噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用

摘要

本发明涉及一种化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，具体涉及双酰基硫脲衍生物(通式I)在制备具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒的药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物特别是噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。

背景技术

自从1898年Beijerinck首次提出病毒概念以来，病毒的种类由原来的几十种，发展到今天已有4000多种。尤其近年来HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等对全世界的公众健康造成了极为严重的危害，再次引起了全球对抗病毒药物研究的普遍重视。然而，抗病毒药物研究进展较慢，迄今为止总共只开发出30多种药物，并且HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒都尚没有找到真正的特效药，形势极为严峻。

噻二唑并嘧啶衍生物是继磺酰脲类除草剂之后又一类引人注目的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂，该类化合物具有广泛的生物活性，在农业中可用作杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂、除草剂，具有高效、广谱，内吸性能等优点。

目前尚未发现有关噻二唑并嘧啶衍生物有关医药用途的报道，特别是该噻二唑并嘧啶衍生物具有抗病毒活性的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在于采用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法，来研究噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。

下面是本发明的具体内容：

通式(I)化合物及其药用盐在制备具有抗病毒作用的药物中的应用：

其中式中Q表示：苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，甲氧基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环内基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙基，X、Y表示C1～3烷氧基，羟基，甲基或氯，X、Y可以相同或不同。

其中优选的通式(I)化合物是：

5，7-二取代-2-苯甲酰亚氨基-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-甲氧甲酰亚氨基-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(2-甲氧羰基苯氧乙酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(2，4-二氯苯氧乙酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-[5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(2-氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶：

5，7-二取代-2-(6-氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(5，6-二氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(4-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-(3-氧化吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-[3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-[反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶；

5，7-二取代-2-[反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基)环丙甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

所述的抗病毒作用包括对DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒的作用，尤具是对单纯疱疹病毒、流感病毒。

本发明的化合物可制备成各种药物制剂，制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。

以上活性剂的剂量将因配方而异。

以上活性剂采用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法进行抗病毒活性筛选试验。

具体实施方式

实施例1：5，7-二甲基-2-[5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5，7-二甲基-2-[5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5，7-二甲基-2-[5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  960  4.8  200  抗流感病毒  150  0.75  200

实施例2：5，7-二乙氧基-2-(6-氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5，7-二乙氧基-2-(6-氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5，7-二乙氧基-2-(6-氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  640  3.2  200  抗流感病毒  100  0.5  200

实施例3：5，7-二甲氧基-2-(2，4-二氯苯氧乙酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5，7-二甲氧基-2-(2，4-二氯苯氧乙酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5，7-二甲氧基-2-(2，4-二氯苯氧乙酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  320  3.2  100  抗流感病毒  960  4.8  200

实施例4：5，7-二氯-2-[5-(4-硝基苯基)-5-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5，7-二氯-2-[5-(4-硝基苯基)-5-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5，7-二氯-2-[5-(4-硝基苯基)-5-呋喃甲酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  320  3.2  100  抗流感病毒  960  6.4  150

实施例5：5，7-二甲氧基-2-(5，6-二氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5，7-二甲氧基-2-(5，6-二氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5，7-二甲氧基-2-(5，6-二氯-3-吡啶甲酰亚氨基)-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  960  6.4  150  抗流感病毒  320  1.6  200

实施例6：5-甲基-7-羟基-2-[3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5-甲基-7-羟基-2-[3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5-甲基-7-羟基-2-[3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰亚氨基]-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  320  3.2  100  抗流感病毒  320  1.6  200

实施例7：5-甲基-7-甲氧基-2-苯甲酰亚氨基-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶。

结构式：

分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对5-甲基-7-甲氧基-2-苯甲酰亚氨基-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。

下表为5-甲基-7-甲氧基-2-苯甲酰亚氨基-2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶抗病毒活性的检测结果。(单位：μM)

  TD₅₀  IC₅₀  Ti  抗单纯疱疹病毒  640  3.2  200  抗流感病毒  320  1.6  200