对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物及其生产方法

摘要

本发明的目的是提供对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物及其生产方法。该水凝胶组合物以组合物的总重量计含有1－10重量％的支链凝胶化聚合物、0.5－5重量％的电解质凝胶化聚合物、0.5－5重量％的皮肤传递增强剂、1－10重量％的天然生物材料、3－30重量％的多元醇、1－10重量％的功能性添加剂、和30－93重量％的水。水凝胶在10－50℃转变成流体状态。水凝胶组合物当于皮肤接触时由于体温转变成流体状态，从而被流体化，使得水凝胶中的美容剂或药物均一并迅速地递送进入皮肤中。

说明书

技术领域

本发明总地涉及对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物及其生产方法，更具体地，本发明涉及对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物及其生产方法，所述组合物根据温度的不同从凝胶状态转变成美容用的可有效施用于皮肤上的流体状态。

背景技术

状态变化型水凝胶组合物是指含有大量水并在某一温度下突然转变成流体状态的水凝胶物质。

近些年来，使用水凝胶的皮肤治疗已经应用于许多领域，如美容产品、皮肤护理、皮肤美容和皮肤治疗中。公知水凝胶用作适用于药物控制释放基质的物质(N.A.Pappas Ed.，“Hydrogels in Medicine andPharmacy，Vol.11；Polymers”，CRC Press，Inc.，1987)。这意味着水凝胶作为基质用作其中含有激素如黄体酮的药物递送体中以缓慢将激素释放到体内，从而控制激素的量。Sakai等人的美国专利5,344,655公开了使用含有水溶性聚合物如纤维素衍生物的水凝胶基质将药物皮下递送到体内的技术。在Fox等人的美国专利5,405,366中，公开了形成局部桥接并含有水溶性聚合物的粘性水溶胶在透皮药物递送系统中的应用。Gebner等人的美国专利4,593,053公开了对皮肤友好并且是压敏性的水凝胶的用途和生产方法。药物的透皮递送是将激素如黄体酮、孕酮、雌激素和睾丸激素通过皮肤转移到体内的技术。该复杂的医药系统缓慢地和透皮地从附着在皮肤上的水凝胶中释放预定量的药物到体内。Shumiller等人的美国专利6,214,374介绍了有效地透皮递送药物而不受皮肤阻碍的水凝胶组合物，及其生产方法和设备。Verner等人的美国专利5,064,158还公开了含有用于改善药物透皮递送的渗透增强剂的水凝胶组合物。另外，Rolf等人的美国专利6,361,790和6,406,712公开了使用水凝胶对皮肤施用绷带和贴片的方法。

在所有上述常规技术中，将水凝胶施用于皮肤上，但是水凝胶仅起到缓慢释放水凝胶中所含药物的作用，其相对于皮肤作为基质，保持为凝胶状态。

同时，当控制药物对皮肤的递送并同时保持水凝胶为凝胶状态时，存在不可避免的缺点，即，药物需要相对长的时间渗透通过皮肤，并且药物仅对直接接触水凝胶的皮肤部分进行递送。通常，进行各种努力，向水凝胶中加入渗透增强剂或生产对皮肤友好的水凝胶，使得克服上述缺陷。

通常，与皮肤创伤的医用处理不同，当美容产品用于皮肤护理时，必须使保护装置附着于皮肤上很长时间，但是实际时间较短，需频繁除去。使用水凝胶用于改善皮肤护理的有效性，水凝胶产品的形式为片或贴片，以有效附着于皮肤。然而，尽管使用了上述水凝胶产品，如果水凝胶处在凝胶状态下，仍然有在水凝胶和皮肤之间进行传递的缺陷，因此，不可能确保从水凝胶到皮肤进行美容递送的所需量和速度。

在水凝胶和皮肤之间的传递在很大程度上影响包含在水凝胶中的美容剂或药物向皮肤的递送。换句话说，传递程度大则美容剂或药物从水凝胶向皮肤的递送更容易和更快速，传递程度小则美容剂或药物从水凝胶向皮肤的递送效果差且更缓慢。

另外，当含美容剂的水凝胶用于皮肤护理时，附着于皮肤的水凝胶必须在与使用治疗用药物相比相对短的时间内除去，因此，需要美容剂迅速递送到皮肤。换句话说，施用于皮肤上用于皮肤护理的水凝胶中所含的美容剂必须从水凝胶向皮肤中以大量的方法迅速递送。为了满足上述特征，水凝胶必须具有与常规水凝胶不同的能将美容剂迅速并均一递送进入皮肤中的特征，因此，仍然需要开发能满足上述特征的创新的水凝胶。

发明内容

因此，本发明的目的是提供对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物，其在与皮肤接触后通过体温转变成流体状态，通过流体化可迅速并均一地渗透进入皮肤。

本发明的另一个目的是提供生产对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物的方法，所述组合物均一并迅速地渗透进入皮肤中。

为了实现上述目的，本发明提供了对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物，其以组合物的总重量计含有1-10重量％的支链凝胶化聚合物、0.5-5重量％的电解质凝胶化聚合物、0.5-5重量％的皮肤传递增强剂、1-10重量％的天然生物材料、3-30重量％的多元醇、1-10重量％的功能性添加剂、和30-93重量％的水。水凝胶在10-50℃转变成流体状态。

另外，本发明提供对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物的生产方法，所述方法包括将1-10重量％的选自半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜耳胶、刺槐豆胶和普流尼克(pluronic，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，为一种非离子型表面活性剂)构成组中的支链凝胶化聚合物，0.5-5重量％的选自琼脂、藻酸铵、角叉菜聚糖、黄原胶和gelan构成组中的电解质凝胶化聚合物，1-10重量％的选自脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖衍生物、蛋白多糖、弹性蛋白、胶原质、和透明质酸构成组中的功能性添加剂，和3-30重量％的多元醇彼此混合，并在室温下向混合物中加入30-93重量％的水，然后将所得的混合溶液加热到45-95℃，生成凝胶溶液；随后向凝胶溶液中加入1-10重量％的选自芦荟、绿茶、人参、木醋酸、松针、银杏叶、蜂胶、桑葚叶、或蚕构成组中的天然生物材料，和0.5-5重量％的选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、曲酸、α-羟基酸、和视黄醇构成组中的皮肤传递增强剂同时保持凝胶溶液在45-95℃，将所得凝胶溶液冷却到室温。

附图说明

图1为本发明水凝胶组合物的粘度-温度曲线图。

图2a和图2b表示构成本发明水凝胶的两种类型的水凝胶聚合物，其中图2a表示其中电解质凝胶化聚合物的电结合和支链凝胶化聚合物的物理结合共存的凝胶态聚合物链，图2表示其中存在电解质凝胶化聚合物的电结合但不存在支链凝胶化聚合物的物理结合的流体状态聚合物链；和

图3a和图3b表示皮肤护理用水凝胶片，其使用本发明的水凝胶组合物生产而成，在图3a中，使用人造纤维网络织物作为核，图3b为本发明的水凝胶。

本发明的最佳实施方式

下文中，详细描述本发明。

本发明的对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物的特征在于其在10-50℃、优选在接近体温的温度范围(30-40℃)下从凝胶状态转变成流体状态，以令人期望的那样改善在皮肤和水凝胶之间的传递，并且由于加入到所述组合物中的增强剂，从水凝胶组合物向皮肤快速递送大量的美容剂或药物。

本发明提供了用于使用时间相对较短的皮肤护理用水凝胶的理想和有效的使用方法，以及适用于该方法的新型的对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物。

当含有美容产品的水凝胶片或贴片施用于皮肤时，本发明的对温度敏感的状态改变型水凝胶组合物通过体温从凝胶状态转变成流体状态，从而改善在流体态水凝胶组合物和皮肤之间的传递。因此，美容剂顺利地渗透进入皮肤。另外，因为天然的用于促进美容剂向皮肤递送的皮肤传递用增强剂包含在水凝胶中，因此迅速地向皮肤中递送需要量的美容剂。因此，本发明提供新型的水凝胶组合物，其对温度变化敏感并当其达到某一温度时从凝胶状态转变成流体状态。

本发明的对温度敏感的状态改变型水凝胶具有凝胶状态(即固相)随着温度的增加转变成流体状态(即液相)的物理特性。特别是，当本发明的水凝胶片或贴片产品用于皮肤护理而附着于皮肤时，它们的温度由于体温而增加，因此，水凝胶从凝胶状态转变成流体状态。因此，流体化组合物自发地附着于皮肤并渗透进入皮肤，显著地改善在皮肤和组合物之间的传递。

为了满足上述特征，本发明的状态变化型水凝胶组合物包括具有支链聚合物和电解质聚合物的凝胶形成底物，能改善在皮肤和组合物之间传递的皮肤传递增强剂，和天然生物材料。另外，多元醇和功能性添加剂作为功能型物质包含在组合物中以赋予组合物以流动性，使得水凝胶组合物施用于皮肤时其由于体温液化而附着于皮肤并且渗透进入皮肤。

本发明的水凝胶组合物以组合物的总重量计含有1-10重量％的支链凝胶化聚合物、0.5-5重量％的电解质凝胶化聚合物、0.5-5重量％的皮肤传递增强剂、1-10重量％的天然生物材料、3-30重量％的多元醇、1-10重量％的功能性添加剂、和30-93重量％的水。

本发明人发现当在水凝胶组合物中包含上述比例的所述成分时，当水凝胶组合物施用于皮肤时其由于体温而转变成流体状态。还发现由于上述特征，水凝胶组合物中所含的成分迅速附着于皮肤并渗透进入皮肤。

在本发明的水凝胶组合物中，支链凝胶化聚合物和电解质凝胶化聚合物用作凝胶形成底物。关于这点，电解质凝胶化聚合物使本发明的组合物保持为凝胶状态，在有些情况下，其使本发明的组合物在室温(约20℃)、优选在0-30℃下保持为凝胶状态。另外，支链凝胶化聚合物起到当温度增加大10-50℃，优选约30-40℃(即接近体温)时，使固态水凝胶转变成流体状态的作用。关于这点，图2表示含有两种类型的凝胶化聚合物的凝胶。其中，图2a表示其中电解质凝胶化聚合物的电结合和支链凝胶化聚合物的物理结合共存的凝胶态聚合物链，图2表示其中存在电解质凝胶化聚合物的电结合但不存在支链凝胶化聚合物的物理结合的流体状态的聚合物链。

适用于本发明的支链凝胶化聚合物为水溶液多糖聚合物，其例子为半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜耳胶、刺槐豆胶和普流尼克。另外，适用于本发明的电解质凝胶化聚合物为多糖电解质聚合物，其例子为琼脂、藻酸铵、角叉菜聚糖、黄原胶和gelan。在这里，支链凝胶化聚合物和电解质凝胶化聚合物的含量以组合物的总重量计分别为1-10重量％和0.5-5重量％。如果含量偏离上述范围，则不能形成凝胶，或即使温度增加凝胶状态也不转变成流体状态。

皮肤传递增强剂为起到增强在组合物和皮肤之间传递的物质，以帮助大量美容剂或药物迅速从水凝胶组合物渗透进入皮肤。示例性地，皮肤传递增强剂的非限制性的例子包括多糖，如脱乙酰壳多糖、蛋白多糖、乙酰壳多糖衍生物、弹性蛋白、胶原质、和透明质酸、或水溶性蛋白质，优选其含量以组合物的总重量计为0.5-5重量％。当皮肤传递增强剂的含量过低时，其效果不显著，当其含量过高时，则即使温度增加时凝胶状态也不转变成流体状态。

类似地，天然生物材料为用于改善在皮肤和组合物之间传递的材料，并且是提取自植物、动物或矿物的天然材料。天然生物材料的非限制性的示例性例子包括芦荟、绿茶、人参、木醋酸、松针、银杏叶、蚕、或桑葚叶的提取物，并且其含量以组合物的总重量计为1-10重量％。当天然生物材料的含量过低时，其效果不显著，当其含量过高时，则即使温度增加时凝胶状态也不转变成流体状态。

多元醇是用于帮助本发明的水凝胶附着于皮肤上并渗透进入皮肤的材料，为水溶性液体的形式，其例子为丙二醇和甘油，并且其含量以组合物的总重量计为3-30重量％，当多元醇的含量过低时，即使温度增加时凝胶状态也不转变成流体状态，当其含量过高时，不形成凝胶。

能赋予水凝胶以稳定性和功能性的功能性添加剂的例子为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、曲酸、α-羟基酸、咪唑烷基尿素、吐温80和视黄醇。功能性添加剂的含量以组合物的总重量计为1-10重量％。当功能性添加剂的含量过低时，储存稳定性降低，当其含量过高时，即使温度增加凝胶状态也不转变成流体状态。

水是水凝胶组合物中的主要成分，其含量以组合物的总重量计为30-93重量％。当含量过低时，即使温度增加凝胶状态也不转变成流体状态，当其含量过高时，不形成凝胶。

上述本发明的水凝胶组合物在0-10℃为凝胶状态，在10-50℃从凝胶状态转变成流体状态。另外，本发明的水凝胶组合物在组合物构成成分的上述含量变化范围内，在0-30℃或室温下可为凝胶状态，在20-40℃为流体状态。如上所述，本发明的水凝胶组合物的状态随温度不同而敏感地改变，并因此，当其施用于皮肤时，水凝胶组合物中所含的所有皮肤护理用成分可均一并迅速地与皮肤紧密接触并渗透进入皮肤。

同时，本发明的水凝胶组合物可根据以下方法生产。

首先，将支链凝胶化聚合物和电解质凝胶化聚合物与多元醇混合，生成聚合物混合的溶液，将功能性添加剂溶于多元醇中，生成功能性溶液，然后将两种溶液彼此混合生成基础混合物溶液。随后，将基础混合物溶液与去离子水混合并加热。同时保持温度为45-95℃，顺序地将受热的溶液与皮肤传递增强剂和天然生物材料混合，生成流体状态的水凝胶组合物。此时，各成分的量与前面针对本发明水凝胶组合物中各成分所述的量相同。同样地，各成分的例子与上述描述中的一致。

另外，本发明的水凝胶组合物可生产为皮肤护理用片或贴片的形式。例如，为了使用本发明的水凝胶组合物用于皮肤护理，将流体水凝胶组合物在30℃或更高、优选45-95℃温度下成型为片或贴片，然后冷却到室温，生产凝胶状态的水凝胶组合物。图3a和图3b表示使用本发明的水凝胶组合物生产的皮肤护理用水凝胶片，其中使用人造纤维网络织物作为核。图3a说明人造纤维网络织物，图3b为本发明的水凝胶。

当本发明的水凝胶片或贴片施用于皮肤时，水凝胶由于体温从凝胶状态转变流体状态。换句话说，如果本发明的状态改变型水凝胶组合物与皮肤接触，其由于体温而转变成流体状态。因此，流体化组合物自发地附着于皮肤上并渗透进入皮肤，显著改善在皮肤和组合物之间的传递。因此，与常规水凝胶相比具有改善的皮肤护理效果。

通过以下实施例更好的理解本发明，所述实施例并不限制本发明。

实施例

室温下，将170g甘油、6g交叉菜胶和20g刺槐豆胶在3升钾热的容器中搅拌混合，将其中0.8g对羟基苯甲酸甲酯和0.3g对羟基苯甲酸丙酯溶于30g甘油中的溶液加入到混合物中，生成混合物溶液。向混合物溶液中加入740g去离子水，加热到85℃，生成凝胶溶液。向凝胶溶液中顺序地加入20g芦荟提取物、5g胶原质、2g咪唑烷基尿素、1.5g吐温80、和3.7g脱乙酰壳多糖液体，同时维持温度在85℃，生成水凝胶组合物。测量该水凝胶组合物的粘性-温度曲线，示于图1中。从图1可知，水凝胶组合物的粘性随着温度的增加显著降低，从而转变成流体状态。

在80℃，通过向水凝胶组合物中加入人造纤维网络织构作为芯，成型为片，然后将片冷却到室温，生产状态改变型水凝胶片。该产品用于控制皮肤护理用美容剂的透皮递送。另外，当常规水凝胶施用于皮肤时，覆盖率为40-70％，而本发明的水凝胶具有其状态随温度不同而改变的流动性，因此其覆盖率为100％。另外，因为其具有较快的成分迁移速率，因此改善了水凝胶的表皮吸收。

工业实用性

如上所述，当需要快速递送药物或者需要皮肤传递材料时，本发明的水凝胶组合物不仅在皮肤护理中有效而且在皮肤治疗中有效。特别地，本发明的水凝胶通过其中美容剂从水凝胶向皮肤递送的透皮美容剂递送，可有效用于皮肤护理。