周围神经再生导管及其制备方法

摘要

本发明公开了一种周围神经再生导管及其制备方法，包括用生物可降解材料通过编织的方法制成导管，在导管的表面有甲壳素及其衍生物、神经生长因子涂层，涂层的厚度为0.01－0.5毫米，甲壳素及其衍生物的分子量约为5000－50万。本发明的周围神经再生导管的降解周期与周围神经再生相同步，能诱导神经分子快速生长，并且具有较好的弹性和支撑力，可以十分有效地提高神经再生的质量和速度。可桥接80毫米以内的缺损神经，总体达到国外同类产品的先进水平。

说明书

一、技术领域

本发明是关于一种医用材料及其制备方法，更特别的是关于一种用PGLA材料制成的周围神经再生导管及其制备方法。

二、背景技术

生物医学材料是生命科学与材料科学交叉的产物，是现代临床医学发展的重要物质基础，其产品附加值极高，目前已成为世界各国研究的热点，其发展势头正盛。

自20世纪初以来，周围神经损伤后的修复、再生和功能恢复一直是神经科学研究领域中的难题和热门课题之一，直到今年来，随着显微外科技术的发展，对损伤神经进行修复，其治疗效果才有了显著的改善，但对于距离较长的神经损伤，仍难以通过外科手段将其直接吻合。自然神经移植修复的方法由于存在来源受限和牺牲供区感觉功能等问题，不能满足长段神经受损修复的需要；异体神经移植由于存在免疫排斥反应，长期应用免疫抑制剂引起严重的副作用，同时也影响神经再生，尚难广泛应用。目前，由医学、生物学、工程学等综合而成的组织工程学发展迅速，使用神经导管来促进周围神经再生以替代自体神经移植，达到神经快速生长、功能完全恢复迅速成为目前人们研究的焦点。

神经导管依据制成材料的不同，可分为三大类：生物型材料神经导管、非生物材料神经导管和生物可降解合成材料神经导管。生物型材料主要是取之于自体的神经、静脉、动脉、骨骼肌、血管和膜管等天然生物活性材料，这些材料虽然具有与肌体极好的生物相容性，但是这些生物活性材料在缺血后存在管型塌陷、再生不良、吸收疤痕组织增生及粘连等问题。脱钙骨管、尼龙纤维管、硅胶管等非生物材料虽然能为神经再生起通道作用，但由于它们在体内不能被降解和吸收，在神经修复后会成为异物对神经产生刺激作用，使神经产生异物反应，因此必须再行二次手术将其取出。近年来，随着高分子生物学研究的迅猛发展，对于神经修复的研究重点已从对神经修复技术的研究转向对神经再生的研究。将生物降解材料引入周围神经再生导管，避免了二次手术取出的不便，无疑具有良好的应用前景。

几丁质管和几丁糖管是目前研究比较多的可吸收性神经导管，但该材料目前存在的问题是脆性较高，当管壁较薄时碎裂踏陷；如管壁制作过厚，则会延长吸收时间，对再生神经产生局部压迫作用。其它报道的生物可降解合成材料有：聚乳酸PLA、聚乙酸PGA、聚乳糖、聚氨酯、脱水交联明胶等。这些材料都具有良好的生物相容性，且可被人体所吸收，在桥接周围神经缺损实验研究方面取得了不同程度的成功。但由于这些材料在力学性能、降解和吸收速度等方面还存在着这样那样的问题，特别是无法为受损神经提供所需要的营养，因此，用生物降解高分子材料进行的神经诱导修复手术至今还未能在临床得到应用。

三、发明内容

本发明的目的是为了弥补上述材料的不足，而提供一种用PGLA生物可降解材料制成的周围神经再生导管。

本发明的第二个目的是提供一种用甲壳素及其衍生物涂层的周围神经再生导管。

本发明的第三个目的是提供一种用甲壳素及其衍生物涂层的周围神经再生导管的制备方法。

本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。

本发明的周围神经再生导管，用生物可降解材料通过编织的方法制成导管，在导管的表面有甲壳素及其衍生物涂层，涂层的厚度为0.01-0.5毫米，甲壳素及其衍生物的分子量约为5000-50万。

进一步的，在本发明的周围神经再生导管中，所述的生物可降解材料是聚乙交酯丙交酯，所述的甲壳素壳聚糖衍生物为壳聚糖，涂层剂的浓度为2.5-3.5％。

可以选择的是，在本发明的周围神经再生导管中，在导管的内部有用于引导神经细胞生长的表面也有甲壳素及其衍生物涂层的生物可降解材料制成的芯线，所述的芯线可以沿导管的对角放置，当然也可以以其他形式放置，如平行于轴线或垂直于轴线或无规则杂乱放置。

较好的是，在本发明的周围神经再生导管的涂层上还可以有神经再生促进剂，所述的神经再生促进剂可以是神经生长因子、脑源性神经营养因子或睫状神经营养因子。

本发明的周围神经再生导管，可以按以下方法来制备，包括如下步骤：

A、将可吸收聚乙交酯-丙交酯按75-90∶25-10的比例称取并混合，然后放置在烘箱中于90-105℃下干燥15-28小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为200-230℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；

B、将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为100-250米/分钟，将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为60-80℃，第二级拉伸温度为70-90℃为，总拉伸倍率为4.0-7.0倍，随后在烘箱中热定型，温度为90-100℃，时间为3-10分钟；

C、将制成纤维进行编织，参数为：导管内径1.80-5.00毫米，用纱线支数40.6-43.2tex，编织机锭数16-32锭，编织角60-65°；

D、将编织成的导管进行定型，定型温度为50-70℃，定型时间为10-15分钟，最后进行涂层，涂层剂为甲壳素及其衍生物，浓度为3.0-3.5％溶液，浸泡时间为30-40分钟，分子量约为5000-50万。

进一步的，本发明的周围神经再生导管，可以按以下方法来制备，包括如下步骤：

A、将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按90∶10的比例称取并混合，然后放置在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为210℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；

B、将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为200米/分钟，将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为70℃，第二级拉伸温度为80℃，总拉伸倍率为5.0倍，随后在烘箱中热定型，温度为100℃，时间为5分钟；

C、将制成纤维进行编织，参数为：导管内径为2.80毫米，用纱线支数330tex，编织机锭数24锭，编织角60°；

D、将编织成的导管进行定型，定型温度为70℃，定型时间为10分钟，最后进行涂层，涂层剂为壳聚糖，浓度为3.5％溶液，浸泡时间为30分钟，分子量约为50000万。

可以选择的是，本发明的周围神经再生导管，可以按以下方法来制备，包括如下步骤：

A、将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按80∶20的比例称取并混合，然后放置在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为225℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；

B、将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为250米/分钟，将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为75℃，第二级拉伸温度为85℃为，总拉伸倍率为6.0倍，随后在烘箱中热定型，温度为100℃，时间为4分钟；

C、将制成纤维进行编织，参数为：导管内径为5.00毫米，用纱线支数495tex，编织机锭数32锭，编织角65°；

D、将编织成的导管进行定型，定型温度为50℃，定型时间为15分钟，最后进行涂层，涂层剂为甲壳素及其衍生物，浓度为3.0％溶液，浸泡时间为35分钟，分子量约为10-20万。

较好的是，本发明的周围神经再生导管，可以按以下方法来制备，包括如下步骤：

A、将可吸收聚乙交酯-丙交酯按75∶25的比例称取并混合，然后放置在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为220℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；

B、将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为250米/分钟，将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为80℃，第二级拉伸温度为90℃为，总拉伸倍率为7.0倍，随后在烘箱中热定型，温度为100℃，时间为4分钟；

C、将制成纤维进行编织，参数为：导管内径2.8毫米，用纱线支数330tex，编织机锭数24锭，编织角60°；

D、将编织成的导管进行定型，定型温度为70℃，定型时间为10-分钟，最后进行涂层，涂层剂为甲壳素及其衍生物，浓度为3.0％溶液，浸泡时间为40分钟，分子量约为20-30万。

在本发明中，周围神经再生导管的编织设备为市售医用编织机，编织工艺为：组织结构为1+1加轴纱，即所有纱线采用1+1交织形成空心导管，并在1+1交织过程中使每组1+1纱线，在编织中沿导管轴向衬入一根纱线。

不同口径神经再生导管的研制：编织方法及结构是相同的，但不同口径的神经导管，根据其口径不同而使1+1组数有所增减。

本发明的周围神经再生导管的降解周期与周围神经再生相同步，能诱导神经分子快速生长，并且具有较好的弹性和支撑力，可以十分有效地提高神经再生的质量和速度。

本发明的导管中填充神经生长相关因子，可取代自体神经移植，治疗周围神经损伤，同时，该导管通过了动物试验及各种药理、毒理和生物有效性实验，进入临床应用研究。并且，甲壳素及其衍生物在体内是通过菌酶降解，分解产物为葡萄糖，毒副作用小，生物相容性好，具有抑菌等功能。

本发明的神经导管具有良好的塑形性，在神经再生过程中能维持形状不塌陷，再生完成后能自行降解。可桥接80毫米以内的缺损神经，总体达到国外同类产品的先进水平。

在本发明中使用的所有原材料包括甲壳素及其衍生物，特别是壳聚糖等均是常规使用的，可以从市场购得；聚乙交酯-丙交酯及神经再生促进剂，特别是神经生长因子是公知的，神经再生促进剂与聚乙交酯-丙交酯和甲壳素及其衍生物的结合可以参考相应的中国专利，在此参考引入。

在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。

以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明，并不能限制本发明的范围。

四、具体实施方法

实施例1

将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA与LA的比例为90∶10)，在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为210℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为200米/分钟；将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为70℃，第二级拉伸温度为80℃为，总拉伸倍率为5.0倍；随后在烘箱中热定型，温度为100℃；将制成纤维进行编织，参数为：导管内径2.80毫米时，用纱线支数330tex，编织机锭数24锭，编织角60°；然后进行定型，参数为：定型温度70℃定型时间10分钟；最后进行涂层，参数为：涂层剂：壳聚糖(分子量5万、涂层厚度0.015MM)3.5(体积)％溶液，浸没泡时间30分钟。

实施例2

将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA与LA的比例为85∶15)，在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为210℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为100米/分钟；将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为75℃，第二级拉伸温度为85℃为，总拉伸倍率为6.0倍；随后在烘箱中热定型，温度为100℃；将制成纤维进行编织，参数为：导管内径0.80毫米时，用纱线支数55tex，编织机锭数12锭，编织角600；然后进行定型，参数为：定型温度70℃定型时间10分钟；最后进行涂层，参数为：涂层剂(分子量10万、涂层厚度0.02MM)壳聚糖3.5(体积)％溶液，浸没泡时间30分钟。

实施例3

将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA与LA的比例为90∶10)，在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为215℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为200米/分钟；将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为80℃，第二级拉伸温度为90℃为，总拉伸倍率为3.5倍；随后在烘箱中热定型，温度为100℃；将制成纤维进行编织，参数为：导管内径5.00毫米时，用纱线支数495tex，编织机锭数32锭，编织角65°；然后进行定型，参数为：定型温度60℃定型时间13分钟；最后进行涂层，参数为：涂层剂(分子量15万、涂层厚度0.03MM)壳聚糖3.0(体积)％溶液，浸没泡时间40分钟。

实施例4

将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA与LA的比例为80∶20)，在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为225℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为250米/分钟；将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为80℃，第二级拉伸温度为90℃为，总拉伸倍率为6.5倍；随后在烘箱中热定型，温度为100℃；将制成纤维进行编织，参数为：导管内径5.00毫米时，用纱线支数495tex，编织机锭数32锭，编织角65°；然后进行定型，参数为：定型温度50℃定型时间15分钟；最后进行涂层，参数为：涂层剂(分子量25万、涂层厚度0.035MM)壳聚糖3.0(体积)％溶液，浸没泡时间35分钟。

实施例5

将可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA与LA的比例为75∶25)，在烘箱中于100℃下干燥24小时，在温度程序控制下，在螺杆挤压机内制成温度为220℃的熔体，经计量泵由喷丝头喷出，在丝室中固化，丝室中的介质是空气，温度为室温；将制得的初生纤维卷绕在筒管上，卷绕速度为250米/分钟；将筒管上的初生纤维进行二级拉伸，第一级拉伸温度为75℃，第二级拉伸温度为85℃为，总拉伸倍率为6.5倍；随后在烘箱中热定型，温度为100℃；将制成纤维进行编织，参数为：导管内径0.80毫米时，用纱线支数55tex，编织机锭数12锭，编织角600；然后进行定型，参数为：定型温度70℃定型时间10分钟；最后进行涂层，参数为：涂层剂(分子量7.5万、涂层厚度0.015MM)壳聚糖3.0(体积)％(3％的壳聚糖，97％的水)溶液，浸没泡时间40分钟。