作为催产素激动剂和加压素拮抗剂的苯甲酰胺衍生物

摘要

通式1的新颖化合物，其中G

说明书

                          发明领域

本发明涉及新颖非肽类催产素激动剂和包含这类化合物的药物组合物。本发明还涉及非肽类催产素激动剂治疗某些生理紊乱如勃起功能障碍和原发性痛经的应用。

                          技术背景

神经生长(Neurophyseal)激素

神经生长激素催产素(OT)和加压素(VP)是由垂体后时分泌的环状九肽。催产素的结构如下。

催产素-环^1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂

加压素不同于催产素，在于加压素3位的苯丙氨酸代替了异亮氨酸，8位的精氨酸代替了亮氨酸。这两种激素都可以在体内以较大的前体—后叶激素运载蛋白(neurophysin)合成，经过翻译后加工释放出成熟的肽。OT和VP通过七螺旋(heptahelical)受体家族起作用。目前只有一个OT受体已经鉴定，而已知有三种VP受体。这些受体被命名为V_1a，V_1b和V₂受体。

OT已鉴定的主要靶器官是子宫(涉及分娩的开始和进展)，以及乳腺(涉及乳液表达的调节)。其他器官也表达OT受体，并且OT的生理作用范围显然迄今尚未阐明。具体说已提出OT在CNS中的作用涉及男性勃起反应和女性性欲激发的调节。例如，当i.c.v给予雄性大鼠时，OT有勃起活性。当i.v.给予时也具有勃起活性，但需要的剂量要高两个数量级，此与其作用的中枢模式相一致。

加压素作用于血管时，是强血管收缩剂，而作用于肾脏时，能促进水重摄取，导致抗利尿作用。

催产素激动剂和拮抗剂

文献中已报道了许多OT的肽类似物。这些类似物包括激动剂和和拮抗剂。例如，使用OT和其激动剂，加速分娩和增加子宫肌紧张性，以控制产后出血，目前，已注册一种拮抗剂，atosiban，治疗早产。然而，这些化合物性质为肽，意味着它们口服后不可能被生物利用或有效进入CNS中。为了得到可口服的药物并利用OT的中枢作用，人们的注意力已越来越多地转移到非肽化合物。结果，许多出版物描述了初期开发中的非肽OT拮抗剂。然而，迄今还没有关于非肽OT激动剂的报道。这并非出乎意料，因为一般认为找到受体拮抗剂比激动剂更容易。

因此，仍需要非肽OT受体激动剂。这类化合物应优选针对OT受体的选择性高于VP受体。希望它们对男性和女性性功能障碍尤其是男性勃起功能障碍，在促进分娩，控制产后出血，增加乳液分泌以及其他适应症方面显示治疗作用。

加压素激动剂和拮抗剂

V_1a受体通常爱内源性激动剂配体，精氨酸加压素(AVP)作用。AVP还可作用于V_1b和V₂受体。在哺乳动物中发挥各种生物作用，包括调节肾脏对水和溶质的排泄。AVP结构上与OT相关。

V_1a，V_1b和V₂，以及OT受体，是七跨膜受体超家族的成员，称作G-蛋白偶联受体。V_1a受体调节磷脂酶c的活化和细胞内钙活动化。受体定位包括血小板，血管，肝细胞，脑和子宫颈。因此，选择性V_1a拮抗剂可作用于任何或所有这些组织。例如，已列举选择性V_Ia拮抗剂具有对原发性痛经，早产分娩，高血压，Raynauld病，脑水肿，晕动病，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬化和充血性心力衰竭的临床应用。

对于原发性痛经，已经提出具有原发性痛经的妇女在月经期间子宫肌层的活性明显增加。提出，子宫收缩增加引起的子宫肌层的局部缺血可解释痛经。而且，在月经第一天，测得痛经妇女比对照组妇女的加压素血浆浓度更高。

在没有痛经的健康妇女中，赖氨酸加压素的静脉输注导致子宫血流减少，子宫收缩力增加以及轻到中度like-like疼痛，这些作用受到选择性人V_1a受体拮抗剂的抑制。(Bossmar T；Brouard R；Doberl A；Akerlund M，Department ofObstetrics and Gynaecology，University Hospital of Lund，Sweden BRITISHJOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(1997Apr)，104(4)，471-7.)。还已知，加压素以依赖剂量和V_1a-介导的方式收缩人子宫动脉。

上述证据提示，V_1a拮抗剂能适当并有效治疗原发性痛经。另一些证据来自对选择性V_1a拮抗剂SR49059进行的临床研究(″Effect of SR49059，an orally active V_1avasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea″.Brouard，R.；Bossmar，T.；Fournie-Lloret，D.；Chassard，D.；Akerlund，M.Sanofi Recherche，Clinical Development，Paris，Fr.BJOG(2000)，107(5)，614-619.)。发现，与摄取安慰剂的病人相比，疼痛有剂量相关性的降低，并且摄入的其它止痛药的剂量也有剂量相关性的降低。

发明概述

本发明基于下面通式1的一系列有效的特异性OT受体激动剂(本文也称作OT激动剂)和/或VP受体拮抗剂(本文也称作VP拮抗剂)。

其中，G¹是通式2，3，4，5，6或7的基团：

式中：

A¹是CH₂，CH(OH)，NH，N-烷基；O或S；

A²是CH₂，CH(OH)，C(＝O)或NH；

A³是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-或-CH＝N-；

A⁴和A⁵各自是CH或N；

A⁶是CH₂，NH，N-烷基或O；

A⁷和A¹¹是C或N；

A⁸和A⁹是CH，N，NH，N(CH₂)_dR⁷或S；

A¹⁰是-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S；

A¹²和A¹³是N或C，

A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶是NH，N-CH₃，S，N或CH，

条件是A⁸，A⁹和A¹⁰中不超过一个是NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S；A⁷和A¹¹不同时是N；如果A⁸，A⁹和A¹⁰中一个是NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S，A⁷或A¹¹都不是N；如果A¹⁰不是-CH＝CH-，则A⁸，A⁹和A¹⁰中一个是NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S，或A⁷和A¹¹中一个是N；A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中不超过一个是NH，N-CH₃或S；A¹²和A¹³不同时是N；如果A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中一个是NH，N-CH₃或S，则A¹²和A¹³都是C；以及A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中一个是NH，N-CH₃或S，或A¹²和A¹³中一个是N；

X¹是O或NH；

R¹，R²和R³各自是H，烷基，O-烷基，F，Cl或Br；

R⁴是H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，或是-(CH₂)_e-R⁸；

R⁵和R⁶各自独立地是烷基，Ar或-(CH₂)_f-Ar，其中，Ar是任选取代的苯基或噻吩基；

R⁷和R⁸各自独立地是H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN或CF₃；

a是1或2，b是1，2或3，c是1或2，d是1，2或3；e是1，2或3和f是1，2或3。

根据第一方面，本发明涉及新颖的OT激动剂和/或VP拮抗剂，特别是V_1a受体的特异性拮抗剂，和其药学上可接受的盐。

根据第二方面，本发明涉及包含这些新颖化合物的药物组合物，这种药物组合物对治疗男性勃起功能障碍和原发性痛经等有用。

根据第三方面，本发明涉及包括这些新颖化合物在制备用于治疗勃起功能障碍的药物组合物中的应用。

根据第四方面，本发明涉及在上述一系列有效的特异性OT受体激动剂和/或VP受体拮抗剂在制备用于治疗痛经的药物组合物中的应用。

根据另一些方面，本发明涉及这类化合物和组合物在治疗中的应用和采用上述化合物和组合物的治疗方法。

本发明详细描述

因此，根据第一方面，本发明涉及新颖的特异性OT激动剂和/或新颖的特异性V_1a拮抗剂。这些化合物是通式1的新颖氨基甲酸苄基酯或脲：

这一通式1中，取代基R¹，R²和R³独立地选自氢(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)和卤素氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。优选，R¹，R²和R³中至少一个是H和至少一个不是H。更优选，R¹，R²和R³中两个是H，其余是烷基，O-烷基或卤素。

连接基团X¹选自氧(O)和未取代的氮(NH)。优选，X¹是NH。

整数a可以是1或2，整数b可是1，2或3。优选，a是1和b是2，使得该环是哌嗪。

取代基R⁴选自H，烷基，烯基，炔基，任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的吡啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基和异噻唑基，基团-(CH₂)_eR⁸，其中e是1，2，3或4，-CH₂-CH＝CH-CH₂-R⁸，-CH₂-C≡C-CH₂-R⁸，-(CH₂)_g-CH(OH)-(CH₂)_h-R⁸，其中g和h独立地是1或2，-(CH₂)_i-O-(CH₂)_j-R⁸，其中i和j独立地是1或2，和

其中，R⁸选自H，F，CF₃，烷基，烯基，炔基，酰基，O-烷基，S-烷基，O-酰基，羟基烷基，氨基如NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，1-吡咯烷基，1-哌啶基和4-吗啉基，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN和任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的吡咯基，任选取代的吡唑基，任选取代的咪唑基，任选取代的噁唑基，任选取代的异噁唑基，任选取代的噻唑基和任选取代的异噻唑基。对R⁴和R⁸中的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基和异噻唑基的合适的任选取代基包括F，Cl，Br，CF₃，烷基，OH，O-烷基，羟基烷基，氨基如NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，噁二唑基，噻二唑基，CN和NO₂。苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基或异噻唑基可以有最多三个相同或不同的取代基。

基团G¹是二取代的氮，使C(＝O)-G¹键是酰胺键。G¹选自通式2的无环基团，通式3，4和5的稠合二环基团，和通式6和7的稠合三环基团。

通式2中，R⁵和R⁶各自独立地选自烷基，Ar和-(CH₂)_f-Ar，其中f是1，2或3，Ar选自任选取代的噻吩基和任选取代的苯基。对苯基的合适取代基是烷基，OH，烷氧基，卤素，NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂。苯基可以被最多三个相同或不同的取代基取代。

通式3中，A¹选自CH₂，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S。A²选自CH₂，CH(OH)，C(＝O)和NH，c是1或2，较好是2。优选A²是NH时A¹是CH₂。还优选当A²是C(＝O)时，A¹是NH或N-烷基。

通式3，6和7中，A³选自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A⁴和A⁵各自独立地选自CH和N。在一个优选实施方式中，A³是S，A⁴和A⁵都是CH，以形成噻吩环。在另一个优选实施方式中，A³是-CH＝CH-，A⁴和A⁵都是CH，以形成苯环。在另一个优选实施方式中，A³是-CH＝N-，A⁴和A⁵都是CH，以形成吡啶环。在另一个优选实施方式中，A³是-CH＝CH-，A⁴是CH，A⁵是N，以形成吡啶环。

在通式4和6中，A⁶选自CH₂，NH，N-烷基和O，A⁷和A¹¹各自独立地选自C和N，A⁸和A⁹各自独立地选自CH，N，NH，N-(CH₂)_d-R⁷和S，A¹⁰选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH₂)_d-R⁷和S，其中d是1，2或3，R⁷选自H，F，CF₃，烷基，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，氨基如NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN和任选取代的苯基。适合于R⁷中苯基的任选取代基包括F，Cl，Br，CF₃，烷基，O-烷基，氨基如NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN和NO₂。苯基可有最多三个相同或不同的取代基。

A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹构成的环是芳环，因此，这些基团必须满足一定要求。当A¹⁰是-CH＝CH-时，所述环是六元环。这样，它仅包含-C(R)＝和-N＝型原子。本文中，A⁷和A¹¹必须都是C，A⁸和A⁹必须是CH或N。当A¹⁰不是-CH＝CH-时，则所述环是五元环。这种情况中，该环中一个，并且只有一个原子必须是S或三角(trigonal)氮。本文中，“三角氮”是共价连接于三个不同原子的氮原子。这些原子中的两个原子紧邻该五元环中的氮原子。第三个是氢，碳或连接于该五元环的其它原子。因此，当A¹⁰不是-CH＝CH-时，则A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹中一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，按照下面的限定选择A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹。

1)如果A¹⁰不是-CH＝CH-，则A⁸，A⁹和A¹⁰中一个是NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S，或A⁷和A¹¹中一个是N。

2)A⁸，A⁹和A¹⁰中不超过一个可以是NH，N-(CH₂)_d-R⁷或S。

3)A⁷和A¹¹不同时是N。

4)如果A⁸，A⁹和A¹⁰中一个是NH，N(CH₂)_dR⁷或S，A⁷或A¹¹都不是N。

在一个较佳实施方案中，A⁶是NH。另一个较佳实施方案中，A⁸是NH或N-(CH₂)_d-R⁷。一更佳实施方案中，A⁸是NH或N-(CH₂)_d-R⁷，A⁹是N和A¹⁰是CH。

通式5和7中，A¹²和A¹³选自N和C，A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶选自NH，N-CH₃，S，N和CH。而且，这些原子构成一个五元芳环，并且，必须有一个原子并且是只有一个原子是S或三角氮。因此，按照下面的限定选择A¹²，A¹³，A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶。

1)A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中一个是NH，N-CH₃或S，或A¹²和A¹³中一个是N。

2)A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中不超过一个是NH，N-CH₃或S。

3)A¹²和A¹³不同时是N。

4)如果A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中一个是NH，N-CH₃或S，则A¹²和A¹³都是C。

本文使用的术语“烷基”是指低级烷基，即1-6个碳原子的饱和烃基，包括直链，支链和环烷基。“烷基”的例子包括但不限于：C₁-甲基，C₂-乙基，C₃-丙基，异丙基，环丙基，C₄-正-丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，环丁基，环丙基甲基，甲基环丙基，C₅-正-戊基，新戊基，环丙基乙基，二甲基环丙基，和C₆-正-己基，环己基，二环[3.1.0]己基。

术语“烯基”指低级烯基，即2-6个碳原子的单不饱和烃基，包括直链，支链和环烯基。“烯基”的例子包括但不限于：C₂-乙烯基，C₃-烯丙基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，C₄-丁-3-烯基，丁-2-烯基，甲基烯丙基。

术语“炔基”指低级炔基，即包括碳-碳三键的2-6个碳原子的不饱和烃基，包括直链，支链和环炔基。“炔基”例子包括但不限于：C₂-乙炔基，C₃-丙炔基，1-丙炔基。

术语“羟基烷基”指上面定义的烷基，其中的一个或多个氢原子被羟基(OH)取代。一般，羟基烷基内任一碳原子上连接不超过一个羟基。羟基烷基的例子包括但不限于：羟甲基(HOCH₂)，1-羟乙基(CH₃CH(OH))，2-羟乙基(HOCH₂CH₂)，1，2-二羟基乙基(HOCH₂CH(OH))4-羟基-2-戊基(CH₃CH(OH)CH₂CH(CH₃))，和4-羟基环己基。

术语“酰基”指R-C(＝O)基团，其中，R是H，多达7个碳原子的饱和或不饱和烃基部分或吡啶基或噻吩基。酰基的例子包括但不限于：甲酰基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基和烟酰基。

本发明的化合物一般包含一个碱性氮原子，因此能与质子酸如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，甲磺酸等形成加成盐(addition salts)。本发明化合物还可以包含一个酸性基团，如在R⁷或R⁸上的羧酸基团。如这些化合物可以内盐(两性离子)或盐如钠，钾，镁，钙或四-烷基铵盐形式存在。这样的盐是药学上可接受的，它们也包含在本发明范围之内。

本发明化合物可以有一个或多个stereogenic centre(“不对称碳原子”)，因此可能显示光学异构性。本发明的范围包括通式1化合物的所有的差向异构体，对映体和非对映体，包括单一的异构体，混合物和外消旋体。

本发明的特别优选实施例是结合了上述两个或多个优选特征的那些化合物。

其中一个特别优选的实施例是通式8的脲。

通式8中，R¹、R²、R³、R⁴和G¹的定义如前面所述。

另一个优选实施例是通式9的化合物，该化合物对应于通式1的化合物，其中的G¹是通式6的基团，其中A⁴，A⁵和A¹⁰都是CH，A⁶是NH，A⁷和A¹¹都是C，A⁸是N(CH₂)_dR⁷和A⁹是N。

通式9中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁷，A³，X¹，a，b和d按照前面定义。

最优选的实施例是通式10的化合物。

通式10中，R¹、R²，R³，R⁴，R⁷，A³和d按照前面定义。

本发明的各优选化合物包括：

4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(2-环丙基-乙基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(2-羟基甲基-环丙基甲基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环戊基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环己基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(2-环丙基-乙基)-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-戊基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-己基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

(R)-4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(2-乙基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(2-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-环丁基甲基-哌嗪-1-羧酸3-甲氧基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺。

本发明中其他优选的化合物，尤其是用于治疗原发性痛经，以及治疗早产分娩，Raynauld病，脑水肿，晕动病，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬化或充血性心力衰竭的化合物包括：

4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；

4-(3-甲硫基-丙基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺。

这些优选的化合物比现有化合物具有一定的优点。这些化合物对V_1a受体的选择性优于其他AVP受体。因此，比现有的非选择性化合物更安全和更有效。现有的V_1a选择性化合物由于各种因素如安全性而在研制期间被中止。而且，它们是非肽小分子。已知这样的化合物具有比肽更高的口服活性。这样能提供比肽化合物更多方便和更好的患者依从性。

本发明化合物可通过标准的化学操作制备。一般，可以认为通式1化合物是由下面三个组分组成：

·对应于G¹的组分C¹

·对应于取代的苯甲酰基单元的组分C²

对应于饱和杂环的组分C³

制备对应于这些组分的中间体，然后装配得到最终产物。这三种组分是；

(i)  C¹，仲胺                   G¹-H

(ii)   C²，取代的苯甲酸

(iii)  C³，单取代的饱和杂环

将会明白，取代的苯甲酸作为C²具有两个官能团，其一在最终化合物的组装期间需要临时保护。官能团保护的原理是本领域已知的，在例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，JohnWiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中都有描述。羧酸基团一般作为酯受到保护，如甲基，苄基或叔-丁酯。苯甲酸的伯胺(当X¹＝NH时)通常作为氨基甲酸酯衍生物被保护，如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸苄酯(CBZ或更简化称为Z衍生物)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc衍生物)。当X¹＝O时，产生的醇官能一般作为酯如乙酸酯，或醚如甲氧基甲基，四氢吡喃基或三烷基甲硅烷基醚受到保护。其它官能团可能要求保护。例如，基团G¹可包含一个或多个可能需要保护的伯氨基或仲氨基。在下面合成方法的概述中，假设需要时采用这样的保护。

(i)制备C¹的仲胺

相应于HNR⁵R⁵的无环仲胺是众所周知的。许多已是商品。其中一些不能按照发表的方法或这些方法的简单改良法来制备。下面列出一些特别有用的方法。

a)烷基化

(该方法仅应用于可避免进一步烷基化的情况。)

b)还原性胺化

(其中，R^aCHR^b对应于R⁶)

c)酰胺还原

(其中，R^aCH₂对应于R⁶)

起始酰胺本身可采用已知的方法制备。

对应于C¹的仲胺，其中G¹¹是通式3-7的基团，一般不能购得。可按照发表的方法或通过这类方法的明显改进来制备。特别有用的方法在下列文献中描述：Aranapakam et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico et al.，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico et al.，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabartiet al.，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri et al.，Heterocycles 36，1993，601；Grunewaldet al.，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder et al.，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois et al.，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro etal.，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright et al.，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto et al.，Tet.Lett.24，1983，4711；和国际专利申请，出版物编号WO99/06403。

(ii)制备C²的取代的苯甲酸

相应于C²的取代的苯甲酸一般还不是商品，但可以采用公布的方法或对这些方法的明显改动来制备。主要问题是精心安排4-位的CH₂X¹H官能团，下面列出一些有用的转化。

a)溴化/取代

b)Sandmeyer反应/还原

(iii)制备C³的杂环衍生物

对应于C³的一些杂环，特别是N-芳基哌嗪，已商品化。其它杂环可按照文献中所述方法制备。有用的转化包括如下：

a)烷基化或还原性烷基化

(其中PG是保护基，R^ACH₂是R⁴)

b)酰基化/还原

c)还原

对这三种组分，进行中如果需要可适当保护，组装最终化合物需要在C¹和C²之间，C²和C³之间形成两个键连接。可以任一顺序进行这些键形成步骤。因此，提出下面的顺序：

C¹+C²→C¹C²→C¹C²C³

C²+C³→C²C³→C¹C²C³

(i)形成C¹-C²键

C¹和C²之间的键是简单的酰胺键。由羧酸和仲胺产生此键连接的化学方法是有机合成领域，尤其是肽合成领域熟知的。羧酸可转化为活性更高的物质如酰氯(使用例如草酰氯或亚硫酰氯)或混合酸酐(使用氯甲酸异丁酯)。然后，在碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，将该活性物质加入溶于合适溶剂，一般是质子惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的仲胺中，反应在-20℃和溶剂沸点之间的温度下进行。根据两种组分的活性选择温度和进行反应的时间。

或者，将羧酸和仲胺在上述的合适溶剂中混合，任选在碱存在下，并加入缩合剂。合适的缩合剂包括碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC，也称水溶性碳化二亚胺，WSCD)，含磷试剂如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓(PyBOP^)和六氟磷酸溴三吡咯烷基磷鎓(PyBroP^)，和脲类如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HBTU)。

(ii)形成C²-C³键

C²和C³间连接键是氨基甲酸酯(当X¹＝O时)或脲(当X¹＝NH时)。形成此键的第一步，一般是使杂环衍生物与碳酰氯或碳酰氯等价物如氯甲酸三氯甲酯，碳酸二(三氯甲酯)或羰基二咪唑反应。通常还使用质子惰性溶剂和叔胺碱。该步骤形成的中间体一般不分离。加入醇(X¹＝O)或胺(X¹＝NH)，使反应继续进行，直接形成氨基甲酸酯或脲。或者，当X¹＝NH时，活性中间体可通过在合成第二部分中C²与加入的碳酰氯等价物以及胺反应而形成。

本发明化合物对人类和动物治疗有用。

如上所述，本发明第二方面，第三方面和第四方面涉及包含上述化合物的药物组合物，还涉及使用上述化合物制备药物组合物。这样的药物组合物中，上述化合物构成药物活性组分。这些化合物可以是唯一的活性组分，或可以和至少一种其他活性组分或药物合用。较好的药物组合物不包含另外的活性药物。通常，本发明的按照本发明使用的或按照本发明制作的明药物组合物还包含其他物质，如惰性赋形剂，或药学上可接受的助剂，载体，防腐剂等，这些其他物质为本领域技术人员熟知。

本发明的药物组合物可以以本领域已知的任何剂型提供。例如，此制剂可以是片剂，胶囊，粉剂，栓剂，霜剂，溶液或悬浮剂，或更复杂的形式如粘贴剂。此制剂一般包含一种或多种赋形剂，如稀释剂，增量剂，粘合剂，分散剂，溶剂，防腐剂，调味剂等。此制剂以片剂或胶囊形式提供时赋形剂可任选包括一种或多种控制活性物质释放的物质，如在低pH时不溶但在中性或高pH时溶解的聚合物包衣层。这样的包衣层(称作“肠溶包衣”)能防止该活性物质在胃中释放，但允许其在肠道中释放。

本发明化合物治疗一些疾病，紊乱或症状有用。本文中术语“治疗”涉及治愈或缓解疾病，紊乱或症状的治疗，以及为预防疾病，紊乱或症状发展的治疗。这种治疗可以急性或慢性方式进行。需治疗的人或动物，即患者可以是需要按本发明治疗的任何人或非人哺乳动物。

本发明的新颖化合物是有效的选择性的OT激动剂和/或V_1a受体拮抗剂，这些化合物以及含这些化合物的药物组合物能用于治疗病理生理学上与催产素类活性不足有关的疾病，以及治疗病理生理学上与加压素类活性不适当有关的疾病。病理生理学上与催产素类活性不足有关的症状包括但不限于：性功能紊乱如男性勃起功能障碍，射精障碍和女性性功能障碍，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨质疏松，良性前列腺肥大，产后出血和抑郁症。病理生理学上与加压素类活性不适当有关的症状包括但不限于：影响血小板，血管，肝细胞，脑和子宫颈的紊乱。新颖的V1a受体拮抗剂和/或包含该拮抗剂的药物组合物适用于治疗原发性痛经，早产分娩，高血压，Raynauld疾病，脑水肿，晕动病，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬化和充血性心力衰竭。在一个较好实施方案中，本发明的化合物或药物组合物用于治疗原发性痛经。

本发明又一方面涉及治疗上述疾病，紊乱或症状的方法，较好的是治疗原发性痛经的方法。根据本发明的方法，给予需要这种治疗的患者治疗有效量的上述化合物或药物组合物。

术语“治疗有效量”指产生要求的治疗效果的量。治疗有效量由主治医师考虑所有相应因素来决定给药量。一般，一次剂量包含0.1mg-1000mg，较好为1mg-250mg的本发明活性化合物。该剂量可一次给予或重复给予。重复给药时，根据待治疾病可以定时给药，如每天一次、两次或三次，或按需要给药。

当用作治疗药物时，本发明组合物可通过本领域已知的合适途径使用。例如，通过口服，含服，舌下，直肠，阴道，鼻腔，肺或经皮途径。或者，可以通过注射给药，包括静脉，皮下和肌肉注射。

对于长期治疗，重复给药的另一种方式是使用贮库剂型。对这种使用方法，此活性物质一般加入可生物降解的聚合物基质中，如乳酸和羟乙酸共聚物中，于(s.c.)或肌肉内(i.m.)给予此贮库剂型，在聚合物降解时从中释放出活性药物。

为确定通式I化合物是否是选择性的V_1a拮抗剂，可以测试化合物，以确定其抑制AVP刺激完整细胞后的细胞后果的能力。测试中，化合物在30μM或更低浓度能显著抑制细胞活化。较好的化合物在300nM或更低浓度能引起显著抑制。

在下面实施例中进一步说明本发明，这些实施例旨在证实本发明的应用，但不构成对本发明范围的限制。

实施例

使用以下缩写：

Bu        丁基-烷基残基，还进一步指n(正，即未分支的)，i(异)和t(叔)

DIEA       N，N-二异丙基乙胺

DMF        二甲基甲酰胺

Et         乙基

EtOAc     乙酸乙酯

HOBt       1-羟基苯并三唑

HPLC       高压液相层析

h          小时

Me         甲基

MS         质谱

NMR        核磁共振-除非特别指出，在CDCl₃中记录NMR谱

OVA        鸟氨酸九肽加压催产素类似物(ornithine vasotocin analogue)

pet.ether  沸点在60-80℃的石油醚

Ph         苯基

Pn         戊基

Pr     内基

THF    四氢呋喃

WSCD   水溶性碳二亚胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

实施例1-13描述了中间体的合成。本发明化合物在实施例14至149中描述。实施例150描述了根据化合物抑制AVP刺激完整细胞的细胞后的能力对化合物的活性的测试。实施例151描述口服给药的含本发明化合物的药片。

实施例1

1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

1A：5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯

将二盐酸苄基肼(4.29g，22mmol)加到(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2eq)的乙醇(40ml)溶液，混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂60％pet.ether/40％乙酸乙酯)，得到淡黄色固体，鉴定为5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g，88％)。

1B：1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯

于0℃，将氢化钠(60％油中分散液，520mg，13mmol)分批加入到5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(2.2g，9mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中。加热该混合物至室温并搅拌2小时，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，产生深紫色悬浮液，室温搅拌18小时。加入1M KHSO₄以猝灭反应，真空除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂75％pet.ether/25％乙酸乙酯)，产生1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，76％)。

MS[M+H]⁺366.8。

1C：5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯

将1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，6.8mmol)溶解在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)中，在10％Pd/C催化剂上加氢70分钟。混合物通过Celite^助滤剂过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。

MS[M+H]⁺337.2

1D：1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮

将5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(1.75g，5.2mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)溶液回流加热3天。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸，得到灰白色固体，该固体通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂35％pet.ether/65％乙酸乙酯)，得到白色固体，鉴定为1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂-4(5H)-酮(780mg，52％)。

MS[M+H]⁺291.1

1E：1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

于0℃，10分钟内将LiAlH₄(365mg，10mmol)分批加入到1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中。所得悬浮液回流加热18小时，使之冷却至室温。再加入-部分LiAlH₄(90mg，2.5mmol)，混合物回流加热3小时。冷却混合物至0℃，10分钟内滴加35％氨溶液(1ml)，混合物于室温搅拌1小时。产生的悬浮液通过Celite^助滤剂过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(450mg，60％)。

MS[M+H]⁺276.9

实施例2

1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂

2A：1-甲基-2-(3’-硝基-2’-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯

于0℃，将氢化钠(60％油中分散液，600mg，15mmol)分批加入到5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g，10mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中。室温搅拌混合物2小时，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)，于室温搅拌产生的深红色悬浮液18小时。加入1M KHSO₄猝灭该反应，真空除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，该溶液用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂30％pet.ether/70％乙酸乙酯)，得到1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，67％)。

MS[M+H]⁺292.0

2B：2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯

将1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，6.7mmol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd/C催化剂上加氢3小时。通过Celite^助滤剂过滤反应混合物，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。

2C：1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂-4(5H)-酮

将2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，5.75mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)溶液回流加热3天。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸。残留物通过乙醇重结晶，然后硅胶快速层析(洗脱剂95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)纯化，得到白色固体，鉴定为1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂-4(5H)-酮(560mg，45％)。

2D：1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂

于0℃，10分钟内将LiAlH₄(365mg，10mmol)分批加入到1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中。产生的悬浮液回流加热18小时。反应冷却至0℃，10分钟内滴加35％氨溶液(1ml)，然后室温搅拌混合物1小时。通过Celite^助滤剂将产生的悬浮液过滤，真空浓缩滤液，得到白色固体，鉴定为1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂(410mg，78％)。

MS[M+H]⁺202.1。

实施例3

4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯

3A：3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯

将亚硫酰氯(11ml，150mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中，混合物回流加热2小时。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸三次，然后溶解于无水THF(40ml)中，并冷却至0℃。加入叔丁醇锂(2.4g，30mmol)，混合物于室温搅拌3天。加入水(5ml)，真空除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.3M KHSO₄、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并真空浓缩，得到淡黄色胶状物，鉴定为3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，79％)。

3B：4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯

将N-溴代琥珀酰亚胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-双(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中，混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂95％pet.ether/5％乙酸乙酯)，得到白色固体，鉴定为4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，78％)。

3C：4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯

乙醇(100ml)用氨饱和，然后加入4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，18.7mmol)，混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物用二乙醚研制，得到白色固体，鉴定为4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(4.1g，91％)。

实施例4

4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸

4A.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯

在3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-双(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)。混合物回流加热18小时，然后使之冷却至室温，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂pet.ether→5％乙酸乙酯/95％pet.ether)，得到一油，鉴定为4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.96g，84％)。

4B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸

在氨的乙醇的饱和溶液(170ml)中加入实施例4A的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。混合物室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残留物用二乙醚研制，过滤得到产生的白色结晶，并用二乙醚洗涤。在该固体的水(100ml)溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)水溶液(100ml)。混合物于室温搅拌18小时，然后真空浓缩。用柠檬酸酸化含水残余物，并用氯仿/2-丙醇萃取。有机层用水洗涤，在MgSO₄上干燥，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。

实施例5

4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸

使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)按照实施例4B方法反应，得到黄色固体，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。

实施例6

4-氰基-3-甲基苯甲酸

在氮气下，于-78℃，在4-溴-2-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂(4.48ml，11.2mmol)溶液。混合物于-78℃搅拌1小时，然后倒入在THF(50ml)中的固体二氧化碳(5g)上。混合物加热至室温。加入水(200ml)，该混合物用二乙醚萃取(3次)。水层加入浓盐酸酸化，并用氯仿萃取(3次)。合并的氯仿萃取液用水洗涤，在MgSO₄上干燥，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。

实施例7

4-氰基-2-甲基苯甲酸

使4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)按照实施例6的方法反应。产物用己烷研制，得到黄色固体，鉴定为4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。

实施例8

4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸

8A.2-氟-4-甲基苯甲酸

使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)按照实施例6的方法反应，得到白色固体，鉴定为2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。

8B.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯

在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亚硫酰氯(65ml，89.11mmol)。混合物回流加热2.5小时，冷却并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇(50ml)。混合物于室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，真空浓缩，得到棕褐色固体，鉴定为2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，77％)。

8C.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯

使2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)按照实施例4A方法反应。产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂20％乙酸乙酯/80％pet.ether)，得到一油，鉴定为4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，80％)。

8D.4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸

使4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)按照实施例4B的方法反应。产物在二噁烷/pet.ether中重结晶，得到白色结晶，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。

实施例9

4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸

9A.4-溴-2，6-二甲基苄腈

将4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)吸收在水(25ml)中，加入浓盐酸(8.0ml)。超声处理混合物形成细的悬浮液，然后冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)的水(5ml)溶液，保持反应温度在0-5℃。混合物于0-5℃搅拌30分钟，然后加入固体碳酸氢钠进行中和。于70℃，将产生的溶液分批加入到氰化铜(2.42g，27.0mmol)和氰化钾(3.65g，56.1mmol)的水(25ml)溶液中。混合物70℃搅拌30分钟，使其冷却，然后用甲苯萃取(2次)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂5％乙酸乙酯/95％ pet.ether)，得到橙色固体，鉴定为4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.2g，68％)。

9B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸

使4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.20g，15.2mmol)按照实施例6的方法反应，得到棕褐色固体，鉴定为4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。

实施例10

2-氯-4-氰基苯甲酸

10A.4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯

在搅拌下，将乙酰氯(2.5ml)滴加到2-氯-4-氰基-苯甲酸(2.22g，12.94mmol)的甲醇溶液(75ml)。回流加热混合物18小时，冷却并真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，真空浓缩，得到米色固体，鉴定为4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(2.32g，97％)。

10B.2-氯-4-氰基-苯甲酸甲酯

4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(5.00g，26.94mmol)按照实施例9A方法反应，得到淡橙色固体，鉴定为2-氯-4-氰基-苯甲酸甲酯(2.62g，50％)。

10C.2-氯-4-氰基苯甲酸

将氢氧化锂(1.12g，26.69mmol)加到2-氯-4-氰基-苯甲酸甲酯(2.60g，13.29mmol)的二噁烷/水溶液(4∶1，100ml)中。室温搅拌混合物3小时，真空浓缩。残留物分配在1N盐酸和氯仿中，有机层用盐水洗涤，真空浓缩。残留物从二噁烷和pet.ether的混合物重结晶得到淡橙色固体，鉴定为2-氯-4-氰基苯甲酸(2.33g，97％)。

实施例11

4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸

11A.3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯

3-氟-4-甲基苯甲酸(5.0g，32.4mmol)按照实施例8B方法反应，得到棕色油，鉴定为3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(4.5g，83％)。

11B.4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯

3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(4.5g，26.6mol)按照实施例4A方法反应，得到黄色油，鉴定为4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯(2.7g，41％)。

11C.4-叠氮基甲基-3-氟苯甲酸甲酯

将叠氮化钠(609mg)加到4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯(2.1g，8.5mmol)的DMF溶液(30ml)中。搅拌混合物18小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，真空浓缩，得到无色油，鉴定为4-叠氮基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，100％)。

11D.4-氨基甲基-3-氟苯甲酸甲酯

将氢气通过脱气的4-叠氮基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(2.11g，10mmol)的甲醇溶液2小时，该溶液含有10％钯碳。通过Celite过滤反应混合物，滤液真空浓缩，得到无色油，鉴定为4-氨基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(1.51g，83％)。

11E.4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸甲酯

在4-氨基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(1.5g，8.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，11mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)。混合物搅拌18小时，用0.3M KHSO₄和盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂10％EtOAc/pet.乙醚)，得到白色固体，鉴定为4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.4g，60％)。

11F.4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸

在4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(640mg，2.25mmol)的二噁烷(40ml)溶液中加入1N NaOH(4.5ml，4.5mmol)。混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，用1N KHSO₄，水和盐水洗涤，真空浓缩得到白色固体，鉴定为4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸(608mg，100％)。

实施例12

4-氰基-3-乙基苯甲酸

12A.4-溴-2-乙基苄腈

4-溴-2-乙基苯胺(12.5g，62.5mmol)按照实施例9A方法反应，得到淡棕色油，鉴定为4-溴-2-乙基苄腈(7.66g，58％)。

12B.4-氰基-3-乙基苯甲酸

4-溴-2-乙基苄腈(7.55g，35.9mmol)按照实施例6方法反应，得到淡棕色固体，鉴定为4-氰基-3-乙基苯甲酸(4.34g，69％)。

实施例13

4-氰基-2-甲氧基苯甲酸

13A.4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯

4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.59g，25.33mmol)按照实施例9A方法反应，得到淡黄色固体，鉴定为4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.58g，53％)。

13B.4-氰基-2-甲氧基苯甲酸

4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.68g，15.52mmol)按照实施例10C方法反应，得到白色粉末，鉴定为4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(2.60g，95％)。

实施例14

盐酸4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂

14A：4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂

将亚硫酰氯(5ml，68.55mmol)加入到搅拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.43g，8.90mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中。回流加热混合物2小时，冷却至室温并真空浓缩。残留物与二氯甲烷共沸，然后溶于20ml二氯甲烷中。将产生的溶液缓慢加入到搅拌的5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(1.36g，8.90mmol)和三乙胺(3.70ml，26.54mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。混合物室温搅拌24小时，用1M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂25％EtOAc/pet.ether)，得到棕色固体，鉴定为4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(1.70g，71％)。

14B：4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂

于0℃，将氯化钴(II)六水合物(2.84g，11.94mmol)加入到4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(1.70g，5.70mmol)的甲醇(70ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氢化钠(2.22g，58.68mmol)，混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵，搅拌混合物30分钟，然后真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后用氯仿萃取。萃取物用盐水洗涤，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(1.12g，65％)。

14C：4-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(234mg，1.45mmol)加入到4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(400mg，1.33mmol)和DIEA(0.3ml，1.72mmol)的DMF(20ml)溶液中，室温搅拌混合物30分钟。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(281mg，1.50mmol)，混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物吸收在氯仿中，该溶液以1M KHSO₄和盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂75％EtOAc/pet.ether)，得到白色固体，鉴定为4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(588mg，86％)。

14D：盐酸4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂

将4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(588mg，1.15mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物溶解在乙腈/水中，并冻干，得到白色固体，鉴定为盐酸4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(393mg，76％)。

¹H NMR：d₆-DMSO δ1.60-1.74(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.17(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.96-3.10(4H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.50-3.64(4H，m)，4.16(2H，s)，6.26(1H，br s)，6.85-7.10(4H，m)，7.24(1H，br s)，9.28(1H，br s)ppm.

MS：[M+H]⁺＝413.2

实施例15

5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

15A：5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将亚硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入到搅拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中。混合物回流加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)中。将产生的溶液加入到搅拌的1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中。室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。残留物分配在氯仿和0.3M KHSO₄之间。水相用氯仿/2-丙醇(80∶20)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂5％ 甲醇/氯仿)，得到淡黄色固体，鉴定为5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(2.4g，87％)。

15B：5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b]-[1，5]苯并二氮杂

将氯化钴(II)六水合物(1.59g，6.7mmol)加入到冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(1.15g，3.35mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氢化钠(1.27g，33.5mmol)，混合物室温搅拌1小时，然后用1M KHSO₄猝灭反应，并真空浓缩。含水残余物用1M KHSO₄(40ml)稀释，并通过Celite^助滤剂过滤。滤液用二乙醚(2×50ml)洗涤，然后用2M NaOH碱化，并用氯仿萃取。有机相在Na₂SO₄上干燥，真空浓缩，得到淡棕色固体，鉴定为5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(745mg，64％)。

15C：5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(150mg，0.43mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(10ml)溶液中。搅拌该溶液30分钟，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.49mmol)，继续搅拌72小时。混合物真空浓缩，残留物吸收在氯仿中。该溶液用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂100％EtOAc，然后10％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(160mg，66％)。

15D：盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(160mg，0.29mmol)的4N HCl/二噁烷(15ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物与二乙醚共沸，得到白色固体，鉴定为盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(130mg，90％)。

15E：5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

在盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入环丙烷甲醛(cyclopropanecarboxaldehyde)(14mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，室温搅拌产生的混合物24小时，然后真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO₃，水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂10％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(35mg，35％)。

¹H NMR：d₄-MeOHδ0.14(2H，q，J＝4.7Hz)，0.51-0.59(2H，m)，0.82-0.95(1H，m)，2.15(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.7Hz)，2.52(4H，t，J＝4.9Hz)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.80(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(2H，s)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.61-6.74(2H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.19-7.24(2H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝514.3

实施例16

5-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

在盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯甲醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，形成的混合物于室温搅拌24小时然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO₃，水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂5％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(37mg，34％)。

¹H NMR：δ2.10(3H，s)，2.36-2.48(4H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22-4.28(2H，m)，4.61-4.68(1H ，m)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，s)6.62-6.74(2H，m)，6.82-6.96(3H，m)，6.98-7.11(2H，m)，7.19-7.34(5H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝550.2

实施例17

5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

17A：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯

于0℃，将叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.00g，22.00mmol)加入到m-甲酚(2.00g，18.00mmol)和三乙胺(4ml，28.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。室温搅拌混合物24小时然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂10％EtOAc/pet.ether)，得到无色油状物，鉴定为3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，88％)。

17B：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物

将N-溴代琥珀酰亚胺(2.90g，16.20mmol)和AIBN(266mg，1.62mmol)加入到搅拌的3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，16.20mmol)的四氯化碳(120ml)溶液中，回流加热混合物24小时，然后冷却至室温并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂环己烷)，得到无色油状物，鉴定为3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物(2.45g，50％)。

17C：4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

于0℃，将氢化钠(406mg，60％油中分散液，10.15mmol)分批加入到搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的DMF(50ml)溶液中。1小时内加热混合物至室温，然后滴加3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物(2.44g，8.10mmol)的DMF(10ml)溶液，室温搅拌混合物24小时。加入水，搅拌混合物30分钟，然后倒入EtOAc中。有机相用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂40％EtOAc/pet.ether)，得到淡棕色油状物，鉴定为4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，84％)。

17D：二盐酸1-(3-羟基苄基)哌嗪

将4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.94g，6.60mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室温搅拌30分钟然后真空浓缩。残留物用二乙醚研制，得到白色固体，鉴定为二盐酸1-(3-羟基苄基)哌嗪(1.10g，63％)。

17E：5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(15mg，0.09mmol)加入到搅拌的5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml 0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入二盐酸1-(3-羟基苄基)哌嗪(27mg，0.10mmol)，室温继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物吸收在EtOAc中。该溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(3-羟基苄基)-哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(45mg，90％)。

¹H NMR：δ2.15(3H，s)，2.41(4H，t，J＝4.7Hz)，3.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.46(2H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.62-6.79(5H，m)，6.99(2H，s)，7.03-7.27(6H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝566.1

实施例18

5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

18A：4-(3-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将3-(溴甲基苯甲酸)甲酯(1.23g，5.37mmol)加入到搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)和三乙胺(1.50ml，10.74mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。室温搅拌该溶液24小时然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂EtOAc)，得到白色固体，鉴定为4-(3-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，86％)。

18B：4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将氢氧化锂-水合物(339mg，9.27mmol)加入到4-(3-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，4.63mmol)的THF(10ml)和水(2ml)溶液中。室温搅拌该溶液24小时，然后用0.3M KHSO₄酸化至pH为5，相继用氯仿和二氯甲烷萃取。合并的萃取液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，74％)。

18C：4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将氯甲酸异丁酯(0.47ml，3.64mmol)缓慢加入到冰冷却的4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.31mmol)和N-甲基吗啉(0.80ml，7.28mmol)的THF(15ml)溶液中。0℃搅拌该溶液45分钟然后过滤。将滤液加入到冰冷却的硼氢化钠(313mg，8.27mmol)水溶液(10ml)中。2小时内将搅拌的混合物加热至室温，然后真空浓缩。残留物被吸收在EtOAc中，该溶液用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂EtOAc)，得到白色固体，鉴定为4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，23％)。

18D：二盐酸1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪

将4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.75mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室温搅拌45分钟，然后真空浓缩。残留物与甲苯共沸，得到白色固体，鉴定为二盐酸1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪(158mg，75％)。

18E：5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入二盐酸1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪(31mg，0.11mmol)和DIEA(54μl，0.30mmol)的DMF(2ml)溶液中，室温搅拌混合物24小时，然后真空浓缩。残留物被吸收在氯仿中，该溶液用盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂7％甲醇/氯仿)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(27mg，50％)。

¹H NMR：δ2.00(3H，s)，2.32-2.36(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，3.46(2H，s)，3.63(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10-4.20(1H，m)，4.66(2H，s)，5.28-5.29(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.3Hz)，6.50-7.30(15H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝580.3

实施例19

1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

在盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-吡啶甲醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，产生的混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用饱和NaHCO₃，水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂10％-30％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(33mg，30％)。

¹H NMR：δ2.13(3H，s)，2.34-2.49(4H，m)，3.29-3.47(4H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.8Hz)，4.25-4.27(2H，d，J＝4.7Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63-6.71(2H，m)，6.84(2H，s)，6.92(1H，s)，7.00-7.12(2H，m)，7.25(5H，s)，8.53(2H，d，J＝5.9Hz)ppm.

MS：[M+H]⁺＝551.1

实施例20

5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.19mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液中。室温搅拌此溶液1小时，加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，继续搅拌72小时。该溶液真空浓缩，残留物分配在氯仿和盐水之间。分离有机层并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂7％甲醇/氯仿)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(22mg，48％)。

¹H NMR：δ2.09(3H，s)，2.42-2.59(6H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.33-3.62(6H，m)，3.67(3H，s)，3.93-3.98(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，5.00-5.03(1H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.64-7.25(9H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝504.2

实施例21

1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

在盐酸1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入3-(甲硫基)丙醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，产生的混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO₃，水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(41mg，38％)。

¹H NMR：δ1.63-1.80(3H，m)，2.04-2.12(4H，m)，2.33-2.42(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.71(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.4Hz)，4.12-4.30(2H，m)，4.57-4.70(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.44(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.92-7.08(2H，m)，7.14-7.27(2H，m)ppm.

MS：[M+H]⁺＝548.0

实施例22

二盐酸5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

22A：4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将氯甲酸苄酯(3.40ml，24.00mmol)缓慢加入到搅拌的冰冷却的1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.60g，20.00mmol)和DIEA(7.0ml，40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加热至室温并搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂6％甲醇/氯仿)，得到无色胶状物，鉴定为4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.80g，91％)。

22B：4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将四溴化碳(7.23g，21.80mmol)加入到冰冷却的搅拌的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.80g，18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。搅拌该溶液5分钟，加入三苯基膦(5.95g，22.70mmol)，加热混合物至室温并搅拌3小时。加入硅胶，真空除去溶剂。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂50％EtOAc/pet.ether)，得到无色胶状物，鉴定为4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.45g，58％)。

22C：4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.45g，10.55mmol)加入到冰冷却的氨饱和乙醇溶液(60ml)。加热混合物至室温并搅拌4小时，然后真空浓缩。残留物用二乙醚研制。产生的固体悬浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml，16.00mmol)中。冷却该悬浮液至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(2.40g，11.00mmol)。混合物加热至室温并搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物吸收在EtOAc中。溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂3％甲醇/氯仿)，获得黄色胶状物，鉴定为4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.60g，68％)。

22D：2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯

使氢气通过脱气的4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.60g，7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小时，此溶液含10％钯碳(500mg)。通过Celite^过滤反应混合物，滤液真空浓缩，得到黄色胶状物，鉴定为2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，97％)。

22E：5-(4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)，室温继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物被EtOAc吸收。该溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(44mg，81％)。

22F：二盐酸5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(42mg，0.07mmol)的4NHCl/二噁烷(5ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物溶解于乙腈/水，并冻干，得到白色固体，鉴定为二盐酸5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(37mg，92％)。

¹H NMR：δ2.17(3H，s)，3.30-3.35(4H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.00(3H，s)，4.04(1H，s)，4.26(2H，s)，4.83-4.89(2H，m)，5.88(1H，d，J＝15Hz)，6.83-6.84(2H，m)，6.92-7.13(4H，m)，7.15-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)ppm.

MS：[M+H]⁺＝503.5

实施例23

1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(75mg，0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-甲基高哌嗪(27mg，0.24mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)的DMF(1ml)溶液，继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂30/2/1-1/1/1氯仿/甲醇/浓氨)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(38mg，36％)。

¹H NMR：δ1.80-1.99(2H，m)，2.10(3H，s)，2.35(3H，s)，2.51-2.69(4H，m)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.68(2H，m)，3.63(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23(2H，t，J＝4.2Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.76-6.88(2H，m)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)ppm.

MS：[M+H]+＝488.2

实施例24

5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]氮杂

24A：5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂

将亚硫酰氯(0.6ml，9.00mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(322mg，2.00mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中。混合物回流加热2小时，使之冷却并真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后被二氯甲烷(5ml)吸收。将该溶液缓慢加入到搅拌中的1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(400mg，2.00mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。室温搅拌混合物24小时，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂5％甲醇/氯仿)，得到橙色固体，鉴定为5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(500mg，73％)。

24B：5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂

将氯化钴(II)六水合物(690mg，2.90mmol)加入到冰冷却的搅拌的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(500mg，1.45mmol)的甲醇(15ml)溶液中。分批加入硼氢化钠(570mg，15.00mmol)，室温搅拌混合物1小时。加入1M KHSO₄，真空除去甲醇，通过Celite^过滤含水的残余物。滤液用二乙醚洗涤，用2M氢氧化钠碱化至pH12，并用氯仿萃取。氯仿萃取液用盐水洗涤，真空浓缩，得到淡橙色固体，鉴定为5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(400mg，79％)。

24C：5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂

将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)和DIEA(18μl，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，室温搅拌混合物24小时，然后真空浓缩。残留物被氯仿吸收，溶液用盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂7％甲醇/氯仿)，得到淡黄色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(29mg，58％)。

¹H NMR：δ2.42(3H，br s)，2.44-2.60(7H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，4.26(2H，br s)，4.88(1H，brs)，5.80-5.95(1H，m)，6.60(1H，br s)，6.80-7.30(6H，m)，8.00(1H，s)ppm.

MS：[M+H]⁺＝505.2

实施例25

4-(2-环丙基-乙基)-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺

25A：3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄腈

将亚硫酰氯(0.8ml，11.00mmol)加到4-氰基-2-甲基苯甲酸(630mg，3.91mmol)的甲苯(30ml)悬浮液中。回流加热混合物2小时，使冷却，真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后吸收在二氯甲烷(25ml)中。将产生的溶液加到1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(706mg，3.53mmol)和三乙胺(0.70ml，5.02mmol)的二氯甲烷(25ml)的搅拌的溶液中。回流加热混合物18小时后冷却。混合物用二氯甲烷稀释，用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到灰白色固体，鉴定为3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄腈(1.06g，87％)。

25B：(4-氨基甲基-2-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基)-甲酮

将氯化钴(II)六水合物(1.45g，6.09mmol)加到3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄腈(1.04g，3.03mmol)的甲醇(50ml)的搅拌的溶液中。分批加入硼氢化钠(1.16g，30.66mmol)，室温搅拌混合物3小时。加入0.3M KHSO₄，真空浓缩混合物。残留物用饱和NaHCO₃稀释，用氯仿萃取。氯仿萃取液用盐水洗涤，真空下浓缩，并冻干，得到灰白色固体，鉴定为(4-氨基甲基-2-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基)-甲酮(475mg，45％)。

25C：4-(2-环丙基-乙基)-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺

将1，1’-羰基二咪唑(29mg，0.18mmol)加到(4-氨基甲基-2-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-基)-甲酮(60mg，0.17mmol)的DMF(3ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-(2-环丙基-乙基)-哌嗪(39mg，0.17mmol)和DIEA(98μl，0.55mmol)的DMF(1ml)溶液，室温搅拌混合物18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用5％KHCO₃，水和盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂100/10/1氯仿/甲醇/浓氨)，得到白色固体，鉴定为4-(2-环丙基-乙基)-哌嗪-1-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺(51mg，56％)。

¹H NMR：δ0.01-0.09(2H，m)0.42-0.44(2H，m)，0.62-0.66(1H，m)，1.34-1.40(2H，m)，2.29(3H，s)2.31-2.42(6H，m)，3.31-3.35(4H，m)，3.66(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(2H，d，J＝5.4Hz)，4.39-4.41(1H，m)，4.89-4.94(1H，m)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)6.56-7.26(8H，m)

MS：[M+H]⁺＝528.7

实施例26-150

采用类似的方法制备下列化合物

实施例26-35

实施例36-51

实施例52-126

实施例127-129

实施例130-137

实施例138-141

实施例142-149

实施例150

实施例151

体外试验

测试化合物，以确定其抑制AVP刺激完整细胞的细胞后果的能力。此试验中，本发明化合物在30μM或更低浓度导致明显抑制细胞激活。优选的化合物在300nM或更低浓度就能导致明显抑制细胞激活。

实施例152

口服片剂

从下列组分制备含100mg实施例15化合物作为活性物质的片剂：

实施例15化合物              200.0g

玉米淀粉                    71.0g

羟丙基纤维素                18.0g

羧甲基纤维素钙              13.0g

硬脂酸镁                    3.0g

乳糖                        195.0g

总量                        500.0g

将上述材料混合然后压片，得到2000片，每片重250mg，含有100mg实施例15化合物。

上述内容证明本发明化合物可作为加压素V_1a受体的拮抗剂，因此，这些化合物可用作治疗如原发性痛经，早产分娩，高血压，Raynauld病，脑水肿，晕动病，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬化和充血性心力衰竭的药物。

本发明范围在以下权利要求书中进一步明确。