一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂

摘要

一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂，属于化工、化学、医药等相关的传质分离技术领域。手性选择剂的选择性低、通量小严重阻碍了手性对映体药物的工业化大规模生产。为了解决上述问题，本发明公开了一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂，通过如下方法制备：将摩尔浓度比为1∶1～40的手性分子D－二苯甲酰酒石酸或L－二苯甲酰酒石酸与二(2－己基己基)磷酸混合，向其中添加稀释剂正辛醇，搅拌后得到含未反应的手性分子D－二苯甲酰酒石酸或L－二苯甲酰酒石酸、二(2－己基己基)磷酸，以及反应形成的中间络合物的混合溶液体系，所制得的混合溶液体系即为用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

说明书

技术领域

本发明属于化工、化学、医药等相关的传质分离技术领域。

背景技术

手性对映体的物理化学性质相同，但由于存在空间结构的差别，许多手性对映体的生物活性如药效和药物动力学存在很大的差别，使用消旋体药物可能导致错误的药理学行为和作用模式。因此，1992年美国食品药品管理局(FDA)规定，今后凡研制具有不对称中心的药物，必须给出手性分离结果，并给出单一对映体的药效，欧共体也采取了相应的措施。受此规定的影响，世界上单一对映体手性药物销售额逐年递增在全球药物市场中所占的比例也越来越大，手性物质分离已成为热门的研究课题。按2001年的统计，全球最畅销的500种药中，以单一对映体销售的手性药物占1/2以上，销售额已达1427亿美元。

工业上要获得单一的对映体物质有两种途径：第一种途径是不对称合成法，用酶等手性催化剂合成单一的对映体，这种方法存在诸如成本太高、产物旋光程度不够、产品后期处理工艺繁琐、手性催化剂品种有限等等问题，因此，目前还仅适用于少量的对映体药物的生产，大量的单一对映体药物还必须依靠第二种途径即手性物质的分离技术。其中，萃取法由于其简单、廉价并且容易与膜技术等结合实现连续、高效的大规模生产而引起了广泛关注，被认为是今后工业生产大规模手性拆分的非常有潜力的方法之一。萃取剂的选择是该方法中的核心技术。

发明内容

手性选择剂的选择性低、通量小严重阻碍了手性对映体药物的工业化大规模生产。本发明的目的是要解决上述问题，提供一种简单、廉价、高效的新型试剂，将它应用于溶剂萃取工艺，从而实现连续的大规模生产。

本发明的技术方案如下：

一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂，其特征在于，所述新型试剂通过如下方法制备：将摩尔浓度比为1∶1～40的手性分子D-二苯甲酰酒石酸(缩写：D-DBTA)或L-二苯甲酰酒石酸(缩写：L-DBTA)与二(2-已基己基)(缩写：D2EHPA，英文名称：di(2-ethylhexyl)phosphoricacid)磷酸混合，向其中添加稀释剂正辛醇，搅拌后得到含未反应的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸、二(2-已基己基)磷酸，以及反应形成的中间络合物的混合溶液体系，所制得的混合溶液体系即为用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

本发明应用于水溶液中手性氨基酸的分离，具有分配系数大，手性选择性高的特点。利用本发明所述新型试剂，成功地实现了对苯丙氨酸、对羟基苯甘氨酸、色氨酸的对映体分离。新试剂廉价易得，经济性高；工艺简单安全，易实现工业化。

具体实施方式

本发明所述用于氨基酸对映体分离的新型试剂通过如下方法制备：将摩尔浓度比为1∶1～40的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸与二(2-已基己基)磷酸混合，向其中添加稀释剂正辛醇，搅拌后得到含未反应的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸、二(2-已基己基)磷酸，以及反应形成手性中间络合物的混合溶液体系，所制得的混合溶液体系即为用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

下面结合具体实施例来说明本发明。

试剂1：

常温(25℃)常压(101.3kPa)下，准确称量0.358g(0.001mol)D-DBTA或L-DBTA和0.322g(0.001mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作为稀释剂，均匀搅拌30min左右，固体物质(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的无色溶液，得到用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

试剂2：

常温(25℃)常压(101.3kPa)下，准确称量0.358g(0.001mol)D-DBTA或L-DBTA和12.898g(0.04mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作为稀释剂，均匀搅拌30min左右，固体物质(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的无色溶液，得到用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

试剂3：

常温(25℃)常压(101.3kPa)下，准确称量10.749g(0.03mol)D-DBTA或L-DBTA和12.898g(0.04mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作为稀释剂，均匀搅拌30min左右，固体物质(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的无色溶液，得到用于氨基酸对映体分离的新型试剂。

本发明所述试剂可用于氨基酸对映体分子的萃取分离，其机理为：以本发明所述新型手性试剂为萃取剂对手性氨基酸溶液进行萃取时，萃取剂中的中间络合物分子优先与其中一种对映体发生作用，而与另一种氨基酸对映体发生很弱的或者不发生相互作用，将易于相互作用的对映体萃到有机相；而未反应的D2EHPA作为氨基酸对映体分子的载体，将氨基酸分子从水相运输到油相。

手性氨基酸的萃取实例如下：

以上述制备的试剂3作为萃取剂，常温下萃取分离氨基酸外消旋体(苯丙氨酸、色氨酸、羟基苯甘氨酸)。萃取相比为1∶1，萃取达到平衡后，测量水相中pH值和氨基酸各对映体浓度。

参数定义如下：

选择性系数：或

e.e.＝([l]-[d])/([l]+[d])×100％or([d]-[l])/([l]+[d])×100％

色谱分析条件：

波长：200nm；温度：25℃；柱压：130atm；流速：1ml/min；流动相：高氯酸水溶液(pH＝2.0)；CROWNPAK CR(+)手性柱。

分析结果表明：应用所制备的新型试剂作为萃取剂，苯丙氨酸、色氨酸、羟基苯甘氨酸外消旋体得到了很好的分离，其中苯丙氨酸外消旋体的结果如下表所示。

d，l-苯丙氨酸(ppm)          β                    e.e.(水相)      e.e.(油相)

44.6                        1.19       4.89            3.74