治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物及其制备方法

摘要

治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物及其制备方法，取原料重量配比为7－17％丹参、4－11％丹皮、4－11％赤芍、4－8％生蒲黄、4－11％茺蔚子、11－25％生地、4－11％当归、6－12％昆布、7－17％旱莲草、2－5％血竭、4－11％降香。加4－8倍的水浸泡至少30分钟煎煮2次，两次煎煮的时间分别为1.5－2.5小时和1－2小时，合并两次煎液，过滤浓缩，冷却至室温，加乙醇使含醇量达65－70％，静置使之充分沉淀，取上清液过滤，滤液减压回收乙醇，加入苯甲酸钠水溶液，加水调整至全量，搅匀。该药物价格便宜，服用方便，无毒副作用。

说明书

(一)技术背景：本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其是一种治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物及其制备方法。

(二)背景技术：目前，对眼睛的玻璃体积血、玻璃体浑浊、视网膜出血、前房出血等的治疗，临床常用尿激酶，碘制剂为主，以促进积血的消散和吸收，但临床疗效欠佳。尿激酶最好在伤后2-3周内应用效果最好。因为此期病情较稳定，不会引起二次玻璃体出血等事故，碘试剂主要用于晚期眼底出血，玻璃体积血或浑浊。在使用效果或使用期方面都具有局限性。近年来开展了玻璃体手术，为本病的治疗提供了新方法，但该手术不能在发病早期实施，且术后可能有严重的并发症，如玻璃体再出血、晶体不同程度的浑浊等，有人早期用玻璃体切割清除积血，并发症严重且发生率高，此手术设备价格昂贵，基层医院难以普及及应用，手术费用高，部分病人难以接受。

(三)发明内容：本发明的目的在于克服上述已有技术的不足，而提供一种价格便宜，服用方便，无毒副作用，易被患者接受，效果好不易出现并发症的治疗眼睛玻璃体积血、玻璃体浑浊、视网膜出血、前房出血等眼睛疾病的药物及其制备方法。

本发明的目的可以通过如下措施来达到：治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物它是由下述重量配比的原料制成的药剂：7~17％丹参、4~11％丹皮、4~11％赤芍、4~8％生蒲黄、4~11％茺蔚子、11~25％生地、4~11％当归、6~12％昆布、7~17％旱莲草、2~5％血竭、4~11％降香。

治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物的制备方法，其特征在于将一定重量百分比的原料：丹参、丹皮、赤芍、生蒲黄、茺蔚子、生地、当归、昆布、旱莲草、血竭、降香加4~8倍的水浸泡至少30分钟，煎煮2次，两次煎煮的时间分别为1.5~2.5小时和1~2小时，合并两次煎液，过滤浓缩，冷却至室温，加乙醇使含醇量达65~70％，静置24小时或24小时以上，使之充分沉淀，取上清液过滤，滤液减压回收乙醇，加入苯甲酸钠水溶液，加蒸馏水调整至全量，搅匀。乙醇为95％的乙醇溶液，苯甲酸钠水溶液为0.4％的水溶液。加蒸馏水调至全量是指滤液加蒸馏水的总重量为原料重量的总和。

治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物还可以通过如下措施来达到：其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：10~15％丹参、5~10％丹皮、5~10％赤芍、5~7％生蒲黄、5~10％茺蔚子、15~22％生地、5~10％当归、7~11％昆布、10~15％旱莲草、2~5％血竭、5~10％降香。治疗眼睛玻璃体积血、浑浊的药物，药剂型是口服液。

本发明与已有技术相比具有如下积极效果：

本发明药物治疗外伤性玻璃体积血30例30只眼，效果满意，并与安络血、碘化钾治疗的30例30只眼进行对比观察，结果如下：

试验动物：昆明种小鼠，山东中医药研究所动物室提供，合格证号鲁动质字960104大鼠，山东省防疫站提供，合格证号鲁动质字960103新西兰家兔，山东省防疫站动物室提供。

动物实验：

对小鼠全血浓度的影响：

选12月龄健康种鼠40只，分为4组，分别给本发明药物10毫升/千克，20毫升/千克，水10毫升/千克，每日两次，连续给药10天，末次给药前禁食8小时，药后2小时眼球后静脉丛取血，肝素防凝锥板式粘度计测全血粘度，其结果如下表

组别                    不同切速的粘度值    230S^-1      46S^-1  23S^-1水对照本发明药物(10毫升/千克) 本发明药物(20毫升/千克)丹参注射液 4.96±0.44  74.53±0.46   4.51±0.44 4.53±0.33   7.66±0.48    7.14±0.57*     7.10±0.59*   7.24±0.32*  4.96±0.44   8.06±0.3    7.66±0.43**  7.90±0.39*

与水对照组相比*P＜0.05**P＜0.01

体重为1.5-2千克的家兔32只，随机分为4组，每组8只，分别为本发明药物5毫升/千克，10毫升/千克，水10毫升/千克和复方丹参注射液1毫升/千克四组，家兔35毫克/戊巴比妥麻醉，利用激光微循环动态分析仪测定其眼右外侧结合膜微循环，每秒测定一次，取5次平均值，作为测定值，测定各组家兔，分别给药，本发明药物和水对照组由十二指肠给药，丹参注射液由耳缘静脉给药，本发明药物和水对照组于给药后90分钟，由耳缘静脉给予10％高分子右旋葡萄糖酐6毫升/千克，iv后30分钟时，再次测定同位置微循环电压值，(探头固定不动)，丹参注射液组为药后60分钟，给予右旋葡萄糖酐后30分钟时测定，本发明药物对家兔球结膜微循环的影响作用结果如下表所示：

   组  别          动物数    药前     药后水对照                8本发明药物5毫升/千克  8本发明药物10毫升/千克 8丹参注射液1毫升/千克  8  47.24±9.61  45.31±7.66  46.32±8.27  48.94±9.21  29.36±6.72  35.47±7.27  39.21±6.56*  40.24±6.31

与水对照组相比*P＜0.05

实验结果提示本发明药物，对家兔眼球结膜微循环具有明显的促进和保护作用，提高“血瘀”模型家兔的微循环血流量的电压值。

对小鼠软脑膜微循环的影响：

小鼠48只，雌雄各半，随机分为4组，分别给药同上，连续给药3天，末次给药90分钟后，小鼠40分钟巴比妥钠注射麻醉，剥离头颅皮肤，肌肉及颅骨，37度保温，将微循环探头置于左侧软膜，尾静脉给药15微升/千克垂体后叶素后2分钟时，测定微循环电压值，连续5次(1次/秒)取平均值，对小鼠软脑膜微循环血流量的影响结果如下表所示

组  别鼠数 软脑膜血流量电压值    P值水对照本发明药物5毫升/千克本发明药物10毫升/千克丹参注射液 12 12 12 12  38.47±5.67  46.23±6.36  48.31±5.01  47.24±6.21   ＜0.05  ＜0.05  ＜0.05

实验结果提示，本发明药物对小鼠软脑膜微循环具有明显的保护作用，增加垂体后叶化小鼠软脑膜血流量。

临床研究：

所观察病例均为本院门诊及病房住院病人。将玻璃体积血按损伤原因分为四种类型：单纯挫伤；巩膜穿通伤；球内异物；眼球破裂伤。就诊及住院病人按各损伤类型随机各分为二组，奇数次序者为A组，偶数次序者为B组。

临床资料比较见表1-3，由表1看出二组的年龄、病程比较均无明显差异(P＜0.05)。

                       表1  二组患者临床资料比较

  组别   眼数  例  数  男  女    年龄(岁)    (x±s)    病程(天)    (x±s)    A      B    30      30  20  10   21  9    41.90±15.71    P＝0.5830    t＝0.5520    39.67±15.62    17.27±13.63    P＝0.8678    t＝0.1671    16.64±15.57

                       二组患者病因统计

                         眼  损  伤  类  型 组别  单纯 挫伤 巩膜穿通伤 球内异物 眼球破裂伤    A    B    24    24    2    2    2    2    2    2

                        表3  二组患者治疗前后视力分布

  组别 治疗前后 无光感 光感 手动 指数  0.02-  0.1-   0.3-   0.5   0.8-   1.0-  A   B    前    后    前    后  1  1  0  1  5  0  7  2  8  2  8  3    8    1    5    2    1    0    2    3    3    6    2    4    0    1    1    4    2    7    2    5    0    5    1    3    2    7    2    3

治疗后视力增加0.1以上，中药组26只眼(86.7％)，对照组19只眼(63.3％)。

诊断标准：

玻璃体积血参考1980提出的分级方法，通过眼底镜、三面镜、眼B超检查，分为以下四级：

I级积血范围小于是/4象限，眼底轻度朦胧，结构易见。

II级积血范围约1/2象限，眼底高度朦胧，需仔细观察方能分辨视盘、血管。

III级积视网膜大部分被遮挡，只有周边约1/4象限结构隐约可见。

IV级眼底红色反光，结构不见。

治疗方法：

A组：本发明药物组成：由本院制药厂统一规格，1剂100毫升，分早晚饭后两次服。B组：安络血5毫升每日3次，维生素C200毫克每日3次，10％碘化钾10毫升每日3次。

观察指标：

①视力：治疗前查视力，治疗后连续3个月每周复查视力。

②以检眼镜、三面镜及眼B超检查，以四度分类法分类。

③眼B超观察玻璃体积血程度，机化及视网膜情况。治疗前及治疗后1个月、2个月、3个月各做一次，并留照片。

④眼底照像观察眼底清晰时间、程度。治疗前及眼底能见时各摄一张。

以上各项眼科检查均由专人负责完成，并填表登记编号。

治疗标准：以玻璃体变清程度分

治愈：玻璃体积血全吸收。

显效：玻璃体积血大部分吸收(残留少许细条状浑浊)。

有效：玻璃体积血部分吸收(残留I级、II级浑浊或少量机化)。

无效：玻璃体积血无明显吸收(残留III级浑浊或机化)。

见表4、表5

                      表4  治疗前后二组玻璃体情况

   玻   璃   体     情   况 组 别  治  疗  前  只  数                      治    疗    后  一  周 只数  二  周 只数    三    周   只数    一    月   只数   二   月  只数  三  月 只数   IV A  19    7    1    0    0    0    0

     III     II     I     条     清    B    A    B    A    B    A    B    A    B    A    B    18    5    4    4    5    2    3    0    0    0    0    14    12    7    6    5    4    4    1    0    0    0    9    11    12    11    4    4    5    2    0    1    0    5    3    9    12    9    9    6    3    1    2    0    2    1    9    4    10    17    6    4    5    1    1    0    1    7    1    5    9    11    12    5    3    2    0    1    4    1    7    3    6    13    8    5    2

A组   清12   条13   I级3   II级1   III级1

B组   清5    条8    I级6   II级7   III级4

由表4可见A组患者治疗后玻璃体变清时间显著缩短。

  组别  组别治愈眼      数％显效眼      数％有效眼      数％无效眼   数   ％    A    B 12    40.0 5     16.7 13    43.3 8     36.7 4     13.3 13    43.3  1  3.3  X＝10.6375  4  13.3 P＜0.05

由表5可见：中药组：治愈12只眼(40.0％)，显效：13只眼(43.3％)，有效4只眼(13.3％)，无效：1只眼(3.3％)，中药组总有效率96.7％。对照组：治愈5只眼(16.7％)显效8只眼(26.7％)，有效13只眼(43.3％)，无效4只眼(13.3％)，总有效率86.7％，经统计学处理，X2＝10.6375P＝0.0139 0.01＜P＜0.05有显著性差异。3个月复查，二组病人出现增殖性视网膜病变，A组1只眼占3.3％，B组4只眼占13.3％。

视力比较：见表3

可见：A组患者治疗后视力较B组提高快

典型病例二例：

一病人玻璃体积血IV级，治疗2周后积血吸收到II级，三面镜检查，颞上网膜青灰色球形隆起，见大马蹄形裂洞，入院臣床休息后网膜下液体吸收，氩激光封闭裂洞，继续中药治疗，1个月视力由手动提高至0.2，3个月复查视力0.3，玻璃体积血吸收，留有少许细条状浑浊。眼底：网膜复位，裂洞封闭，黄斑前膜形成。

病人刘，男，21岁，左眼被铁棍击伤3天，视力：右1.0，左手动/30厘米。左眼前房积血少许，瞳孔中度散大，玻璃体积血IV级，眼压正常范围。服本发明药物，加维生素B₁20mg3次/日，次日前房积血全吸收，玻璃体内大量红色块状浑浊，治疗第三天视力增至0.1，仍看不清眼底，1周视力0.3，玻璃体积备II级，眼底朦胧可见视盘及大血管。第2周积血I级，眼底：可见视盘鼻侧、颞侧网膜深层出血，黄斑部黄白色渗出，中心反射不见，继续治疗至26天，玻璃体积血全吸收，视力恢复至0.7，黄斑部色素及硬性渗出，中心反射不见。

毒副作用：

在本组观察病例中，服用本发明药物者未出现任何毒副作用。

小鼠急性毒性测定

摘要：给予小鼠二庆270毫升/千克，给药量相当于人日量的162倍，对小鼠无明显毒作用，其小鼠最大耐受量大于270毫升/千克日。

关键词：小鼠    最大耐受量

试验药物：本发明药物由烟台毓璜顶医院提供，批号980412，实验前80度水浴浓缩1∶3浓度。

试验动物：昆明种小鼠，山东省中医药店研究所动物室提供，合格证号鲁动质字960104。

试验方法与结果

预试验小鼠给予浓缩后药液0.4毫升/10克.ig，10只小鼠无一中毒，其活动进食均正常，无死亡，故难以测定其LD50，参考卫生部药政局<中药新药研究补充规定>，以最大耐受量法，观察药物急性毒毒性，选取8-21克小鼠40只，雌雄各半，按体重，性别随机分为2组，小鼠禁食后8小时分别给予浓缩后药液0.3毫升/10克，水0.3毫升/10克，每4小时给药一次，一日给药3次，其一日给药为270毫升/千克原浓度合剂，药后药连续给药一周，观察药物对小鼠的毒性作用，结果试验组及对照组小鼠均未出现异常，每只小鼠活动，进食均正常，大便在药后12小时-24小时为稀便，第3日后正常，40只小鼠无一死亡，其两组小鼠体重变化如下表1所示：

组别  鼠数    药前    药后一周水对照药物    20    20    19.67±1.04    19.58±1.10    22.54±1.23    22.47±0.96

由表可知，两组小鼠体重增长亦无明显差异。

小结与评价：

小鼠一日给予本药在达270ml/kg，ig，对小鼠一般状况无明显影响，实验动物无一死亡，药后大便稀是因为给予药液量已达1.8ml/只，帮出现短暂稀便。结果提示其小鼠最大耐受量＞270ml/lg日。说明本品无明显毒性作用。

(四)具体实施方式：下面详细说明本发明并给出几个实施例：

实施例1、取原料丹参14克、丹皮8克、赤芍8克、生蒲黄8克、茺蔚子8克、生地22克、当归8克、昆布12克、旱莲草14克、血竭4克、降香8克。加4倍的水浸泡60分钟煎煮2次，两次煎煮的时间分别为1.5小时和1小时，合并两次煎液，过滤浓缩，冷却至室温，加95％的乙醇使含醇量达65％，静置24小时使之充分沉淀，取上清液过滤，滤液减压回收乙醇，加0.4％入苯甲酸钠水溶液，加蒸馏水调整至200毫升，搅匀。

实施例2、取原料丹参34克、丹皮22克、赤芍22克、生蒲黄16克、茺蔚子22克、生地50克、当归22克、昆布24克、旱莲草34克、血竭10克、降香22克。加8倍的水浸泡30分钟加水煎煮2次，两次煎煮的时间分别为2.5小时和2小时，合并两次煎液，过滤浓缩，冷却至室温，加95％乙醇使含醇量达70％，静置26小时使之充分沉淀，取上清液过滤得0.3~0.7倍于原料重量的滤液，滤液减压回收乙醇，加入0.4％苯甲酸钠水溶液，加蒸馏水调整至200毫升，搅匀。

实施例3、取原料丹参24克、丹皮14克、赤芍14克、生蒲黄12克、茺蔚子14克、生地36克、当归14克、昆布18克、旱莲草24克、血竭7克、降香14克。加6倍的水浸泡50分钟煎煮2次，两次煎煮的时间分别为2小时和1.5小时，合并两次煎液，过滤浓缩，冷却至室温，加95％乙醇使含醇量达67％，静置24小时使之充分沉淀，取上清液过滤，滤液减压回收乙醇，加入0.4％苯甲酸钠水溶液，加蒸馏水调整至200毫升，搅匀。