治疗骨质疏松症的仙灵骨葆软胶囊及制备方法

摘要

本发明是一种治疗骨质疏松症的仙灵骨葆软胶囊及制备方法，按照重量组分计算，它用淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂和地黄提取后制备成粉，然后加入基质，混合均匀，压制成软胶囊；本产品具有补肾壮骨的功效，主要适用于肝肾不足、瘀血阻络所致的骨质疏松症，与现有技术相比，本产品治疗效果好、无副作用、可长期服用，且质量稳定、贮藏、运输、服用更方便。

说明书

技术领域：本发明涉及一种治疗骨质疏松症的仙灵骨葆软胶囊及其制备方法，属于中药的技术领域。

背景技术：骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题，目前全世界约2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。最新研究表明，在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法，帮助已疏松的骨骼恢复原状，因此，正确认识、早期预防显得尤为重要。随着人口老龄化日趋明显，作为中老年多发的退行性疾病--骨质疏松症及其并发症，已成为一个社会性的健康问题而备受老年病学者的关注，并引起了各国政府的高度重视。骨质疏松症的主要危险结果是易致骨折，像高血压病控制不好易致中风一样，骨质疏松症在西方发展国家的妇女中发生率高，在美国约有2500万患者，每年约有150万患者并发骨折，约20％的骨折患者在1年内因并发肺栓塞、肺炎而死亡，在妇女骨质疏松性骨折而致的死亡率超过乳房癌、宫颈癌和子宫体癌的总和，半数髋部骨折的存活者失去独立生活的能力，约20％的患者只能生活在护理院中。骨质疏松性骨折医疗费用耗资巨大，1984年美国估计61亿美元，最近估计达100亿美元，随着人口的不断老龄化和平均期望寿命增长，如果不采取有效的干预，未来的25年，此项医疗引导可能还要成倍增长。迈入21世纪，我国人口已近13亿，60岁以上的人群达10％，这标志着我国开始进入老龄社会，骨质疏松症病人势必迅猛增加。在我国已经构成一个严重的公众健康问题。

现代医学治疗骨质疏松症主要用雌激素、钙制剂、维生素D等药物，但目前效果不甚理想，且存在一定副作用。在现有技术中曾公开了一种治疗骨科疾病的仙灵骨葆泡腾片，其专利号为200410046192.6，这种仙灵骨葆泡腾片为中药制剂，相比较而言对骨质疏松症具有一定的治疗效果，且副作用小，为治疗骨质疏松症找到了一条经济、有效、安全的途径。但这种仙灵骨葆泡腾片的质量不是很稳定，在贮藏过程中会出现花片、药物水分超标的现象，而且药物中的挥发性成分容易损失，影响了其疗效。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗骨质疏松症的仙灵骨葆软胶囊及其制备方法，其质量稳定、临床疗效好、且贮藏、携带、服用更方便，以克服现有技术存在的不足。

本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它用淫羊藿1100～1200、续断150～170、丹参70～90、知母70～90、补骨脂70～90和地黄70～90提取后制备成粉，然后按照药粉∶基质为1∶0.8～3的重量比，混合均匀，压制成软胶囊，具体的说，按照重量组分计算，它用淫羊藿1167g、续断续断167g、丹参83g、知母83g、补骨脂83g、地黄83g提取后制备成粉，然后按照药粉∶基质为1∶1的重量比，混合均匀，压制成软胶囊，所述的软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液材料的组成及其重量比例为：药粉∶基质为1∶0.8～3；囊壳材料的组成及其重量比例为：明胶∶甘油∶水∶防腐剂为0.9～1.1∶0.3～0.6∶0.6～1.1∶0.0005～0.005，具体的说，软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液材料的组成及其重量比例为：药粉∶基质为1∶1；囊壳材料的组成及其重量比例为：明胶∶甘油∶水∶防腐剂为1∶0.4∶1∶0.001，基质为植物油，其组成为大豆油∶蜂蜡为94∶6，防腐剂是泥泊金乙酯，其用量占胶液量的0.5～5.0‰，所用色素为复合型食用色素，其用量占胶液量的0～5.0‰，所用遮盖剂为二氧化钛，用量占胶液量的0～5.0‰，具体说，泥泊金乙酯的用量占胶液量的1‰，复合型食用色素用量占胶液量的2‰，二氧化钛用量占胶液量的3‰。

本产品的制备方法为：称取药材淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂和地黄，粉碎，过60目筛，加4～16倍药材量水，加热提取1～5次，每次1～5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入药材粉，混匀，干燥，粉碎，过100目筛，取药粉，加0.8～3倍量基质，混合均匀，胶体磨研磨5-30分钟，胶皮按明胶∶甘油∶水∶防腐剂为0.9～1.1∶0.3～0.6∶0.6～1.1∶0.0005～0.005制备，压制成1000粒软胶囊，即得。

最佳的制备方法为：称取药材淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂和地黄，超微粉碎，过200目筛，加8倍量水，煎煮3次，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时，滤过，滤液在-0.06～-0.08MaP、70～80℃下减压浓缩至稠膏状，加入药材粉，混匀，60℃下减压、干燥，粉碎，过160目筛，取药粉，加1.0倍量基质至总量为600g，混合均匀，胶体磨研磨20分钟；胶皮按明胶∶甘油∶水为1∶0.3∶1制备，再加入2‰复合型食用色素、3‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯，压制成1000粒软胶囊，即得。

本产品具有补肾壮骨的功效，主要适用于肝肾不足、瘀血阻络所致的骨质疏松症。本品辨证要点是肝肾不足、瘀血阻络所致的骨质疏松症，肾虚是骨质疏松的发病关键，肾为先天之本，藏精，主骨，生精生髓，髓藏骨中而滋养骨骼，肾精充足则髓充而骨坚韧；肾精亏损，则无以生髓充骨而致骨质疏松，治当以补肾壮骨。

方中淫羊藿：味辛、甘，性温，归肝、肾经，功能补肾助阳，祛风除湿，强筋健骨；续断：味苦、辛、微涩，性微温，归肝、肾经，功能补肝肾，养筋骨，利血脉，通关节；丹参：味苦，性微寒，归心、心包、肝经，功能活血，祛瘀，止痛；知母：味苦、甘，性寒，归肺、胃，肾经，功能滋阴润燥，生髓养骨；补骨脂：味辛，性温，归肾、脾经，功能补肾助阳；地黄：味甘、微苦，性凉，归心、肝、肾经，功能滋阴补肾，健体强身。

纵观全方，本产品以淫养藿为主药，功在补肾壮阳、强筋壮骨、祛风除湿；配以续断补虚止痛、通利血脉、强筋壮骨；伍用补骨脂温肾助阳，丹参祛瘀止痛，知母、地黄滋阴补肾、生髓养骨、健体强身，诸药相合，共奏补肾壮骨之功。

与现有技术采用雌激素、钙制剂、维生素D等药物的治疗方法相比，本产品治疗效果好，无副作用，可长期服用；同时，与现有的仙灵骨葆泡腾片相比，本产品质量稳定，临床疗效更好，贮藏、运输、服用更方便。其比较结果如下：

药品质量稳定性比较：按药品常规检验方法检验，对比制剂有片剂、硬胶囊剂，三种制剂均放置1.5～2年，结果见下表。

                                附表不同剂型的质量稳定性对比结果

  品种  性状水分  崩解溶散时间  仙灵骨葆胶囊  结块超标  49分钟  仙灵骨葆片  花片超标  54分钟  仙灵骨葆软胶囊  均匀---------  23分钟

结果表明本发明的仙灵骨葆软胶囊的质量稳定性均比仙灵骨葆胶囊和仙灵骨葆片良好。

临床疗效比较：1、采用仙灵骨葆软胶囊与仙灵骨葆胶囊和仙灵骨葆片对比治疗绝经后骨质疏松症，按照临床研究1观察，结果见下表。

                                    附表不同剂型的临床疗效对比

  组别            治疗前          治疗后7周          治疗后28周  L_2-4  Total  L_2-4  Total  L_2-4  Total  仙灵骨葆软胶囊  15例  0.589±    0.053▲  0.641±    0.148▲  0.593±    0.085  0.657±    0.077^*  0.597±    0.099^*  0.660±    0.124^*  仙灵骨葆胶囊  15例  0.603±    0.105▲  0.697±    0.166▲  0.622±    0.053  0.714±    0.055^*  0.625±    0.078^*  0.718±    0.147^*  仙灵骨葆片  15例  0.596±    0.134▲  0.648±    0.097▲  0.590±    0.079  0.639±    0.101  0.585±    0.138^*  0.631±    0.089^*  肾骨胶囊对照组  15例  0.807±    0.067  0.872±    0.120  0.794±    0.110^*  0.865±    0.142^*  0.781±    0.093^*  0.852±    0.098^*

注：与治疗前比较^*P＜0.05；与对照组比较▲P＜0.05

2、采用仙灵骨葆软胶囊与仙灵骨葆胶囊和仙灵骨葆片对比治疗老年性骨质疏松(II型原发性骨质疏松)患者30例，结果如下。

                                       附表服药前后BMD值的变化对比

  类别  年龄  例数  服药前BMD值  (g/cm²)  服药后BMD值  (g/cm²)  变化％  仙灵骨葆软胶囊  60～79  10  0.486±0.041  0.570±0.061  +7.28  仙灵骨葆胶囊  60～79  10  0.631±0.068  0.671±0.031  +5.96  仙灵骨葆片  60～79  10  0.407±0.053  0.429±0.030  +5.13

                            附表服药后患者症状改善情况对比

  类别  症状  例数  显著改善  (％)  轻度改善  (％)  无变化  (％)  仙灵骨葆软胶囊  全身骨痛  腰背痛  四肢乏力  10  7(70.0)  3(30.0)  ---------  仙灵骨葆胶囊  全身骨痛  腰背痛  四肢乏力  10  6(60.0)  2(20.0)  2(20.0)  仙灵骨葆片  全身骨痛  腰背痛  四肢乏力  10  6(60.0)  1(10.0)  3(30.0)

总结：通过以上各方面比较，本产品的仙灵骨葆软胶囊均优于其他剂型。

本产品软胶囊的特点：本产品软胶囊除与硬胶囊具有相同的特点以外，还表现在以下几方面：1、本产品软胶囊剂的可塑性强、弹性大：这取决于本产品软胶囊的囊材组成，即明胶、增塑剂和水三者之间的比例，调整三者比例可制成各种形状的软胶囊。软胶囊制剂中可以填充液体或混悬液状药物，也可填充固体状药物，外观精美，患者易于接受。2、本产品软胶囊可弥补其他固体剂型的不足：一般含油量高或液态药物不易制成丸剂、片剂及硬胶囊剂时，可制成软胶囊。又如对服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成软胶囊，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，而且有较好的稳定性。3、本产品软胶囊的生物利用度良好：药物用聚乙二醇溶解后制成的本产品软胶囊，可获得良好的血药浓度。4、保存药品质量好，特别适用于含挥发性成分较多的中药。贮存过程中，由于本产品的软胶囊密封性强，挥发性成分损失小且能掩盖中药的一些不良气味。为防止药物的受光分解，同时在囊材中，还加入了二氧化钛(钛白粉)、色素等有助于遮光的附加剂，制成了受光易分解药物的稳定性软胶囊剂型，并对囊壳里充填内容物不适颜色也起到遮盖作用。5、本产品的软胶囊剂对药物类型有选择：(1)水溶性成分：这类药物通常采用吸收、固化等技术处理，如加入吸收剂等辅料，剂型体积将增大，在制备时进行加热干燥处理，药物易从吸收剂等辅料中透出，造成成分损失，影响疗效。本发明的软胶囊剂是将油性药物与低熔点药物用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充，不用吸收剂这一辅料，使制剂体积减小，同时避免了药物渗出等问题，且能提高生物利用度。(2)中药挥发性成分：适用于含挥发油的中药制剂，在制备和贮藏中，挥发性成分容易挥发损失，且具有特殊气味，将其制成软胶囊，挥发性成分被密封在胶囊壳内，由于密封性严密，不易挥发损失，本产品的软胶囊能掩盖药物中的不良气味，提高药品质量。(3)遇光、湿、热不稳定及易氧化的成分：本产品软胶囊的囊材由明胶、甘油等组成，壁厚又无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。尤其是维生素类，易受温度、氧气、重金属等影响，经与油混合，用油包覆其表面，可增加稳定性。为防止光敏性药物遇光分解，在囊材中加入钛白粉或氧化铁等遮光材料，为防止药物与空气接触，在制备过程中通入惰性气体。(4)黏性强的中药浸膏：中药制剂多为浸膏制剂，中药浸膏与空气接触时，容易吸湿，受热易软化，此类药物若制成其固体制剂如硬胶囊，需要加入较多的填充剂，在贮藏过程中常出现内容物黏结现象，制成软胶囊，可得到改进。(5)生物利用度差的疏水性药物：如环孢素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大大提高其生物利用度。若采用其他固体制剂，则这类药物难以达到有效血药浓度。(6)具不良气味的药物及微量活性药物：软胶囊剂能掩盖药物的不良气味，易于服用，患者更乐于接受。一些微量活性药物剂量小，宜制成软胶囊。

本产品软胶囊制剂的优点：1、在本产品软胶囊制备中，提取物粉体不经制粒，其分散在油状基质中，经胶皮压制完全密封，克服了吸潮性，增加了产品的稳定性。2、本产品软胶囊内的药物为极细粉(100目)，崩解后直接分布在体液中进行吸收，起效快，且因表面积较大易于吸收而生物利用度较高。

本产品的相关研究：

临床研究：1、采用仙灵骨葆软胶囊治疗绝经后骨质疏松症(Postmenopausal Oeteoporosis，PMO)骨密度(BMD)及白介素(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、胰岛素样生长因子(IGF-1)及骨代谢指标的变化。方法：选择年龄35～65岁的PMO共120例，随机分为：治疗组80例，对照组40例。各组均于用药前后7、28周采用DEXA骨密度仪测定BMD；放免法测定E2、碱性磷酸酶(ALp)水平；定量夹心酶联免疫法(ELISA)测定骨钙素(BGP)、I型胶原N末端肽(NTX)、IL-6、TNF-α、IGF-I水平。用药方法：治疗组口服仙灵骨葆软胶囊；对照组服用肾骨胶囊。结果如下。

                           附表治疗前后各组骨密度(g/cm²)的检测结果(X±S)

  组别            治疗前           治疗后7周           治疗后28周  L_2-4  Total  L_2-4  Total  L_2-4  Total  治疗组  0.621±    0.096▲  0.658±    0.129▲  0.642±    0.095  0.694±    0.106^*  0.697±    0.074^*  0.721±    0.098^*  对照组  0.632±    0.117▲  0.667±    0.083▲  0.628±    0.126  0.656±    0.094  0.674±    0.124^*  0.696±    0.089^*

注：与治疗前比较^*P＜0.05；与对照组比较▲P＜0.05

                    附表治疗28周各组性激素、骨代谢指标、细胞因子水平的改变(X±S)

  项目  时间(周)  治疗组(n＝80)  对照组(n＝40)  E₂(nmol/l)  0  14.07±2.516▲  14.23±3.939▲   AKP(IU/L)    BGP(ng/ml)   IL-6(pg/ml)   TNF-α(pg/ml)   NTX(nMBCE)   IGF-1(pg/ml)   28  0  28  0  28  0  28  0  28  0  28  0  28  13.90±1.468  99.24±8.314▲    145.3±7.379^*  13.94±1.183  18.46±1.082^*  190.3±28.91▲    95.1±20.34^*  208.5±29.16▲    124.5±25.77^*  147.43±15.58▲    120.23±3.169^*  28.66±4.612  45.14±2.536^*  11.68±1.350^*  87.54±7.177  82.43±13.04^*  14.13±2.962  12.22±1.712^*  176.5±27.59  228.4±15.49^*  199.5±25.50▲    237.4±52.52^*  127.54±17.62  169.5±13.57^*  26.63±6.164▲    20.43±5.213^*

注：与治疗前比较^*P＜0.05；与对照组比较▲P＜0.05

2、采用仙灵骨葆软胶囊治疗绝经后骨质疏松(I型原发性骨质疏松)患者20例；老年性骨质疏松(II型原发性骨质疏松)患者40例(男性15例，女性25例)，结果如下。

                                           附表服药前后BMD值的变化

 类别  年龄  例数  服药前BMD值  (g/cm²)  服药后BMD值  (g/cm²)  变化％ I型原发性骨质 疏松  35～40  40～45  45～55  5  5  5  0.654±0.035  0.579±0.061  0.536±0.041  0.650±0.071  0.627±0.051  0.570±0.061  +0.62  +4.78  +5.96

  55～60  5  0.497±0.032  0.536±0.047  +7.28  II型原发性骨质  疏松(男性)  60～64  65～69  70～74  75～79  4  4  4  3  0.653±0.064  0.655±0.066  0.631±0.068  0.610±0.045  0.687±0.051  0.680±0.067  0.671±0.031  0.631±0.057  +4.95  +3.68  +5.96  +3.32  II型原发性骨质  疏松(女性)  60～64  65～69  70～74  75～79  7  6  6  6  0.421±0.037  0.407±0.053  0.398±0.034  0.361±0.067  0.456±0.053  0.429±0.030  0.426±0.046  0.386±0.048  +7.67  +5.13  +6.57  +6.48

                                      附表服药后患者症状改善情况

  症状  例数  显著改善(％)  轻度改善(％)  无变化(％)  全身骨痛  腰背痛  下肢痛  四肢乏力  合计  13  17  20  10  60  9(69.23)  10(58.82)  11(55.00)  7(70.00)  37(61.67)  3(23.08)  6(35.30)  7(35.00)  2(20.00)  18(30.00)  1(7.69)  1(5.88)  2(10.00)  1(10.00)  5(8.33)

制备方法的研究：

粉碎工艺研究：取500g丹参，采用常规方法粉碎，过200目筛，其得粉率为85％左右，效率低。而采用超微粉碎(贝力粉碎)，其得粉率为96％以上。因此本品粉碎的最佳工艺为超微粉碎。

提取工艺研究：

吸水率：按处方称取除丹参以外的药材，淫羊藿、续断、知母、补骨脂四味药材粉碎成粗粉，地黄切成薄片，混匀，取100g，加入5倍量水(即500ml)浸泡，每隔1小时观察1次浸透情况，直至药材全部透心，滤出全部未被吸收的水液，湿药材称重为250g，求得药材吸水率为：

$>>=>>>250>->100>>100>>\times >100>\%>=>150>\%>$>

故首次加水煎煮时，应补足药材150％的吸水量。

因素水平表确立：影响煎煮的因素主要有以下几个方面：浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数等。根据相关资料检索，结合本品种的生产工艺，本次试验采用正交试验法，以其中出膏率和淫羊藿苷的含量为指标，对煎煮次数、加水量、煎煮时间三因素进行考察，以确定提取工艺。正交试验的因素水平表见表1：

                                表1提取工艺研究因素水平表

  水  平                                     因素  提取次数A  煎煮时间B  加水量C  1  2  3  2次  3次  4次  2、1小时  3、2、1小时  3、2、1、1小时  6倍  8倍  10倍

样品制备：取药材各100g，共9份，按表3工艺要求进行煎煮，合并煎煮液，以120目筛滤过，滤液浓缩，并定量转移至100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

指标考查方法：取上述9种浸膏分别测定出膏率与淫羊藿苷提取量，结合本品功效与相关资料检索结果，以出膏率与淫羊藿苷含量为指标对正交试验结果进行综合评分，以每次试验综合评分相对值作为指标对正交试验进行统计分析，结果见表2，方法如下：

①出膏率  精密吸取上述样品溶液50ml，置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于烘箱中105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算。

②淫羊藿苷含量  精密吸取上述样品溶液2ml，置圆底烧瓶中，水浴蒸干，按淫羊藿供试品溶液制备方法制备，测定，计算。

综合评分总分为100％，指标分配如下：

综合出膏率％＝干膏率×40％÷最大干膏率

综合淫羊藿苷％＝淫羊藿苷×60％÷最大淫羊藿苷

                                        表2提取工艺正交结果表

  序  号          因素  出膏率  (％)  淫羊藿苷  (％)  综合  评分(X₁)  相对值  X＝X₁-93.86  A  B  C  空  1  2  3  4  1  1  1  2  1  2  3  1  1  2  3  2  1  2  3  3  10.0  10.3  11.4  11.9  0.61  0.72  0.85  0.92  88.75  90.65  91.65  95.20  -5.12  -3.22  -2.22  1.34

  5  6  7  8  9 2 2 3 3 3  2  3  1  2  3 3 1 3 1 2  1  2  2  3  1  13.0  13.2  13.0  13.2  13.3  1.08  1.14  1.09  1.12  1.10  98.02  95.36  96.12  94.62  94.38  4.16  1.50  2.26  0.76  0.52  k1    -10.55   -1.51  -2.85    -0.43  K2     7.00     1.71  -1.35     0.55  K3     3.55    -0.19   4.21    -0.11  R      17.55    1.90   7.06     0.98

                                       表3提取工艺方差分析表

 方差来源  平方和  自由度  均方  F  因素影响 提取次数A 加水量B 提取时间C 误差  57.6249  1.7436  9.2185  0.1658  2  2  2  2  28.8124  0.8718  4.6092  0.0829  347.5095  10.5148  55.5923  高度显著  不显著  高度显著

*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99

结果表明：以出膏率与淫羊藿苷含量为指标作显著性检验，影响因素从大到小依次为A＞C＞B，因素A、C有极显著影响，各因素的水平间大小依次为：A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞C1，因此，最佳煎煮工艺可拟定为A3B3C3。结合生产实际，确定煎煮工艺为药材加水煎煮3次，第一次加8倍量水(补足药材150％的吸水量)，第二、三次加8倍量水，煎煮时间分别为第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时。

煎煮工艺的验证：取正交试验同一批药材各100g，按A₂B₂C₂进行实验，共验证3批，按上述方法测定其出膏率及淫羊藿苷含量，结果见表4。

                                       表4煎煮最佳工艺验证结果

  序号  浸膏收率(％)  淫羊藿苷提取量(g)  1   2  3  平均值  13.1   12.8  13.1  13.0  2.35   2.32  2.34  2.34

验证结果表明，该工艺浸膏收率和绿原酸提取量都较稳定(淫羊藿苷提取率为40％)，可作为提取的最佳工艺。

浓缩工艺筛选：浓缩工艺对药物有效成分的影响较大。结合药厂生产设备，本试验以淫羊藿苷的含量为指标，进行了常压浓缩和减压浓缩(真空度0.06～0.08Mpa，温度80℃)对比试验，结果如表5：

                                        表5浓缩工艺筛选试验

  浓缩方法  试验号  浸膏比重  淫羊藿苷含量(g)   常压    减压  1  2  3  1  2  3  1.10  1.20  1.25  1.10  1.20  1.25  0.61  0.58  0.44  0.65  0.61  0.54

注：试验方法——分别取1/5处方量药材，按最佳工艺提取后，按相应方法浓缩，按前法测定淫羊藿苷含量。

试验结果表明，在浓缩浸膏比重为1.10～1.15时，常压浓缩与减压浓缩对方中有效成分淫羊藿苷均无明显影响，但当浓缩浸膏比重达到1.25时，常压浓缩的浸膏淫羊藿苷含量有所降低，而减压浓缩则无影响，所以浓缩工艺选择减压浓缩。另外，当浓缩浸膏比重达到1.25时，减压浓缩的速度明显减慢，而浸膏挂壁现象严重，同时膏粉混合时不易混匀，故将浓缩浸膏比重定为1.20～1.25(60～70℃)。

干燥工艺考察：中成药制剂中，干燥温度对某些药物的有效成分会有很大影响，本试验成型工艺中，以淫羊藿苷为含量为指标，分别取同次制备的样品各100g，在60～100℃烘至水分低于3％，考察制剂的干燥温度，考察结果见表6。

                                        表6干燥工艺考察结果

  温度(℃)  干燥时间(小时)  水分(％)  淫羊藿苷(％)  60  70  80  90  100  48  48  24  24  12  2.1  1.8  1.6  1.5  1.6  0.84  0.78  0.76  0.69  0.52

试验结果表明，在60～100℃之间，干燥温度对制剂中的淫羊藿苷含量随着温度的升高而降低，结合生产实际，将该产品的干燥温度拟定为70℃以下。

制剂成型工艺研究：

稀释剂的选择：药物稀释剂的选择是软胶囊制备的重要环节，应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。以植物油作为分散介质，更适合于疏水性药物的研制开发，稳定性较强。

辅料加入量考察：囊液处方与考察方法的确定：①囊液处方的选择：辅料加入量的多少直接影响到制剂的稳定性。稀释剂的用量直接影响成品的装量及装量差异。比例过低，则药液的流动性不好，装量差异比较大；比例过大，则药物服用量增大，服药不方便。从前面的试验可知，经提取后，干浸膏的收率基本稳定在17％左右，因此，根据出膏率筛选了不同比例大豆油为稀释剂和蜂蜡助悬剂，从而确定囊液处方的最佳比例。②考察方法的确定：根据Stock’s公式V＝2r²(d₁-d₂)g/9η(V为微粒沉降速度，r为微粒半径，d₁为微粒密度，d₂为分散介质密度，η为分散介质粘度)，以沉降比F(F＝H_u/H₀×100％，H₀为分散项的原始高度，H_u经静置后沉降示的高度)为指标，以浸膏粉粒度、稀释剂PEG-400、吐温-80的用量三因素进行考察，结合生产实际确定最佳囊液处方。正交试验的因素水平表见表7。

                                  表7囊液处方因素水平表

  水  平                                 因素 浸膏粉粒度A  浸膏粉∶基质B  大豆油∶蜂蜡  1  2  3 100目 120目 160目  1∶1  1∶1.5  1∶2  100∶0  98∶2  94∶6

样品制备及沉降比的测定：取1个处方量药材，丹参超微粉碎成微粉，过200目筛，备用；其余淫羊藿、续断、知母、补骨脂四味药材粉碎成粗粉，地黄切成薄片，与上述粗粉混匀，加8倍量水(第一次补足药材150％的吸水量)，煎煮3次，，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时。合并煎煮液，浓缩至比重为1.20～1.25(60～70℃)的浸膏，加入丹参粉，混匀，于70℃以下干燥，粉碎，平均分成3份，分别过100目筛、120目筛、160目筛，按要求加入基质，研磨20分钟，分别取各组混悬液10ml，置离心机中以每分钟500转的转速离心3小时，测定沉降比F，试验结果见表8。

             表8辅料加入量考察结果表

  序  号                     因素  沉降比F  A  B  C  空  1  2  3  4  5  6  7  8  9  1  1  1  2  2  2  3  3  3  1  2  3  1  2  3  1  2  3  1  2  3  2  3  1  3  1  2  1  2  3  3  1  2  2  3  1  96.9  97.8  97.9  98.7  99.1  98.4  98.9  98.3  99.2  K1  K2  K3  R  292.6  296.2  296.4  3.8  294.5  295.2  295.5  1  293.6  295.7  295.9  2.3  295.2  295.1  294.9  0.3

结果表明：影响混悬液沉降比的因素依次为A＞C＞B，因素A、C为主要影响因素，各因素的水平间大小依次为：A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞C1，因此，最佳辅料加入工艺应为A3B3C3，但因为B不是主要影响因素，提取工艺中选择B1或B3，对产品质量影响不大，所以从节约成本和减少服用量的角度考虑，实际生产中，将辅料加入工艺确定为A3B1C3，即浸膏粉过160目筛，浸膏粉∶基质按1∶1加入，而基质的配比为大豆油∶蜂蜡按94∶6。

囊液处方的确定：根据三批验证，确定囊液处方为浸膏粉∶基质按1∶1加入，而基质的配比为大豆油∶蜂蜡按94∶6。

混合时间的的选择：软胶囊的内容物要充分的混合均匀，否则在压制或放置过程中容易分层，影响药物装量的精确性。一般的混合设备采用胶体磨或乳匀机。结合本厂实际，采用胶体磨研磨法，比较了不同研磨时间物料的情况。胶体磨磨盘间距5um，比较了物料经不同研磨时间后的情况，结果见表9。

                                          表9混合时间的的选择试验结果

  研磨时间  物料情况  10分钟  20分钟  30分钟  有颗粒感，混合不均匀  手感细腻，物料混合均匀  手感细腻，物料混合均匀

由以上结果可知，以胶体磨研磨法，研磨20分钟和30分钟物料情况无差异，但均优于研磨10分钟。故确定以胶体磨研磨20分钟。

胶皮处方的优选：软胶囊囊壳配方考察：据文献报道，软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。①胶皮制备：按表11中处方比例量取柠檬黄，加水溶解，加入甘油搅匀，将明胶小颗粒置柠檬黄水溶液中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解(为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入3‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上(厚度约2mm)，置25℃干燥2小时，刀片切制成2cm×2cm的胶皮块，备用。

                                     表10胶皮处方比例

  处方号 明胶(g) 水(g) 甘油(g) 柠檬黄(g)  1  2  3 1 1 1 1 1 1 0.3 0.4 0.5 0.04 0.04 0.04

②胶皮溶解速率测定：精密取上述各胶皮适量，按《中国药典》2000年版二部附录溶出度测定法中转篮法测定，以500ml蒸馏水为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为30rpm，待无明显胶皮颗粒后，每分钟取样1次，每次取样5ml(并加入等量蒸馏水补充)，直至完全溶解，于波长427nm处测定吸光度，确定柠檬黄的含量，以测得胶皮完全溶解所需时间。结果见表11：

                                   表11胶皮溶解速率测定结果

  处方号 胶皮重(g) 完全溶解所需时间(min)  溶解速率(min/g)  1  2  3 1.6305 1.7136 1.8174 26 25 23  17.1  16.3  13.7

③胶皮稳定性考察：将上述1～3号处方样品在40℃下保存30天，同上方法测各样每克胶皮溶解所需的时间，结果见表12：

                                表12不同处方胶皮溶解性能稳定性考查

  处方号 胶皮重(g)  完全溶解所需时间(min)  溶解速率(min/g)  1  2  3  1.5508  1.6745  1.7263  28  29  29  18.1  17.3  16.8

②、③试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。

胶皮固化温度选择：按胶皮处方配制胶液，制成胶皮后，平均分成3份，分别在10℃，4℃，0℃三种温度下冷却10min。都在室温25℃下平衡，观察胶皮性质并按前法法测定各样号胶皮的溶解性，结果见表13：

                                         表13胶皮固化温度考察

 温度(℃) 胶皮重(g)完全溶解所需时间(min)   溶解速率(min/g)胶皮性质 10 4 0 1.2213 1.1810 1.1921211811   17.2   15.2   9.2塑性差，过软柔软适中，塑性好质脆，有松孔

试验结果表明，胶皮的溶解性随着胶皮冷却固化温度的降低而增加。在0℃以下胶皮中的水结冰而致胶皮疏松多孔，虽利于溶解，但对于胶囊的密封性却不利，易渗油；10℃冷却固化胶皮过于柔软，可塑性差，相比之下选4℃冷却固化为宜。

喷体温度的选择：在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素。喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见表14。

                                    表14喷体温度的选择试验结果

    喷体温度    软胶囊成品情况    40～42℃         42～44℃         44～46℃    压合不好，容易漏液    成品率高，装量差异小    软胶囊外观差，压合部位不平整

由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。

定形和干燥工艺条件选择：(1)软胶囊定形温度的选择：取未定形的软胶囊分别在15℃、20℃、25℃下定形(根据经验，定形时环境相对湿度控制在30％左右)，以定形时间、异形丸率为指标对定形温度进行优选。结果见表15。

                                  表15软胶囊定形温度选择结果表

  定形温度(℃)  胶丸总数(粒) 定形时间(h)  异形丸数(粒)  异形丸率(％)  15  20  25  475  472  442  7.5  5.0  3.5  18  19  27  3.8  4.0  6.1

从试验结果可知，定形时间随着定形温度的增高而缩短，但温度越高，软胶囊壳表面的水分蒸发就越快，异形丸率也随之而增加，不利于软胶囊壳定形，相比之下，20℃下定形具有时间短，异形丸率低的优点，故选择此温度为定形温度。(2)软胶囊干燥温度的选择：按上述工艺考察优选出的工艺条件压制软胶囊，定形后，以95％乙醇洗去囊壳表面的油渍，将其分成3份，分别在15℃、20℃、25℃下干燥(相对湿度为30％)至软硬适中，记录干燥时间并测定崩解时间。结果见表16。

                                   表16软胶囊干燥温度选择结果表

  干燥温度(℃)  胶丸总数(粒)  干燥时间(h)  崩解时间(min)  15  20  25  452  468  441  36  28  20  14  15  15

试验结果表明，干燥时间随着温度的增高而缩短，相比之下，25℃下干燥效果好，故选择此温度为软胶囊干燥温度。

三批中试生产数据：根据以上优选的工艺，三批中试样品在本厂生产：多功能提取罐、三效浓缩罐、减压干燥箱、立式胶体磨、自动软胶囊机等大生产设备中进行，说明该工艺先进，可行，适于大生产。

投料10倍处方量，对各批出膏率、成品率，及软胶囊的外观进行考察。结果表明该制剂的工艺基本稳定。各项数据见表17。

                                      表17中试试验结果表

  批号  200501  200502  200503  药材投料总量(kg)  35  35  35  药材淫羊藿苷含量(％)  0.56  0.56  0.53  粉碎参数  200目以下  200目以下  200目以下

  加水量(kg)  第一次335  第二次280  第三次280  第一次335  第二次280  第三次280  第一次335  第二次280  第三次280  提取时间(h)  第一次3  第二次2  第三次1  第一次2  第二次1.5  第三次1  第一次2  第二次1.5  第三次1  提取工艺参数  90～100℃  90～100℃  90～100℃  浓缩工艺参数  -0.06～-0.08MaP  70～80℃  -0.06～-0.08MaP  70～80℃  -0.06～-0.08MaP  70～80℃  干燥温度(℃)  ＜70  ＜70  ＜70  干膏重量(kg)  6.28  6.30  6.27  160目干膏粉重量(kg)  6.03  6.05  6.01  加入基质量(kg)  6.03  6.05  6.01  理论产量(0.6g/粒)  20000  20000  20000  实际产量(0.6g/粒)  17960  17980  17910  成品率(％)  89.8  89.9  89.6  平均粒重(g)  0.596  0.593  0.597  性状  内容物为黄色至棕  褐色油状物；味微  苦。  内容物为黄色至棕  褐色油状物；味微  苦。  内容物为黄色至棕  褐色油状物；味甘  苦。  崩解时间  14  12  16  微生物检查  符合规定  符合规定  符合规定  淫羊藿苷含量(mg/粒)  2.66  2.71  2.62  绿原酸转移率(％)  40.7  41.5  40.1

本发明研究时分别选用植物油和PEG类作为基质，但是通过试验该药用PEG类材料作基质加工的软胶囊，对崩解溶散时间影响较大，而且容易使软胶囊变硬，对照试验结果见表18，但是使用植物油却没有产生这样的情况；所以本品基质选用植物油，根据药用量的范围，本品基质配方比较理想的为大豆油∶蜂蜡＝94∶6。

                                     表18不同基质对软胶囊崩解溶散时间的影响

  基质类别  试验号  崩解时间(min)  硬度   植物油类   PEG类  1  2  1  2  15  17  26  28  软  软  变硬  变硬

通常所用防腐剂可以是泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯中的一种或几种的混合，本产品采用的防腐剂为泥泊金乙酯，用量为胶液量的0.5～5.0‰，最佳用量为胶液量的1‰。为遮光防止药物受光照氧化，在胶皮中加入了食用色素和遮盖剂，所用色素为复合型食用色素，用量为胶液量的0～5.0‰，最佳用量为胶液量的2‰；所用遮盖剂为二氧化钛(钛白粉)，用量为胶液量的0～5.0‰，最佳用量为胶液量的3‰。

具体实施方式：

本发明的实施例1：称取药材淫羊藿1167g、续断续断167g、丹参83g、知母83g、补骨脂83g、地黄83g，将丹参超微粉碎成微粉，过200目筛，备用；其余淫羊藿、续断、知母、补骨脂四味药材粉碎成粗粉，地黄切成薄片，与上述粗粉混匀，加8倍量水(第一次补足药材150％的吸水量)，煎煮3次，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06～-0.08MaP、70～80℃下减压浓缩至相对密度为1.15～1.25(50℃)的稠膏，加入丹参微粉，混匀，60℃以下低温真空干燥得干浸膏，取浸膏粉粉碎，过160目筛，取药粉，加入1.0倍的基质(大豆油∶蜂蜡为94∶6)至总量为600g，混合均匀，胶体磨研磨20分钟；胶皮按明胶∶甘油∶水为1∶0.3∶1制备，再加入2‰复合型食用色素、3‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯，压制成1000粒软胶囊，最后在温度为20℃、相对湿度为30％条件下定形，除去软胶囊外表油层，在温度为25℃、相对湿度为30％条件下干燥，即得成品，本产品口服，一次4粒，每粒装0.6g，一日2次，4～6周为一疗程，或遵医嘱。

本发明的实施例2：

称取淫羊藿1100g、续断150g、丹参70g、知母70g、补骨脂70g、地黄70g，将丹参超微粉碎成微粉，过200目筛，备用；其余淫羊藿、续断、知母、补骨脂四味药材粉碎成粗粉，地黄切成薄片，与上述粗粉混匀；加入4倍药材量水，加热提取1次，一次5小时，合并提取液，滤过，滤液在-0.06～-0.08MaP、70～80℃下减压浓缩至相对密度为1.15～1.25(50℃)的稠膏，加入丹参微粉，混匀，60℃以下低温真空干燥得干浸膏，取浸膏粉粉碎，过100目筛，取药粉，加入0.8倍的植物油基质(大豆油∶蜂蜡为94∶6)至总量为500g，混合均匀，胶体磨研磨5分钟；胶皮按明胶∶甘油∶水为0.9∶0.4∶0.6制备，再加入0.5‰泥泊金乙酯，不加色素和钛白粉遮盖剂，压制成1000粒软胶囊，最后在温度为20℃、相对湿度为30％条件下定形，除去软胶囊外表油层，在温度为25℃、相对湿度为30％条件下干燥，即得成品。

本发明的实施例3：称取淫羊藿1200g、续断170g、丹参90g、知母90g、补骨脂90g、地黄90g，将丹参超微粉碎成微粉，过200目筛，备用；其余淫羊藿、续断、知母、补骨脂四味药材粉碎成粗粉，地黄切成薄片，与上述粗粉混匀；加入16倍药材量水，加热提取5次，一次1小时，合并提取液，滤过，滤液在-0.06～-0.08MaP、70～80℃下减压浓缩至相对密度为1.15～1.25(50℃)的稠膏，加入丹参微粉，混匀，60℃以下低温真空干燥得干浸膏，取浸膏粉粉碎，过100目筛，取药粉，加入3倍的植物油基质(大豆油∶蜂蜡为94∶6)至总量为700g，混合均匀，胶体磨研磨30分钟；胶皮按明胶∶甘油∶水为1.1∶0.6∶1.1制备，再加入5.0‰泥泊金乙酯，5.0‰复合型食用色素，5.0‰二氧化钛，压制成1000粒软胶囊，最后在温度为20℃、相对湿度为30％条件下定形，除去软胶囊外表油层，在温度为25℃、相对湿度为30％条件下干燥，即得成品。