功能酯化前体药，其结构特点是增加了酯溶性基团和水溶性基团，使其在酯中溶解性和在水中溶解性达到了最好的匹配(脂水分配系数为1.15)，有利于肠吸收，大大提高了血药浓度，减少了用药剂量。因此，开发头孢菌素CS-020对改善头孢菌素品种结构，满足临床需要具有一定的意义。

WO9106549报道了头孢菌素CS-020(头孢菌素唑肟丙匹酯)的合成。专利中是通过头孢唑肟酯与Boc-l-Ala经过两步反应制备头孢菌素唑肟丙匹酯，但该反应操作复杂且收率不高。在其他相应的专利(us 5389625)中及杂志(J.Antibiotics Vol 52(5)：P491-500，1999)，也提及了头孢菌素唑肟丙匹酯的合成。它们普遍存在的缺点或不足在于Boc保护的氨基酸在酸性条件下水解脱保护，水解时用到了三氟乙酸，条件较苛刻，副产物多，后处理困难，产品的收率比较低。

到目前为止，采用Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯中间体，合成头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法，尚未见任何文献报道。

发明内容

本发明的第一个目的是提供了Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟匹酯中间体化合物。本发明的第二个目的是提供了Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟匹酯中间体化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是公开采用Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟匹酯合成头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的新工艺。

现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：

Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟匹酯具有下式的结构：

化学式：C₃₇H₃₈N₆O₁₀S₂；

分子量：790.82；

性状：白色或近白色无嗅粉末；

红外光谱数据：(KBr压片)

1.1793.02    V_C＝O    噻唑基

2.1751.84    V_C＝N    内酰胺环

3.1688.42    V_C＝O    共轭双键氢谱数据如下¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.16(9H，s)，1.299-1.316(3H，d，J＝6.8)，3.603-3.651(2H，m)，3.876(3H，s)，4.210-4.288(4H，m)，5.143，5.155(1H，d，J＝5.0Hz)，5.779-5.912(3H，m)，6.598-6.620(1H，m)，7.308，7.892(10H，m)，9.698-9.719(1H，d，J＝9.0Hz)，12.604(1H，s)本发明所述Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯的制备方法包括：

(1)将头孢唑肟1a与特戊酸碘甲酯进行酯化反应制得头孢唑肟酯2a化合物；

(2)将2a化合物与Fmoc-L-Ala溶于酯类或卤代烷类有机溶剂中，加入DCC或EDC在-10-40℃，搅拌、反应1-10小时，制得3a化合物。

其中所述的2a化合物与Fmoc-L-Ala、的摩尔比为1∶1-1∶6；Fmoc-L-Ala与DCC或EDC的摩尔比为1∶1-1∶6。

本发明所述的酯类或卤代烷类有机溶剂中包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等等。

本发明所述的DCC或EDC化学名称分别为：N，N″-二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺

一种采用Fmoc-头孢唑肟丙匹酯(3a)合成头孢唑肟丙匹酯盐酸盐(5a)的新工艺，包括以下步骤：

(1)将3a化合物，加入5％-50％哌啶/DMF溶液中，反应5-20分钟，加入醚类或酯类有机溶媒提取，得到游离碱(4a)；

(2)将得到游离碱(4a)，在酯类或醇类有机溶剂中以1-6N HCl/低级醇成盐，浓缩后在醚类中析出结晶(5a)，即得头孢唑肟丙匹酯盐酸盐。

其中所述的醚类或醇类为乙醚、异丙醚、石油醚、环己烷、己烷；乙醇、丙醇、丁醇异、丙醇。

本发明所述的Fmoc-L-丙氨酸化学名称为芴基甲氧羰基-L-丙氨酸，它一般常作为多肽合成中的试剂使用。

本发明所述的成盐溶剂一般为HCl-乙醚、HCl-乙酸乙酯、HCl-异丙醚等。

下面是本发明的Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯中间体的合成路线及以该中间体合成头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的合成工艺。

工艺  流程

本发明和现有合成方法相比具有如下的特点：

(1)反应过程中用Fmoc-L-Ala作为引入丙氨酸的原料，在碱性条件下水解脱保护，避免了酸性水解脱保护的苛刻条件。

(2)弱碱性条件不会影响其他活性基团，反应中产生的副产物少，产品的后处理比较简单。

附图说明

图1为Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯分子结构图；

图2为Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯红外光谱图；

图3为Fmoc-L-丙氨酸头孢唑肟酯¹H-NMR(DMSO-d₆)。

具体实施方式

以下结合较佳实施例，对依据本发明提供的具体实施方式、特征及其功效详细说明如后；为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。

实施例1.头孢唑肟匹酯(2a)的合成

称取头孢唑肟(1a)2.45g(6.4mmol)加入到DMF40ml中，加入特戊酸碘甲酯2.32g(9.6mmol)，搅拌反应15min后，加入K₂CO₃，继续反应2hr后，加入50ml乙酸乙酯提取，有机层用5％NaHCO₃，饱和食盐水2×50ml轶洗之，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得到黄色泡状固体，硅胶柱分离，得到2a 2.0g(收率65％)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14(9H，s)，3.607-3.651(2H，m)，3.833(3H，s)，5.131，5.148(1H，d，J＝5.0Hz)，5.788-5.925(3H，m)，6.598-6.628(1H，m)，6.733(1H，s)，7.211(2H，brs)，9.602，9.629(1H，d，J＝9.0Hz)

实施例2.Fmoc-头孢唑肟丙匹酯(3a)的合成

称取Fmoc-L-Ala 310mg，称取1a 500mg，溶于20mlCH₂Cl₂中，加入470mgDCC，室温反应4hr后，反应液用稀酸和饱和NaHCO₃，饱和食盐水2×20ml轶洗，干燥后蒸去溶剂，得到粗品，柱层析分离后，得到3a 620mg(收率78％)。

红外光谱鉴定见图2。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：

δ1.16(9H，s)，1.299-1.316(3H，d，J＝6.8)，3.603-3.651(2H，m)，3.876(3H，s)，4.210-4.288(4H，m)，5.143，5.155(1H，d，J＝5.0Hz)，5.779-5.912(3H，m)，6.598-6.620(1H，m)，7.308，7.892(10H，m)，9.698-9.719(1H，d，J＝9.0Hz)，12.604(1H，s)

实施例3.头孢唑肟丙匹酯盐酸盐(5a)的合成

称取3a 220mg，加入20％哌啶/DMF溶液10ml，反应10min，加入乙酸乙酯提取，饱和盐水洗涤后，干燥，蒸去溶剂，得到游离碱(4a)，溶于5ml乙酸乙酯中，6N HCl/异丙醇调节pH＝2，浓缩后在异丙醚中析出产品(5a)100mg(收率63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：

δ1.44(9H，s)，1.453，1.470(3H，d，J＝6.8)，3.558-3.708(2H，m)，3.886(3H，s)，3.914-4.016(1H，m)，5.148，5.160(1H，d，J＝5.0Hz)，5.783-5.797(1H，d，J＝5.6)，6.606-6.628(1H，m)，7.473(1H，s)，8.406(3H，brs)，9.691，9.712(1H，d，J＝8.4Hz)，13.034(1H，brs)

实施例4.Fmoc-头孢唑肟丙匹酯(3a)的合成

称取Fmoc-L-Ala 1.866g，称取1a 1.32g，溶于40ml乙酸乙酯中，加入0.859gDCC，室温反应4hr后，反应液用稀酸和饱和NaHCO₃，饱和食盐水2×20ml轶洗，干燥后蒸去溶剂，得到粗品，柱层析分离后，得到3a 790mg(收率39.5％)。

氢谱数据见实施例1。

实施例5.头孢唑肟丙匹酯盐酸盐(5a)的合成：(不同的比例，不同的溶媒)

称取3a 390mg，溶于10mlDMF中，加入2.3ml哌啶，室温搅拌反应10min，加入二氯甲烷20ml提取，饱和盐水洗涤后，干燥，蒸去溶剂，得到游离碱(4a)，溶于5ml乙酸乙酯中，6N HCl/异丙醇调节pH＝2，浓缩后在异丙醚中析出产品(5a)150mg(收率43％)。

氢谱数据见实施例2。