可注射的美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂微粒组合物及其用途

摘要

提供一种可注射的缓释美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂制剂，该制剂在一种聚(D，L－交酯)赋形剂中包含有美沙酮、一种部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂与少量的残留乙酸乙酯。在肌肉注射或皮下注射该组合物后，按照控制的方式在一个延长的时间周期内释放出美沙酮、一种部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂。该组合物用于治疗二醋吗啡成瘾者和酗酒者以便减少滥用物质的消耗量。特别重要的药物是丁丙诺啡、美沙酮和纳曲酮。

说明书

本申请是国际申请日为2000年8月25日(国际申请号为PCT/US00/23390)、进入国家阶段申请号为00814728.0的题为“可注射的美沙酮、丁丙诺啡微粒组合物及其用途”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可注射的缓释美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂制剂，该制剂在一种聚(D，L-交酯)赋形剂中包含有美沙酮、一种部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂与少量的残留乙酸乙酯。在肌肉注射或皮下注射该组合物后，按照控制的方式在一个延长的时间周期内释放出美沙酮、一种部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂。该组合物用于治疗二醋吗啡成瘾者和酗酒者以便减少滥用物质的消耗量。

背景技术

物质滥用的疾病仍然是社会上的一个弊端。因为越来越明显有一种实质性的遗传使人成瘾，所以帮助成瘾的个体终止他们的依赖或至少达到成为一个合格的社会成员的水平，而不是作为一个道德问题治疗物质滥用，已经逐渐成为一项可以接受的政策。在公共场合和私人场合提出了各种计划。在私人场所，有如匿名嗜酒者和匿名麻醉者(Alcoholics Anonymous and Narcotics Anonymous)团体，这些团体在社会心理支持中发挥重要的作用。另外，有许多提供社会心理支持和医学支持的私人诊所，使用某些可获得的限制的保留药物。在公共场所，有大量的节目使年轻人和父母注意到物质滥用的危险并阻止年轻人开始使用药物。也有美沙酮计划，这是最基本的公共支持。

在美国物质滥用者的数量是十分惊人的。除使用其它药物，如迷幻药物外，估计约有1500万人滥用酒精，约有130万人以其各种表现形式滥用可卡因，约有80万人滥用安非他明，约有50-80万人滥用二醋吗啡(海洛因)。减少规定的(scheduled)物质和酒精使用者的数量的努力一直在继续并且是相对无效的。已经加入计划的那些物质滥用者都有一个复发的不良记录，以至加入计划并保留在计划中的人仅有比例很小的人群在完成所述计划后保持长期干净。

缺乏保持力和旧病复发的一个重要因素是顺从性(compliance)。一种重复行为如每日服用一丸，不是一件简单的事情，即使患者对于服用该丸没有疑虑。物质滥用者对于滥用的物质可以有生理上和情感上的需要，因此常规治疗的承受实质上是很困难的。对患者方面要求持续的治疗技术降低了治疗成功的可能性。因此能够减少与医学治疗有关的患者的参与水平是十分重要的，特别是涉及频繁的安排、顺从性的监测和持续的具体方案的治疗。

为了减少顺从性的变化(vicissitudes)，一直在努力提供缓释方法。这些方法涉及泵、贴剂、贮库剂(depot)等。所述释放工具很容易达到患者，在瘾发作期间总有移去所述工具的诱惑。所述机会，可以是意志力的一个指征(indications)，然而却使患者处于屈从该诱惑的危险之中。通过提供一种引入体内的缓慢释放药物，使诱惑得以避免，并且该药物在安排的时间周期内按照预定的方案释放。可以有经外科手术引入的植入棒或可注射的微粒。可以将棒或微粒设计成在一个延长的时间周期内，以一种受控制的方式释放药物。

微囊和微球通常是由直径为2mm或2mm以下的球形微粒组成，通常直径在500μm或500μm以下。如果该微粒小于1μm，则通常将它们称为纳米囊或纳米球。对于大多数情况，微囊和纳米囊之间的差别或微球和纳米球之间的差别在于它们的大小。

微囊或纳米囊在一种独特的膜内的中央有它的包封在胶囊内的物质(此后称为药物(agent))，所述膜通常为一种聚合的膜。这种膜可以称为一种形成壁的膜，并且通常是一种聚合材料。由于它们的内在结构，为控释应用设计的可渗透微囊按照一个恒定的速率(零级释放速率)释放它们的药物。不能渗透的微囊也可用于破裂释放应用。微球具有分散到整个微粒中的药物；该内在结构为药物和赋形剂的基质，赋形剂通常为一种聚合赋形剂。通常，控释微球按照一种下降的速率(一级释放)释放它们的药物。但是可以将微球设计成按照一种接近零级的速率释放药物。与微囊相比微球更难以破裂，因为它们的内在结构更强。此后，术语微粒将包括纳米球、微球、微囊、纳米囊、微泡(空心微粒)、多孔微泡、纳米粒、微海绵体(多孔渗水的微球)和通常的微粒。

已经开发了许多药物的各种缓慢释放微粒，但是很少使其商品化。对于一种令人满意的缓慢释放可注射制剂有许多限制：药物释放必须有一个延长的时间周期；在治疗期间，药物在患者中维持的水平必须是有效的水平，而没有达到任何危险的水平；该药物必须缓慢地释放，而不会灾难性地倾刻释放出(dumping)药物；微粒使用的聚合赋形剂必须是生物可降解的和可生物配伍的；任何残余的化学物必须在可接受的最高水平以下；该微粒必须小并且可以通过注射给药，所使用针的尺寸规格是患者可以接受的；该结果必须是可以重复的，这就要求该过程可以精确地控制并且对疾病中的次要变化不过度敏感；可注射制剂必须是无菌的；并且对于具体的药物它必须具有普通药或特效药的其它特征。所述微粒的性质对于许多药物和赋形剂的性质以及方法的选择和制备微粒的条件和随后的加工条件的选择是敏感的。

相关文献

据报道丁丙诺啡(N-环丙基甲基-7-[1-(s)-羟基-1，2，2-三甲基丙基]-6，14-内桥亚乙基-6，7，8，14-四氢nororipavine)在治疗鸦片成瘾中使用舌下给药是有效的(美国专利号4,935,428)。丁丙诺啡的鼻腔给药报道于美国专利号4,464,378。长效拮抗剂报道于美国专利号5,716,631和5,858,388。在许多出版物中报道了使用丁丙诺啡治疗药物依赖性。Kuhlman等，Addiction 1998 93：549-59；Schottenfeld等，Arch Gen.Psychiatry 1997，54：713-20；Strain等，J.Clin.Psychopharmacol 1996，16：58-67；是几篇例证性的报道。丁丙诺啡和纳洛酮的联合用药报道于O’Connor等，Ann.Intern Med.1997，127：526-30中。

Krantzler等，Alcoholism：Clin and Exp Res 1998，22：1074-1079报道用一种缓释纳曲酮微粒的可注射制剂治疗酗酒者。Reuning’s实验室进行了许多关于纳曲酮缓释剂及其用途的研究：Reuning等，NIDARe：Monograph Series，Jan.1976，(4)43-5页；Reuning等，J.Pharmacokinet Biopharm，Aug 1983，11(4)，369-87页；Reuning等，DrugMetab Dispos Nov-Dec 1989，17(6)583-9页；MacGregor等，J.PharmPharmacol，Jan.1983，35(1)38-42页；Reuning等，NIDA Res MonographSeries，1980，28，172-84页。也参见Schwope等，NIDA Res MonographSeries，1975，(4)，13-8页；Yolles等，J Pharm Sci Feb 1975，64(2)348-9页；Thies，NIDA Res Monograph Series，1975(4)，19-20页；Schwope等，NIDA Res Monograph Series，Jan 1976，4，13-18页；Chiang等，ClinPharmacol Ther Nov.198436(5)704-8页；Pitt等，NIDA Res MonographSeries，1981，28，232-253页；Chiang等，Drug Alcohol Depend(SWITZERLAND)，Sep 1985，16(1)1-8页；Yoburn等，J.Pharmacol ExpTher，Apr 1986，237(1)126-130页；Cha和Pitt，J.Control Release，1989，8(3)，259-265页；Yamaguchi和Anderson，J.Control Release，1992，19(1-3)，299-314页。

纳曲酮在治疗酗酒者中的用途描述于O’Malley等，PsychiatricAnnals，Nov 1995，11，681-688页，以及许多其它出版物中。

重要的专利包括美国专利号4,568,559；4,623,588；4,897,267；和5,486,362。美国专利号5,407,609描述了一种方法，其可适用于在本发明中使用的方法。

在制备包含药物的微粒中聚交酯的用途描述于Benita等，J PharmSci，Dec 1984，73(12)1271-4页；Speniehauer等，ibid，Aug 1986，75(8)，750-5页；和Nihant等，Oct 1994，11(10)，1479-84页。

发明内容

所提供的可注射的、缓释部分类鸦片激动剂和类鸦片拮抗剂制剂包含有在延长的时间周期内释放出治疗有效量的部分类鸦片激动剂和类鸦片拮抗剂(此后称为药品或药物)和赋形剂，所述赋形剂如聚(D，L-交酯(lactide))聚合物。所述微粒直径在125μm以下并且可以容易地经肌肉注射并在延长的周期内至少提供约0.5ng/ml的药物。根据聚合物的分子量、药物和药物的重量百分比获得不同的释放分布图。用溶剂提取分散或溶解药物的聚合溶液制备所述微粒。激动剂药物和拮抗剂的微粒混合物可以用于减少部分类鸦片激动剂微粒的任何违法使用。

附图简述

图1比较三种不同的丁丙诺啡微粒制剂在狗中单次给药(25mg/kg)后的药代动力学分布图。

具体实施方式

提供可注射的缓释美沙酮、部分类鸦片激动剂和/或拮抗剂制剂，以用于治疗酗酒者和二醋吗啡成瘾者以及其它适应症，已发现美沙酮、部分类鸦片激动剂或拮抗剂对这些适应症是有效的。所述可注射的缓释美沙酮、部分类鸦片激动剂或拮抗剂的特征在于具有在大约0.5-1ng/ml，通常为0.75-5ng/ml范围内，一般不超过约3ng/ml的有效的血浆水平。该部分类鸦片激动剂包括丁丙诺啡等，而所述拮抗剂包括纳曲酮。

提供小的已灭菌的微粒，所述微粒可以通过注射器针头并且可以肌肉给药并在延长的时间周期内保留在注射位置，同时持续释放治疗有效量的药物至少约28天。与盐相比使用游离碱，发现释放分布图对微粒中药物的性质和量的变化反映灵敏，并对聚(D，L-交丙酯)赋形剂的比浓对数粘度不灵敏。释放分布图似乎对微粒的制备加工条件、微粒的大小分布(只要该组合物基本包括在20到125μm范围内的微粒)和溶剂的残留量(只要残留的有机溶剂量低于重量的3％)较不灵敏。

通过扫描电子显微镜(SEM)观察，所述微粒具有分散至聚合赋形剂中的药物。该微粒含有低于3％重量的乙酸乙酯(即用于制备该微粒的溶剂)。药物的重量百分比为10到70％重量，通常为15到65％重量并取决于赋形剂的比浓对数粘度而在所述范围内变化。当在30℃和浓度为0.5g/dL时在氯仿中测量，聚合赋形剂的比浓对数粘度大约在0.3到1.2dL/g的范围内。聚合赋形剂具有大约在0.3-0.4dL/g范围内的比浓对数粘度，药物的量应该在大约10到50％重量，通常在15到50％重量的范围内，而当所述比浓对数粘度在大约1.0-1.2dL/g，通常在1.0-1.1dL/g的范围内时，所述药物的量应该在大约30到70％重量，通常在35到65％重量的范围内。在极大程度上，将不会采用具有在0.45到0.95dL/g范围内的比浓对数粘度的聚合物，通常只用低分子量和较高分子量的聚合物。

可以使用聚合物和由此类聚合物或聚合物的混合物制备的微粒的混合物，以便在所需的治疗期间传递有效量的药物，该微粒。因此，两种不同聚合物的重量％可以在1∶99到99∶1，通常在10∶90到90∶10的范围内，其中低分子量的聚合物应该小于较高分子量的聚合物。类似地，低载药量的、低分子量(0.3-0.4dL/g)赋形剂微粒可以按照5∶95到95∶5的重量比与较高载药量的、较高分子量(1.0-1.2dL/g)赋形剂微粒混合，其中较低分子量赋形剂微粒通常以大约10到65％重量存在。

约90％重量以上的微粒的直径大约在20到100μm范围和5％重量以下的微粒的直径小于约10μm。

为了减少附聚，可以用一种抗附聚剂如甘露醇，包衣所述微粒，其使用量低于所述微粒的约50％重量，通常低于约20％重量。

在适宜的媒介物中配制所述微粒以便在单剂量中提供大约10mg到1g，通常为50到750mg的药物，这取决于所述药物。对于丁丙诺啡，所述量通常在大约20mg到1g，更常见在约20到750mg的范围内，而对于美沙酮，所述量会在大约100到350mg，更常见在约150到250mg的范围内，而对于纳曲酮会在大约150到300mg的范围内。所述媒介物可以为无菌水、磷酸盐缓冲盐水或用于微粒给药的其它常规媒介物。可以含有添加剂以便改进微粒的悬浮性，减慢微粒沉淀并减少因注射引起的不适。通常甘露醇可以以约2到10％重量的媒介物，特别是4到7％重量的媒介物的量存在。其它生理上可接受的添加剂可以包括非离子性的去污剂如吐温(如果存在)，应为媒介物的约0.05到0.2％重量，粘度增加剂如羧甲基纤维素，在媒介物的约0.1到1％重量范围内，以及其它适宜的常规添加剂。媒介物的量一般在大约1到5ml，通常在1到3.5ml的范围内。在使用前直接将微粒分散在所述媒介物中。通常应该将无菌的微粒贮存在带有一个隔膜的无菌小瓶中，其中所述微粒可以与媒介物混合，然后抽入注射器中。

按照美国专利号5,407,609所述方法制备该微粒。该方法是一个以乳剂为基础的方法，该方法包括含有水连续相(水和一种表面活性剂和/或增稠剂)和疏水相(聚合溶剂、聚合物和药物)的乳剂的制备。在乳剂形成以后，将该聚合溶剂提取到水性提取相中。提取足量的聚合溶剂以便微粒变硬后，将该微粒收集到筛上并洗涤以便除去残留在微粒表面上的任何表面活性剂。然后在延长的时间周期，如约12小时内用氮气流干燥所述微粒，然后在室温下真空烘箱中干燥直到至少基本干燥，干燥约3天较为有利。

可以采用一种相对简易的设备制备微粒。使用不同流(streams)的贮存容器、管道系统、三通阀和一个均化器，该系统很容易装配。另外，可以包括各种监测设备，如流量计、温度监测器、粒度监测器等。将有机溶液引入第一根连接三通阀的管道，该三通阀连接到所述水连续相和所述均化器上。通过控制两种流流入连接该均化器管道的速率，可以控制两种流的比率，以及在该均化器中停留的时间。来自均化器的流出物通过一根连接一个三通阀的管道流出，水流通过该三通阀引入。另外，流动比率的速率控制水流入到均化器流出物流中的量。通过管道的长度和合并流的流动速率控制水提取步骤的停留时间。通过两个或更多个的筛按粒径大小分离该微粒，所述筛将排除所需范围外的微粒。

为了制备本发明的微粒，该分散相含有大约1-10％重量的药物和大约20％重量的分散或溶解(此后当涉及到在溶剂中分散的聚合物时则包含两种情况)在乙酸乙酯中的聚合物。所述连续相是一种大约1-10％重量的聚(乙烯醇)的水溶液并含有1到7.5％重量的乙酸乙酯。所述提取相为水。通常，所采用的药物量为超过在微粒中的最终药物的约10到50％重量。温度可以为室温，通常为约15到30℃。

在收集所述微粒并干燥后，可以将它们在室温下贮存，特别在约0-20℃范围内、无氧和水的环境中贮存，或分成等份在适宜的容器中贮存并灭菌。可以采用各种灭菌方法，γ射线幅照是便利的方法。

本制剂的主要应用是作为一种可肌肉注射的制剂，虽然也可以用于皮下注射。患者一般为物质滥用者，如酒精或二醋吗啡滥用者，但是本组合物可以用于其他适应症，如肥胖。将适当量的本制剂直接注射到方便的部位，如臀肌。其后，可以监测患者的血浆药物浓度以便确保药量在治疗范围内。当药物的血浆浓度降到治疗范围以下，可以进行再一次注射并且在治疗期间重复该过程。

对于二醋吗啡成瘾者，通常将通过一种或数种不同的方式，用丁丙诺啡、可乐定、纳曲酮等使患者解毒，并用纳洛酮检查。对纳洛酮的响应表明患者还没有彻底解毒。根据所给予的药物，通常药物剂量的日常方案最理想至少为约3天而不超过2周，以确保患者对该缓释解毒药物不会出现不利的反应。一旦确定没有不良反应，然后可以给予解毒药物的贮库型。

具有长期释放能力的微粒，超过14天，通常超过约28天，特别是超过约56天，人们可以分层投药，以便通过周期性的方式给予注射剂，获得一种附加的作用。用此方式，在首剂量后可以给予较小的剂量，因为人们可以从前面的注射微粒中获得持续的释放，并向其中加入来自于较后给予的微粒释放，或人们可以享受到部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂水平提升的好处而不增加给予的微粒量。通过提供可以持续释放的微粒，可以有一个连续的血浆水平，该药物的血浆水平可以维持在治疗范围内，所述微粒以超过0.5ng/ml的水平释放，通常在血液中高于约1ng/ml，并取决于规定的血浆水平，通常不超过约5ng/ml，更常常不超过约3g/ml，注射后释放超过约28天，优选至少约36天，更优选至少约42天。这样，当患者连续暴露于保护水平的所述药物中，保护性得到提高，并且可以提供抑制对50mg二醋吗啡攻击剂量响应的水平药物。

通过说明的方式而不是限制的方式提供以下实施例。

                        实施例

                        实施例1

                制备纳曲酮微粒的一般方法

以下实施例是示例性的一般制备方法，在下表中指出了个别的条件。如下制备化学成分。搅拌下，将聚(D，L-交酯)溶解于乙酸乙酯中。将该药物加入到聚合物溶液中并搅拌使之溶解。通过将PVA缓慢地加入到搅拌的水中，同时加热该无菌水至90℃的温度，使聚(乙烯醇)(″PVA″)溶解于无菌水中。在PVA完全溶解后，使该溶液冷却并通过0.2μm的滤膜过滤，随后，按照3％重量将乙酸乙酯加入到PVA溶液中。

对于15g一批，所采用的体系基本如上所述，使用具有1.07dL/g粘度的聚合物和理论上50％的药物浓度(相对于聚合物和药物的合并重量)，采用的管道为0.5英寸直径并且用于最后水提取的管道长度为200英尺。

如下装配所述设备。在约20℃的温度下，以约6g/min的速率将有机溶液泵入(influent tubing)。在约20℃的温度下，以约65g/min的速率将PVA溶液泵入有机溶液流入液管道的下游。通过连续使该溶液流入一个均化器中形成一种乳状液。用约20℃的无菌水稀释该流入液流，所述无菌水是通过具有足够长度的管道，以约2000g/min的速率被泵入到该流入液流中的，管道的长度能够提供约6分钟的提取时间。使颗粒通过一个125-μm筛网并由一个20-μm筛收集来收集所产生的微粒。持续地搅拌所述微粒并用无菌水漂洗以便防止过早干燥。在确保在所述均化器中不再有微粒流出后，停止均化器并且用无菌水漂洗所述微粒，直到没有多余的PVA存在。

在用无菌水漂洗后，在室温、真空下，干燥在20-mm筛上收集的微粒约3天。在通过一个125-μm筛进行该微粒的最后筛选后获得干燥的产品。

为了减少任何附聚，可以将所述微粒与甘露醇混合或用甘露醇薄层包衣。然后可以将所述微粒分散在一种适宜的无菌水溶液的媒介物中，该无菌水溶液包含有0.5％羧甲基纤维素、0.1％吐温80和5.0％甘露醇。该体积应该在1-3.5ml的范围内，以便获得令人满意的分散度并通过一个18-规格的针释放。

以下表格指出制备所述微粒的具体参数和所述微粒在体外和体内的性质和性能。在体内研究中，用18-规格的针按照表中所列出的重量给狗肌肉注射约2ml含有所述微粒的溶液。在指定的时间对纳曲酮进行血浆监测。在体外研究中，在37℃，将微粒维持在0.01M磷酸盐缓冲液中，pH7.4，并在指定的时间检测在所述微粒中残留的纳曲酮。

                                    表1

  批号  狗ID  纳曲酮  载药  量，目标  重量％  纳曲酮  载药  量，实际  重量％  包胶囊  效率，  ％  温度  ℃  聚合物的  内在粘  力，dL/g平均粒径，μm  92  2062-HM  50  38.3  77  1.0757.76  2067-HM  2073-IM  142  2063-JM  50  42.5  85  1.0744.36  2066-JM  2070-KM  118a  2065-FM  60  49.0  82  22  1.07  39.78  2072-FM  2075-GM  a连续相在室温(22℃)下并且是  用3％乙酸乙酯饱和的水  a.重制74  b.用分散的药物批量制备  c.将连续相冷却到11℃并且不含乙酸  乙酯  d.连续相在室温(22℃)下并且是用3％  乙酸乙酯饱和的水  e.在30℃、在0.5dL/g的浓度下、在  CHCl₃中测量比浓对数粘度  f.含有2％重量羧甲基纤维素钠和1％  重量吐温的注射媒介物

                                             表2

  批号  纳曲酮  剂量，  mg  微球  剂量  媒介  物，ml  在血浆中的  纳曲酮  (ng/ml)(hrs)  1hr  2hr  4hr  8hr  24hr  48hr  92  165  430.8  1.8  6.8  2.79  1.82  0.73  0.82  0.81  147  383.8  1.8  6.33  4.14  2.34  0.64  0.86  202.5  528.7  1.7  9.66  5.28  2.41  0.89  1.13  0.61  142  135  317.6  1.8  6.22  4.14  2.27  0.67  1.24  1.23  165  388.2  1.8  5.19  3.5  2.33  0.68  0.72  1.04  191.3  566.5  1.7  17.28  8.79  3.21  1.35  1.02  0.84  118  165  336.7  1.8  15.56  7.39  1.25  1.81  1.8  133.5  272.4  1.9  7.6  4.04  1.77  0.79  0.71  0.9  225  459.2  1.8  13.02  6.62  3.2  1.02  1.41  1.28  a.重制74  b.用分散的药物批量制备  c.将连续相冷却到11℃并且不含乙酸  乙酯  d.连续相在室温(22℃)下并且是用3％  乙酸乙酯饱和的水  e.在30℃、在0.5dL/g的浓度下、在  CHCl₃中测量比浓对数粘度  f.含有2％重量羧甲基纤维素钠和1％  重量吐温的注射媒介物

                                             表3

  批号  在血浆中的  纳曲酮ng/ml  3天  7天  11天  14天  18天  21天  29天  35天  92  1.17  24.95  5.14  3.99  3.27  3.63  1.38  0.7  0.62  18.04  11.13  7.22  4.87  3.42  1.8  1.55  1.29  40.1  17.71  7.74  4.43  4.2  1.26  NA  142  1.55  30.35  7.7  2.79  1.74  1.31  0.99  0.86  1.03  23.3  5.82  2.38  2.1  2.15  1.46  0.87  1.14  32.27  11.98  2.73  7.18  5.74  1.8  NA  118e  2.44  45.3  7.17  4.65  1.22  0.48  BQL  1.02  28.4  1.98  0.71  BQL  2.21  35.01  5.63  2.07  1.44  0.54  BQL  BQL＝在定量水平以下  a.重制74  b.用分散的药物批量制备  c.将连续相冷却到11℃并且不含乙酸  乙酯  d.连续相在室温(22℃)下并且是用3％  乙酸乙酯饱和的水  e.在30℃、在0.5dL/g的浓度下、在  CHCl₃中测量比浓对数粘度  f.含有2％重量羧甲基纤维素钠和1％  重量吐温的注射媒介物

98批直到140天仍在0.5ng/ml的定量水平以上，而82批和142批直到49天仍在定量水平以上。

                        实施例2

               丁丙诺啡(游离碱)微粒的制备

按照如下方法制备一批典型的10g规模的微粒：

通过将5g聚合物溶解在66.2g乙酸乙酯中制备7％的聚合物溶液。向该溶液中加入5g丁丙诺啡。搅拌该混合物(分散相，DP)直到所述药物溶解。

在水中制备2％重量的聚(乙烯醇)溶液。将足够的乙酸乙酯加入到该溶液中，使乙酸乙酯的终浓度为2.5％重量。所述溶液(连续相，CP)称为CP相。

以27.2g/min的速率将DP泵入一个混合器中。使用分离管，124g/min的流动速率将CP泵入所述混合器中。使这两种溶液保持分开直到在连续流动混合器头部内即刻发生混合。在870rpm的搅拌速度下进行混合。用水提取流出该混合器的乳状液，所述水以2050g/min的速率泵入以便形成一种微粒悬浮物。手工通过125-μm和25-μm的筛收集该悬浮物。将部分在25-μm筛上收集的微粒加入到一罐新鲜水中并在环境条件下搅拌3小时。通过筛再次收集微粒并且移去在25-μm筛上获得的微粒部分并用冻干法干燥。使最后的干燥粉末通过一个125-μm的筛并用有关的药物含量和粒度分布表示其特征(见表4)。

                         实施例3

                丁丙诺啡(游离碱)微粒的制备

按照如下方法制备一批典型的20g规模的微粒：

通过将溶解6.3g聚合物在146.6g乙酸乙酯中制备4.1％的聚合物溶液。向该溶液中加入11.6g丁丙诺啡。搅拌该混合物(分散相，DP)直到所述药物溶解。

在水中制备1％重量的聚(乙烯醇)溶液。将足够的乙酸乙酯加入到该溶液中使乙酸乙酯的终浓度为2.5％重量。所述溶液(连续相，CP)称为CP相。

以25.9g/min的速率将DP泵入一个混合器中。使用分离管，以127.2g/min的流动速率将CP泵入所述混合器中。使这两种溶液保持分开直到在连续流动混合器头内即刻发生混合。在726rpm的搅拌速度下进行混合。用水提取流出该混合器的乳状液，所述水以2038g/min的速率泵入以便形成一种微粒悬浮物。手工通过125-μm和25-μm的筛收集该悬浮物。将在25-μm筛上收集的微粒部分加入到一桶新鲜水中并在环境条件下搅拌3小时。通过筛再次收集微粒并且移去在25-μm筛上获得的微粒并用冻干法干燥。使最后的干燥粉末通过一个125-μm的筛并用有关的药物含量和粒径分布表示其特征(见表4)。

                         表4

                   丁丙诺啡微球体的特征

  批号  聚(DL-交酯)IV.  dL/g^a  药物含量  ％重量丁丙诺啡平均粒径，μm  J606-019-00  0.37  21.252.8  J606-023-00  0.37  43.157.2  J606-037-00  1.07  44.163.1  J606-103-00  1.07  60.964.9

^aIV＝比浓对数粘度(氯仿，0.5g/dL，30℃)

用接受大约2.5Mradγ-射线照射的微粒在狗中测量单次给药(25mg丁丙诺啡/kg)的药物动力学。

                      表5

              在狗中的药物动力学数据

  时间  丁丙诺啡血浆浓度，ng/ml  J606-019-00  J606-023-00  J606-037-00  1小时  7.23  2.86  4.98  2小时  10.3  5.80  7.13  4小时  13.2  3.75  4.92  8小时  9.42  2.62  2.58  24小时  2.22  2.45  2.27  48小时  3.01  1.85  1.15  72小时  2.54  1.42  0.86  5天  1.26  1.22  0.6  6天  1.16  0.98  0.66  7天  1.03  0.94  0.6  8天  1.39  1.45  0.59  12天  1.05  2.71  3.37  15天  0.96  4.41  3.02  19天  1.00  3.25  3.21  22天  1.30  3.01  2.64  26天  0.81  3.33  2.62  30天  BQLa  2.33  3.40  32天  0.66  1.63  3.25  36天  0.68  1.75  4.04  39天  0.58  1.82  3.53  43天  BQL  1.30  3.34  46天  BQL  1.00  3.35  50天  BQL  1.36  3.66  53天  BQL  1.26  3.74  57天  BQL  1.12  4.18  60天  BQL  1.03  3.53  64天  BQL  0.98  4.32

^aBQL＝低于0.5ng/ml的检测限

以上结果表明可以在体内提供长期补充一种生理学上有效浓度的部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂。这样，可以避免与要求每日服用一丸有关的顺从性问题。可以消除为了确定患者是否已经每日服用药丸而进行的监测。患者能更好地处理物质滥用问题，意识到患者可更好地控制酒精中毒情况并且将不会获得所需的因二醋吗啡带来的欣快。由于患者将被劝阻摄取二醋吗啡和在酒精中毒的情况下，最好能够用少量的酒仿制处理，可以更有效地进行规劝。这样，患者将能够行使职责并对他们的家庭和社会履行他们的义务。

在本说明书中所提到的所有的出版物和专利申请通过引用结合到本文中同样的范围，好象具体地和个别地指出每个个别的出版物或专利申请通过引用结合到本文中的程度一样。

现在完全描述了本发明，对于本领域的普通技术人员而言显然可以进行许多改变和修饰，而不背离附属的权利要求的实质或范围。