六神固体制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含牛黄、珍珠、雄黄、麝香、冰片、蟾酥成分的六神固体制剂及其制备方法，特别是以糖为主要辅料的六神固体制剂及其制备方法。它包括由重量份数的牛黄3－4.5份、珍珠3－4.5份、雄黄2－3份、麝香3－4.5份、冰片2－3份、蟾酥2－3份，糖40－5000份，矫味剂0－30份，香味剂0－30份制成的固体制剂。该六神固体制剂能更长时间的停留在口腔中，治疗效果更好。选用糖为载体，因含化时间高于崩解片，可以使得六神成分更长时间作用于咽喉疼痛部或口腔溃烂部，其疗效好于崩解片。而且选用糖为载体，口感优于药用辅料占主要成分的崩解片。深受老人和儿童的喜爱。扩大了六神中药的适应对象，富有商业价值。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含牛黄、珍珠、雄黄、麝香、冰片、蟾酥成分的六神固体制剂及其制备方法，特别是以糖为主要辅料的六神固体制剂及其制备方法。

背景技术

六神丸是祖国传统中药中的经典配方，是由牛黄、珍珠、冰片、蟾酥、雄黄、麝香等中药配伍研细末经加工而制成的粒状水丸。方剂中的牛黄能清心开窍、清热解毒。具有治疗咽喉肿痛、口舌生疮、痈疔疮毒的作用。珍珠具有解毒生肌的作用能治疗口疮咽喉肿痛及糜烂等症。中医《(圣济总录)》书中有将牛黄与珍珠配伍研细末制成珠黄散，吹于咽部可治疗咽喉肿烂、口腔溃疡等症的记载，冰片又名龙脑，是樟脑和松节油等药用化学方法合成的制品，具有清热、止痛、解毒的功效。蟾酥为癞哈蟆耳后腺分泌和浆液经加工干燥后制成的具有一定的毒性的中药，蟾酥有消促、止痛及解毒除秽的功能，常用于治疗疔疮痈肿、瘰疬疙瘩、咽喉肿痛、齿龈疼痛等症。雄黄也叫石黄，是一种含有硫化物的矿石，具有解毒杀虫、燥湿功能。在外科常用于治疗痈疔疮喉风、喉痹、湿疮、疥疹等症。麝香是人们较熟悉的名贵中药，具有通络、消肿、行瘀、止痛的功效，在外科与其它消肿、化瘀、止痛药合用，可治疗红肿痈疖、口咽糜烂等症。由以上药物配伍组成的六神丸，具有清热解毒、消肿止痛、敛疮生肌的功效。适用于治疗咽喉肿痛、溃疡糜烂、口舌生疮等症。也可用于小儿热症及其它疔疮痈肿的治疗。

六神丸的作用明显，但其效果和用药方法有相当的关联，而用药方法又与六神丸的制剂形式有密切关系。

当六神丸用于治疗咽喉痛，口腔溃烂等疾病时，传统六神丸的服用方法是温开水吞服入胃。而针对咽喉肿痛，口腔溃烂的治疗最好的方式是对局部患部直接用药，六神成分在口腔中停留时间越长，效果越优于温开水吞服六神丸的疗效。用此药治疗喉症时宜含化慢慢咽下，以便能更好的发挥药物的疗效。

如果直接含化六神丸其辛辣、麻酥等负面的味道很难让部分挑剔的患者接受。限制了六神丸的应用。限制了六神丸的消费群体。

因此改变六神丸温水吞服的方式，选择更好的剂型和用药方式就成为增强疗效的关键。

CN200410062452.9所涉及的“一种六神丸口腔崩解片及其制备方法”专利申请文件选择常规的药用崩解剂、填充剂为主要辅料的六神口腔崩解片，从该专利文本说明书第8页表2所描述的内容来看，实验组3至7组为合理方案其口腔崩解时间为32.9秒、28.3秒、26.7秒、27.4秒、27.3秒，平均约30秒。即使是口感很差的实验组1，实验组10，其口腔崩解时间也只有51.2秒和62.9秒。在口腔中停留时间不够长。

另外该专利选用常规的药用崩解剂，填充剂为主要辅料，例如微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤维素，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等药用辅料，药用辅料对口感一般没有负面影响，但对口感改善也没有贡献，即使添加量甜菊苷等强力的甜味剂，也很难改变服用药物的感觉。

因此六神口腔崩解片的服用方式是唾液润湿崩解片使其崩解，让六神丸成份直接作用于咽喉部，但不足之处是口腔崩解片的崩解时间比较短。且口感不能消除六神成份的辛辣、麻酥等负面的味道，广大儿童不喜欢服用。

发明内容

本发明的目的是提供一种含牛黄、珍珠、雄黄、麝香、冰片、蟾酥成分的六神固体制剂及其制备方法，特别是以糖为主要辅料的六神固体制剂及其制备方法。该六神固体制剂能更长时间的停留在口腔中，治疗效果更好。

本发明的技术方案为：

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黄2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份，糖40-5000份，矫味剂0-30份，香味剂0-30份制成的固体制剂。

六神固体制剂，糖为异麦芽酮糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、蔗糖、低聚麦芽糖、低聚海藻糖、低聚半乳糖、香菇多糖、当归多糖、人参多糖、车前子多糖、芦荟多糖、低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚乳果糖中的一种或数种。

六神固体制剂，包括重量份数的：蔗糖40-2000份。

六神固体制剂，包括重量份数的：异麦芽酮糖醇40-2000份。

六神固体制剂，矫味剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甘草浸膏、薄荷中的一种或数种；香味剂为柠檬香精、甜橙香精、西柚香精、苹果香精中的一种或数种。

六神固体制剂的制备方法，(1)原料药重量为：牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)将牛黄、珍珠、雄黄分别研成极细粉，混匀得药粉；(3)蟾酥、麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入5倍量的60％的乙醇，超声振荡提取3次，时间30分钟，振荡频率30KHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；冰片用少量乙醇溶解加入到上述浓液中；得到醇提物24g；(4)制剂配方为：药粉10.7g；醇提物24g；糖200g，(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为95℃，熬制时间1小时，得到熬料；(6)将熬料放入模具中成型，出片、检验、包装、得到1000片六神固体制剂。糖选择蔗糖。

六神固体制剂的制备方法，(1)原料药重量为：牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)将牛黄、珍珠、雄黄分别研成极细粉，混匀得药粉；(3)蟾酥、麝香粉碎，放入提取罐中，加入5倍量的80％的乙醇，温度70℃，回流提取3次，时间60分钟；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；冰片用少量乙醇溶解加入到上述浓液中；得到醇提物22g；(4)制剂配方为：药粉10.7g；醇提物22g；糖500g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为180℃，熬制时间1小时，得到熬料；(6)将熬料放入模具中成型，出片、检验、包装、得到1000片六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇。

本发明与现有的口腔崩解片的区别在于：不采用药用辅料，而启用糖为载体，六神药粉和六神醇提物与糖的用量比例约为27∶100-5000，可见糖的用量比例非常高，已经远超过CN2004100624529所涉及的少量改善口感的甜味剂的用量。选用大量的糖为载体，看似简单，却在含服时间上超过了口腔崩解片的崩解时限，对比口腔崩解片的崩解时限为30秒左右，以0.3g的重量对比含化时间，本发明的含化时间超过50秒，甚至超过60秒，120秒，180秒，而仍能保持良好的口感。而CN2004100624529所涉及的崩解片崩解时间达51.2秒，62.9秒时，口感很差。

选用糖为载体，因含化时间(即舌头和唾液接触六神固体制剂)高于崩解片，可以使得六神成份更长时间作用于咽喉疼痛部或口腔溃烂部，其疗效好于崩解片。

而且选用糖为载体，口感优于药用辅料占主要成份的崩解片。深受老人和儿童的喜爱。扩大了六神中药的适应对象，富有商业价值。

选用蔗糖载体是因为蔗糖便宜，能满足低端消费者的需求。

选用乳糖、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖等常见的糖载体能满足中端消费者的需求。

选用异麦芽酮糖醇为载体是因为该载体的六神固体制剂比蔗糖载体的六神固体制剂外观更美观，表面更光洁，无拉丝，汽泡，泛色等缺陷，商业价值高。能满足高端消费者的需求。

本发明的六神固体制剂的制备在最后成型时可以采用挤压、冲压、浇注成型等多种方法。

含化时间对比实验：

按本发明提供的方法分别制备蔗糖、异麦芽酮糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖的六神固体制剂。

按CN2004100624529提供的方法将含六神成分的中药制备为口腔崩解片。

含化时间指固体制剂或口腔崩解片进入口腔后舌下为开始时间，直至舌下不再能感受六神制剂的固体块或颗粒所花费的时间。

自然含服要求：禁止用牙或舌头帮助压碎固体制剂或口腔崩解片。

为排除干扰，选择10男、10女，年龄在18-32岁的健康成人含化的平均时间为含化时间。

本发明的含化时间评定方法与CN2004100624529提供的崩解时间评定方法，以及剂型的重量有区别，含化时间对比略有区别。但对比趋势相同：

表1重量为2克的六神固体制剂与2克的六神口腔崩解片含化时间对比：

  辅助用料  含化时间  蔗糖  异麦芽酮糖  醇  果糖  葡萄糖  乳糖  微晶纤  维素  六神固体  制剂  180秒  237秒  205秒  196秒  232秒  /  六神口腔  崩解片  /  /  /  /  /  94秒

表层重量为0.3克的六神固体制剂与0.3克的六神口腔崩解片含化时间对比：

  辅助用料  含化时间  蔗糖  异麦芽酮糖  醇  果糖  葡萄糖  乳糖  微晶纤  维素  六神固体  制剂  60秒  88秒  109秒  77秒  68秒  /  六神口腔  崩解片  /  /  /  /  /  28秒

通过对比可以发现同样重量的六神固体制剂比六神口腔崩解片含化时间更长。这将导致六神固体制剂的治疗效果更好。

六神固体制剂治疗慢性咽炎疗效的标准：

治愈：1个疗程后咽痛消失，无粘性及脓性分泌物，未见浅表小血管充血，咽后壁粘膜红肿完全消退，随访3-6个月不复发。

有效：治疗2-3个疗程后，症状基本消失，随访3-6个月后不复发。

无效：经治疗2-3个疗程后症状无好转，咽壁红肿未消退。

临床资料

确诊为慢性咽炎的且配合治疗的无六神过敏者，共66例患者随机分为两组，治疗组和对照组。治疗组32例中男16例，女16例；年龄12-65岁。对照组34例中，男15例，女19例。两组患者病程为3个月-6年，平均病程为2年4个月。

治疗方法：

按本发明提供的中药制备方法得到含六神成分的中药。

治疗组：选用糖为载体，按本发明提供的方法制备六神固体制剂，口服含化每次1片，每日3次。

对照组：按CN2004100624529提供的方法将含六神成分的中药制备为口腔崩解片，口服含化每次1片，每日3次。

以上两组8天为1个疗程，共治疗1-3个疗程。

治疗结果：

治疗组32例中治愈14例(43.8％)，有效12例(37.5％)，无效6例(18.8％)，总有效率为81.3％。

对照组34例中治愈9例(26.5％)，有效13例(38.2％)，无效12例(35.3％)，总有效率为64.7％。

六神固体制剂、六神口腔崩解片、六神丸在治疗慢性咽炎方面的对比：

委托商业调查公司调查：

调查对象：

20男、20女，年龄在18-32岁的成人。

20男、20女，年龄在50岁以上的老人。

20男、20女，年龄在10岁以下的儿童。

分别向调查对象提供三种剂类型，在和谐的场合和气氛中请其品尝后询问口感接受的程度。

  项目  制剂类型  普通口感  辛辣麻酥感  觉  成人喜好  老人喜好  儿童喜好  固体制剂  甜美食品  没有  40人接受  38人接受  38人接受  口腔崩解片  普通药品  稍有  36人接受  38人接受  10人接受  丸  普通药品  明显  34接受  28人接受  2人接受

对比实验表明大量的糖可以掩盖六神成分中辛辣麻酥的不良感觉，部分儿童甚至将六神固体制剂当作糖类食品。

具体实施例

实施例1

六神固体制剂的制备方法，其特征在于：(1)原料药重量为：牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)将牛黄、珍珠、雄黄分别研成极细粉，混匀得药粉；(3)蟾酥、麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入5倍量的60％的乙醇，超声振荡提取3次，时间30分钟，振荡频率30KHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；冰片用少量乙醇溶解加入到上述浓液中；得到醇提物24g；(4)制剂配方为：药粉10.7g；醇提物24g；糖200g，(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为95℃，熬制时间1小时，得到熬料；(6)将熬料放入模具中成型，出片、检验、包装、得到1000片六神固体制剂。

其中糖为蔗糖。

实施例2

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄4.5g、珍珠4.5g、雄黄3g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g，糖100g制成的固体制剂。其中糖为蔗糖，熬制温度最好选择90℃。其余同实施例1。

实施例3

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄3g、珍珠3g、雄黄2g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g，糖500g制成的固体制剂。其中糖为蔗糖，熬制温度最好选择110℃。其余同实施例1。

实施例4

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄4.5g、珍珠4g、雄黄2.2g、麝香3-4.5g、冰片2-3g、蟾酥2-3g，糖2000g制成的固体制剂。其中糖为蔗糖，熬制温度最好选择90℃。其余同实施例1。

实施例5

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄4.5g、珍珠4g、雄黄2.2g、麝香3.4g、冰片2.3g、蟾酥2.3g，糖5000g制成的固体制剂。其中糖为蔗糖2000g、木糖3000g、其余同实施例1。

实施例6

六神固体制剂，它包括由重量份数的牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；糖150g制成的固体制剂。其中糖为木糖，熬制温度最好选择110℃，其余同实施例1。

实施例7

六神固体制剂的制备方法，其特征在于：(1)原料药重量为：牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)将牛黄、珍珠、雄黄分别研成极细粉，混匀得药粉；(3)蟾酥、麝香粉碎，放入提取罐中，加入5倍量的80％的乙醇，温度70℃，回流提取3次，时间60分钟；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；冰片用少量乙醇溶解加入到上述浓液中；得到醇提物22g；(4)制剂配方为：药粉10.7g；醇提物22g；糖500g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为180℃，熬制时间1小时，得到熬料；(6)将熬料放入模具中成型，出片、检验、包装、得到1000片六神固体制剂，

其中糖为异麦芽酮糖醇。

实施例8

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇100g，熬制温度最好选择220℃，其余同实施例2。

实施例9

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇1000g，熬制温度最好选择170℃，其余同实施例7。

实施例10

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇2000g，熬制温度最好选择150℃，其余同实施例1。

实施例11

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇5000g，熬制温度最好选择150℃，其余同实施例1。

实施例12

六神固体制剂，其中糖为乳糖600g，熬制温度最好选择110℃，其余同实施例1。

实施例13

六神固体制剂，其中糖为葡萄糖200g，熬制温度最好选择110℃，其余同

实施例7。

实施例14

六神固体制剂，其中糖为果糖180g，其余同实施例3。

实施例15

六神固体制剂，其中糖为半乳糖80g，其余同实施例4。

实施例16

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇50g，熬制温度最好选择100℃，其余同实施例1。

实施例17

六神固体制剂，其中糖为异麦芽酮糖醇50g，蔗糖50g，熬制温度最好选择100℃，其余同实施例1。

实施例18

六神固体制剂，其中糖为阿拉伯糖，其余同实施例5。

实施例19

六神固体制剂，其中糖为甘露糖，其余同实施例6。

实施例20

六神固体制剂，其中糖为蔗糖，其余同实施例1。

实施例21

六神固体制剂，其中糖为低聚麦芽糖，其余同实施例2。

实施例22

六神固体制剂，其中糖为低聚海藻糖，其余同实施例2。

实施例23

六神固体制剂，其中糖为低聚半乳糖，其余同实施例4。

实施例24

六神固体制剂，其中糖为香菇多糖，其余同实施例5。

实施例25

六神固体制剂，其中糖为当归多糖，其余同实施例6。

实施例26

六神固体制剂，其中糖为人参多糖，其余同实施例7。

实施例27

六神固体制剂，其中糖为车前子多糖，其余同实施例8。

实施例28

六神固体制剂，其中糖为芦荟多糖，其余同实施例7。

实施例29

六神固体制剂，其中糖为低聚木糖，其余同实施例7。

实施例30

六神固体制剂，其中糖为低聚果糖，其余同实施例7。

实施例31

六神固体制剂，其中糖为低聚异麦芽糖，其余同实施例8。

实施例32

六神固体制剂，其中糖为大豆低聚糖，其余同实施例9。

实施例33

六神固体制剂，其中糖为低聚乳果糖，其余同实施例2。

实施例34

六神固体制剂，其中糖为低聚乳果糖，其余同实施例2糖选择蔗糖，熬制温度为90℃。

实施例35

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加保润剂甘露醇5.3g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与甘露醇加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为60-210℃，熬制时间1小时，得到熬料。其余同实施例7。

实施例36

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加矫味剂10g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与柠檬酸加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为80℃，熬制时间1小时，得到熬料。其中矫味剂为柠檬酸，其余同实施例3。

实施例37

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加矫味剂10g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与柠檬酸加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为80℃，熬制时间1小时，得到熬料，其中矫味剂为酒石酸，其余同实施例5。

实施例38

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加矫味剂20g，香味剂2g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与柠檬酸加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为80℃，熬制时间1小时，得到熬料，其中矫味剂为苹果酸5g，甘草浸膏15g，香味剂为柠檬香精，其余同实施例4。

实施例39

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加矫味剂30g，香味剂2g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与柠檬酸加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为80℃，熬制时间1小时，得到熬料，其中矫味剂为甘草浸膏20g，薄荷10g，香味剂为甜橙香精，其余同实施例11。

实施例40

六神固体制剂，其中(4)制剂配方中还增加矫味剂15g，香味剂2g；(5)糖经常规工艺加热熔化得到糖浆，将药粉、醇提物与柠檬酸加入糖浆中混合均匀，过滤除渣，所得的滤液混合均匀后，进行熬制，熬制温度为80℃，熬制时间1小时，得到熬料，其中矫味剂为甘草浸膏10g，薄荷5g，香味剂为甜橙香精，其余同实施例10。

实施例41

六神固体制剂，香味剂为柠檬香精30g，其余同实施例7。

实施例42

六神固体制剂，香味剂为西柚香精30g，其余同实施例8。

实施例43

六神固体制剂，香味剂为苹果香精25g，其余同实施例9。

实施例44

六神固体制剂，糖为蔗糖40g，香味剂为苹果香精1g，其余同实施例1。

实施例45

六神固体制剂，糖为异麦芽酮糖醇40g，香味剂为苹果香精25g，其余同

实施例7。

实施例46

一组六神固体制剂：

(1)糖为葡萄糖20g；木糖15g。

(2)糖为低聚海藻糖450g。

(3)糖为低聚半乳糖10g；木糖5g；玉米糖浆40g。

(4)糖为阿拉伯糖50g；木糖60g。

(5)糖为阿拉伯糖8g；木糖5g。

(6)糖为低聚海藻糖120g；异麦芽酮糖醇600g。

(7)木糖醇7g。

(8)山梨醇8g。

(9)香味剂为西柚香精30g

其余同实施例7。

实施例47

将上述所有的实施例涉及的固体制剂浇注成片剂形式。

实施例48

将上述所有的实施例涉及的固体制剂浇注成块状形式。

实施例49

将上述所有的实施例涉及的固体制剂浇注成球状形式。

实施例50

将上述所有的实施例涉及的固体制剂挤压成片剂形式。

实施例51

将上述所有的实施例涉及的固体制剂挤压成块状形式。

实施例52

将上述所有的实施例涉及的固体制剂挤压成球状形式。

实施例53

将上述所有的实施例涉及的固体制剂冲压成片剂形式。

实施例54

将上述所有的实施例涉及的固体制剂冲压成块状形式。

实施例55

将上述所有的实施例涉及的固体制剂冲压成球状形式。