生物传感器、用于磁性分子以及待测量目标的测量方法

摘要

本发明涉及一种通过检测磁场对诸如抗原、抗体、DNA分子或RNA分子的待测量目标进行分析并且无需冲洗未结合的标签分子的生物传感器。该生物传感器尺寸较小、价格较低、并且感测精确度较高。半导体霍尔器件以二维阵列的形式布置在传感器芯片的表面上的凹槽底部上，以检测产生在标有磁性粒子的磁性分子结合在其上的传感器芯片的传感器表面上的磁场。每一个半导体霍尔器件的表面积等于或者小于磁性分子的最大横截面积，并且半导体霍尔器件之间的间隔大于磁性分子的直径。由此提高分析精度。互连装置共同用于半导体霍尔器件，从而减小传感器的尺寸。

说明书

技术领域

本发明涉及生物传感器、用于磁性分子的测量方法以及用于测量待测量目标的方法，更具体地说，本发明涉及用于通过测量磁性分子的量而分析待测量目标的生物传感器、用于磁性分子的测量方法以及用于测量待测量目标的方法。

背景技术

近年来，通过免疫学技术或杂交作用执行临床诊断和检测以及遗传分析，在免疫学技术或杂交作用中，利用分子的特定对之间的特异性结合(诸如抗原与其抗体之间的结合)检测抗原、抗体、DNA(脱氧核糖核酸)分子、RNA(核糖核酸)分子等。

具体地，在固相结合分析中，使用利用磁性粒子进行检测的方法。图17中示出了使用磁性粒子的传统固相分析的示意图。

如图中所示的，使用固相91、用于俘获待测量目标62的分子受体61、磁性粒子51、以及用于检测待测量目标62的分子受体63执行分析，从而分析待测量目标62。

固相91具有与试样溶液相接触的固相表面，并且分子受体61固定在固相表面上。聚苯乙烯珠、反应容器的壁表面、衬底表面等用作固相。

使用特异性结合在试样溶液中所存在的待测量目标62的分子作为分子受体61和分子受体63。待测量目标62可为抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等。

磁性粒子51是具有磁性的标签材料。检测由磁性粒子产生的磁场使得可确定在稍后描述的状态中的磁性粒子51的量，因此可鉴定试样溶液中的待测量目标62的存在或浓度。除磁性粒子51以外，发射可检测信号的物质(诸如放射性物质、荧光基团、化学发光基团(chemiluminophore)、酶等)可用作标签。使用这些标签的已知分析方法的示例包括利用抗原与其抗体之间的反应的酶免疫测定(EIA)、或其中化学发光化合物用作用于免疫测定的标签化合物的诸如精确的化学发光免疫测定(CLIA)的化学发光(CL)方法、或其中在高灵敏度下使用化学发光化合物在检测系统中检测酶活性的化学发光酶免疫测定(CLEIA)。

预先与磁性粒子51结合的分子受体63是与待测量目标62特异性结合的抗体，待测量目标62被预先结合于磁性粒子51。

在图中所示的分析中，首先，包含待测量目标62的试样溶液被引入到其上预先固定有分子受体61的固相91上，从而待测量目标62与分子受体61特异性结合。试样溶液中包含的其他物质在没有结合于固相91的情况下飘浮在试样溶液中。然后，其上固定有分子受体63的磁性粒子51被引入到试样溶液中。或者，其上固定有分子受体63的磁性粒子51可与待测量目标62同时被引入到试样溶液中。因此，分子受体63与待测量目标62特异性结合，所述待测量目标62与固定在固相上的分子受体61特异性结合。具有固定于其上的分子受体63的磁性粒子51被称为“磁性分子”。然后，检测由磁性粒子所产生的磁场，从而确定结合于固相91表面的磁性粒子51的量。因此，可确定结合于固相91表面的待测量目标62的浓度或位置。关于磁场的检测，在美国专利No.5,981,297和国际专利文献WO97/45740中披露了使用布置在阵列中的磁阻元件的检测方法。

除了以上所述的其中待测量目标特异性结合于分子受体并且之后将不同的分子标签特异性结合于待测量目标的夹层分析方法之外，利用上述标签的其他分析方法的示例包括其中待测量目标和另一个分子标签不相上下地结合于分子受体的竞争分析法。

在传统方法中，诸如来自于标签的荧光等信号由能够检测所述信号的设备(诸如光学检测设备)检测。在这些方法中，必须只俘获来自于特异性结合于固定在固相表面上的结合分子上的分子的标签的信号。然而，在光学检测的情况中，如果存在未结合的贴有标签的分子的话，来自于该标签的信号也可被俘获因此不能执行精确的分析。

因此，必须完全冲洗掉未结合的贴有标签的分子。而且，由于光学检测设备必须检测微光信号，因此难于产生小型化或低成本的检测设备。

如上述美国专利No.5,981,297中所披露的使用磁性粒子作为标签的磁阻元件检测的方法中，不必冲洗掉任何未结合的贴有标签的分子。然而，其上以阵列的方式布置有磁阻元件的检测芯片需要开关电路以便于独立地提取各个元件的信号。然后需要分别从阵列中的每个元件到开关电路的布线。因此，与之相关的一个问题在于，随着元件数量增加布线就会变得更复杂并且布线所占据的区域也会增加，因此难于小型化。

在前述国际专利文献WO97/45740中，用于磁性粒子的检测的电路包括由磁阻元件构成的桥接电路和用作开关元件的晶体管。然而，由于磁阻元件需要磁性材料，在通过标准集成电路生产工艺制造了包含晶体管的一部分电路之后，然后必须执行用以形成和加工磁性薄膜的工艺。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种生物传感器，通过磁场的检测分析诸如抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等待测量目标，所述生物传感器消除了冲洗掉未结合的贴有标签的分子的需要，其中所述生物传感器在尺寸方面较小、价格较低、并且感测精确度较高，本发明的目的还在于提供用于测量磁性分子的方法和用于测量待测量目标的方法。

本发明的概述

依照本发明，提供了一种生物传感器，所述生物传感器借助于由用于检测由结合磁性分子产生的磁场的检测器元件构成的磁性传感器分析待测量目标并且通过测量上述磁性分子的量而执行待测量目标的分析，所述检测器元件以X排和Y列(X和Y为自然数，下文中也是如此)的二维形式布置，其特征在于，所述生物传感器包括信号处理装置，所述信号处理装置通过比较沿磁性传感器的传感器表面的不同区域的磁场的强度而确定结合的磁性分子的量，并且根据所确定的磁性分子的量而执行待测量目标的分析。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述磁性分子不能结合于其上的参考区域被设在上述传感器表面上，并且上述信号处理装置使用参考区域的磁场强度作为参考执行比较。

当用在本文中时，术语“互不相同区域”是指，例如，比较由相邻霍尔器件检测的磁场的各个强度。或者，将一个区域作为参考，并且在那个区域中检测的磁场的强度可用作用于与在另一个任意区域中检测的磁场的密度相比较的参考。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述生物传感器还包括用于选择布置于上述X排和Y列中的各个检测器元件并且提取其输出的选择装置。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，由上述检测器元件在其中检测磁场的每个检测空间的尺寸可与待结合的磁性分子的大约一个分子的尺寸相等。

因此，由检测器元件检测的磁性分子的数量被局限为一个，因此由于多个磁性分子的检测而导致的测量值中的变化可被控制。这可增强分析精确度。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，在上述磁性传感器中，检测器元件以间隔的方式布置，以使得彼此相邻的两个检测器元件检测互不相同的磁性分子。

因此，可抑制诸如由相邻检测器元件对同一个磁性分子的检测等干扰。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述检测器元件包括半导体霍尔器件。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述相邻检测器元件在等于或大于上述磁性分子直径的间隔下被彼此相邻地布置。

因此，可抑制诸如由相邻半导体霍尔器件对同一个磁性分子的检测等干扰。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述传感器表面经受表面处理以便于选择性地固定在特定区域分子受体中，所述分子受体结合于上述磁性分子。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，其尺寸相当于上述磁性分子的尺寸的凹槽被设在上述传感器表面上，并且其特征在于，结合于磁性分子的分子受体仅被设在传感器表面上的凹槽中。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，金薄膜被形成在上述传感器表面上的特定区域中，并且其端部由硫醇基改变的上述分子受体被选择性地固定于其上。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述表面处理是在上述参考区域上执行的，以使得上述分子受体不能固定于所述区域。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述生物传感器包括布置在面对上述传感器表面的位置中的第一磁场产生装置，所述第一磁场产生装置产生施加于所述传感器表面的磁场。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述生物传感器包括布置在上述传感器表面的背侧上的第二磁场产生装置，所述第二磁场产生装置产生施加于所述传感器表面的磁场。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述磁性传感器的传感器表面沿地心引力作用的方向被布置。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述生物传感器包括这样的装置，上述第一或第二磁场产生装置借助于该装置间歇地产生磁场。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述磁性传感器、上述选择装置、以及用于放大上述检测器元件的输出信号的信号放大器电路被形成在一个芯片上。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，所述生物传感器包括检测器电路，当上述第一或第二磁场产生装置在恒定频率下产生磁场时，所述检测器电路只从上述检测器元件的输出信号中提取与磁场相对应的频率分量。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，上述半导体霍尔器件具有一对电流端子、控制在电流端子之间流动的电流的栅电极、以及布置得使得电流以与在电流端子之间流动的电流大致垂直的方式流动的一对输出端子。

本发明还提供了上述生物传感器，其特征在于，在上述情况中，上述栅电极与栅电极线相连接，所述栅电极线为布置于同一列中的半导体霍尔器件所共有，上述电流端子对与一对电流端子线相连接，所述电流端子线为布置于同一排中的半导体霍尔器件所共有，上述输出端子对与一对输出端子线相连接，所述输出端子线为布置于同一排中的半导体霍尔器件所共有，以及上述选择装置通过选择栅电极线、电流端子线对以及输出端子线对提取布置在任意位置中的半导体霍尔器件的输出信号。

通过提供分别为每排和每列所共有的相互连接，可简单地执行任意位置中的半导体霍尔器件的选择，并且还可减少相互连接的数量。因此，可简化待测量试样的目标所涉及的磁性传感器的制造，并且可实现磁性传感器的小型化。

依照本发明的另一个方面，提供了用于测量磁性分子的方法，其中使用磁性传感器确定磁性分子的量，其中所述磁性传感器由用于检测由结合磁性分子产生的磁场的检测器元件构成，其中所述检测器元件以X排和Y列(X和Y为自然数，下文中也是如此)的二维形式布置，其特征在于，所述方法包括：

测量步骤，用于获得磁性传感器的传感器表面的互不相同区域的磁场的强度；以及

确定步骤，用于通过比较在测量步骤中所获得的互不相同区域的磁场的强度而确定结合磁性分子的量。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述确定步骤中，将上述测量步骤中所获得的磁性分子不能结合于其的参考区域的磁场强度取作参考执行比较。

依照本发明的另一个方面，提供了用于测量磁性分子的方法，其中使用磁性传感器确定磁性分子的量，其中所述磁性传感器由用于检测由结合磁性分子产生的磁场的检测器元件构成，其中所述检测器元件以X排和Y列(X和Y为自然数，下文中也是如此)的二维形式布置，其特征在于，所述方法包括：

预-结合测量步骤，用于在磁性分子结合之前获得磁场强度；

后-结合测量步骤，用于在磁性分子结合之后获得磁场强度；以及

确定步骤，用于通过将结合之前的磁场强度与结合之后的磁场强度相比较而确定结合磁性分子的量。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，上述方法还包括偏差值获取步骤，用于获取从检测器元件中输出的偏差值。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述测量步骤中，通过在恒定频率下施加于传感器表面的磁场，获得了检测器元件的输出信号，所述输出信号包括在与磁场相对应的频率下输出的信号；并且在上述测量步骤中，通过使用以下的数值进行比较：即该数值是通过只从所述测量步骤中获得的检测器元件的输出信号中提取与磁场相对应的频率分量而去除所包含的作为直流分量的偏差值之后获得的。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，所述方法还包括结合加速步骤，用于在将磁性分子引入到传感器表面上的同时通过磁场产生装置产生磁场，所述磁场用于使得上述磁性分子靠近于传感器表面。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，所述方法还包括搅动步骤，用于通过在将上述磁性分子引入到上述传感器表面之后由布置在面对上述传感器表面的位置中的第一磁场产生装置和布置在上述传感器表面的背侧上的第二磁场产生装置交替性地产生磁场而搅动磁性分子。

本发明还提供了用于测量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述结合加速步骤和搅动步骤中，施加了其强度使得上述磁性分子的磁化饱和的磁场，并且在上述测量步骤中，施加了其强度使得上述磁性分子的磁化未饱和的磁场。

依照本发明的另一个方面，提供了用于使用权利要求1到19中任意一项所述的生物传感器测量待测量目标的方法，其特征在于，特异性结合于用于结合的待测量目标的分子用作上述磁性分子，所述方法包括以下步骤：

使用生物传感器确定特异性结合于待测量目标的磁性分子的量；以及

根据磁性分子的量确定待测量目标的量。

依照本发明的另一个方面，提供了用于使用权利要求1到19中任意一项所述的生物传感器测量待测量目标的方法，其特征在于，以可逆的方式与用于结合的待测量目标可互换的分子用作上述磁性分子，所述方法包括以下步骤：

使用生物传感器确定代替待测量目标的结合磁性分子的量；以及

根据磁性分子的量确定待测量目标的量。

附图的简要说明

图1是示意性地示出了本发明的生物传感器的一部分的视图；

图2是示出了本发明第一和第二实施例所涉及的生物传感器的检测原理的视图；

图3A是传感器芯片的截面图，图3B和3C是经受处理以增强半导体霍尔器件的灵敏度的传感器芯片的截面图；

图4A是示出了本发明所涉及的半导体霍尔器件的结构的视图、图4B是沿图4A中附图标记“a”所指示的交替的长短虚线所截的截面图、以及图4C是沿图4A中附图标记“b”所指示的交替的长短虚线所截的截面图；

图5是示出了用于选择本发明所涉及的阵列中的霍尔器件的方法的视图；

图6是示出了本发明所涉及的生物传感器的电路的结构图；

图7是示出了本发明第一实施例所涉及的整个生物传感器的电路操作的流程图；

图8是示出了本发明第二实施例所涉及的整个生物传感器的电路操作的流程图；

图9是示出了本发明第三实施例所涉及的生物传感器的检测原理的视图；

图10是示出了本发明第三实施例中由线圈施加于磁性分子的磁场的状态的视图；

图11是示出了本发明第三实施例所涉及的整个生物传感器的电路操作的流程图；

图12是示出了本发明第三实施例中霍尔器件的布置状态的视图；

图13是示出了本发明第三实施例中用于比较输出值的数值的表；

图14是示意性地示出了本发明第四实施例中所使用的传感器芯片的截面的视图；

图15是示出了本发明第四实施例所涉及的整个生物传感器的电路操作的流程图；

图16是示出了用于在结合之前输出信号和在结合之后输出信号的数值的表；以及

图17是示出了使用磁性粒子的固相分析的传统方法的示意图。

执行本发明的最佳模式

现在，将参照附图描述本发明的实施例。在以下描述中所参照的每个附图中，使用相同的附图标记表示与其他图中相同的零件。

(实施例1)

图1是示意性地示出了包括本发明生物传感器的传感器芯片的一部分的视图。传感器芯片1的组成包括用作检测器元件的半导体霍尔器件和半导体霍尔器件的信号处理电路。以如下所述的方式制造传感器芯片1。

通过公知的CMOS(互补金属氧化物半导体)工艺将传感器芯片1形成在硅衬底11上。半导体霍尔器件被形成在传感器芯片1表面中的凹槽13的底部处。通过栅电极30和金属线4执行每个半导体霍尔器件的输入和输出。

在通过CMOS工艺在硅衬底11上形成了半导体霍尔器件和信号处理电路之后，诸如抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等分子受体被固定在由硅烷偶联剂等处理的传感器芯片1的表面上。

接着，试样溶液被滴落在传感器芯片1的表面上，并且诸如抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等待测量目标被结合于传感器芯片1的表面上的分子受体上。之后，其上结合有抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等的磁性粒子被引入到传感器芯片1的表面上，并且被特异性结合于准备与待测量目标特异性结合的半导体霍尔器件上。

半导体霍尔器件最好具有其尺寸可容纳一个特异性结合的磁性分子的检测空间。更具体地说，在本实施例中，半导体霍尔器件最好具有能够检测由结合于固定在传感器芯片1的表面上的分子受体上的磁性分子所产生的磁场的空间。当用在本文中时，术语“磁性分子”是指具有磁性的分子。在该实施例中，磁性分子是标有具有附于其上的分子受体的磁性粒子的分子。或者，分子本身具有磁性并且可由半导体霍尔器件检测。在本实施例中，半导体霍尔器件2的表面面积具有与磁性分子的最大截面面积相等的尺寸。

因此，可将存在于检测空间中的磁性分子5的数量限制为一个。因此，当通过使用一个半导体霍尔器件2检测一个磁性分子5的存在或不存在而执行测量时，可防止由一个半导体霍尔器件检测两个或多个磁性分子5，从而能够进行精确地测量。本发明不局限于通过使用一个半导体霍尔器件检测一个磁性分子的存在或不存在而执行的测量方法。更具体地说，通过使得半导体霍尔器件2的表面面积的尺寸等于多个磁性分子的最大截面面积，一个半导体霍尔器件可检测多个磁性分子的存在。

此外，如图1中所示的，通过在传感器芯片的表面11上的检测空间中提供凹槽13并且使得凹槽13的面积与每次测量中所使用的磁性分子5的尺寸一致可获得相似的作用。例如，可使凹槽13设置成其尺寸小于上述磁性分子5的最大截面面积。然后只在凹槽13中提供分子受体。因此，与半导体霍尔器件的尺寸无关，通过限制检测空间中分子受体的数量可控制能够结合于分子受体的磁性分子5的量。当与半导体霍尔器件的尺寸相比较磁性分子5极微小时可使用这种结构并且不可能减小检测空间的尺寸。在本实施例中，通过将金属线4设在其上设有半导体霍尔器件的表面上而构成凹槽13，然而，例如，通过在修平传感器芯片1的表面之后刻蚀也可形成凹槽13。通过首先将分子受体固定于传感器芯片1上而后在传感器芯片表面11上擦拭(wiping)，可将分子受体仅固定在凹槽13中。

本发明不局限于如图1中所示的在凹槽的底部上提供半导体霍尔器件的情况，并且可如此提供半导体霍尔器件，即，使得传感器芯片表面为平坦的。然而，通过在传感器芯片表面中的凹槽的底部上形成半导体霍尔器件，除前述作用之外，还可获得以下作用。也就是说，通过调节由半导体霍尔器件所检测的区域中的磁性分子的结合条件可防止出现于半导体霍尔器件的检测空间的分界处的磁性分子所造成的干扰，或者，通过只将分子受体固定于处于相同条件下的区域中可使得用于分子受体与磁性分子之间的反应的条件较为均匀。

在本实施例中，以二维阵列的形式提供半导体霍尔器件。在这种情况下在传感器芯片中，在如此设定的间隔下布置半导体霍尔器件，即，使得两个相邻的半导体霍尔器件检测互不相同的磁性分子。因此，可防止各个半导体霍尔器件之间的干扰。通过在如上所述的间隔下提供与互不相同的半导体霍尔器件相对应的凹槽也可获得相似的作用。如图1中所示的，在本实施例中与各个半导体霍尔器件相对应的凹槽以大于磁性分子5的直径R的间隔W被设置。

以下方法可用作用于将诸如抗原、抗体、DNA分子、RNA分子等分子受体固定在传感器芯片1的表面上的方法。通过CMOS工艺将半导体霍尔器件和信号处理电路形成在硅衬底11上，然后在传感器芯片表面上形成金薄膜。为了改进金薄膜与传感器芯片表面之间的粘附性，最好在金薄膜与传感器芯片表面之间形成用作粘附层的Cr、Ni或Ti薄膜。

在金薄膜形成之后，其端部由硫醇基改变的分子受体被固定于金薄膜的表面上。在这种情况下，在金薄膜形成之后，还可将硫醇化合物固定在金薄膜的表面上之后将分子受体固定于其上。

而且，可只在与图1中凹槽13所示的半导体霍尔器件的位置相对应的位置处形成金薄膜。由于硫醇基选择性地与金薄膜相结合，因此可将分子受体仅固定于传感器芯片1表面上的特定区域上。

可通过所谓的“卸下(lift-off)方法”形成将在特定位置形成的金薄膜的图案，所述方法即，通过光阻材料首先形成图案，接着通过喷射形成用作粘附层的Ti薄膜和金薄膜，然后去除光阻材料。

接下来，将参照图2描述本发明所涉及的生物传感器的检测原理。图2是示意性地示出了传感器芯片1上的半导体霍尔器件2附近的截面的视图。由抗体构成的分子受体61被固定在半导体霍尔器件2的表面上。待测量目标62特异性结合于分子受体61，并且磁性粒子51还通过待测量目标62与由抗体构成的分子受体63之间的特异性结合而结合于待测量目标62。磁性粒子51与分子受体63相互结合以形成磁性分子5。

上部线圈CU(第一磁场产生装置)被布置在面对传感器芯片1表面的位置中。在如上所述的磁性分子被结合于传感器芯片1表面的状态下，电流穿过上部线圈CU以产生磁场。除了线圈，也可使用永磁体等。在图2中，在箭头Z所指示的方向上形成了磁通量B，并且所述图示出了其方向垂直于半导体霍尔器件的表面。由于磁通量B是由磁性粒子51集中的，因此与不存在磁性粒子51的情况相比较，半导体霍尔器件2处的磁通量密度增加了。而且，由于磁场是从上部线圈中施加的，因此，由于距离远离于传感器芯片1的表面，因此磁通量密度增加了。因此，未结合于传感器芯片1的表面的飘浮的磁性分子5被向上吸引并且不会影响由半导体霍尔器件2检测的磁通量密度。由于半导体霍尔器件2的输出电压与磁通量密度成比例，因此借助于输出电压可确定磁性分子5是否被结合在半导体霍尔器件2上。

当用一个半导体霍尔器件2检测多个磁性分子的存在时，由于磁性粒子导致的集中的磁通量密度的增加量取决于磁性粒子的数量，因此也可检测结合于一个半导体霍尔器件2上的磁性分子的数量。

在本实施例中，下部线圈CD(第二磁场产生装置)被布置在传感器芯片1的背侧上。下部线圈CD不是出于检测磁性分子的目的而提供的，而是用于产生用于使得磁性分子靠近于传感器芯片1表面的磁场。除了线圈，也可使用永磁体等。在将磁性分子引入到传感器芯片1上的基础上，电流穿过下部线圈CD以产生磁场。磁性分子被如此形成的磁场吸引到传感器芯片1的表面上，所述磁场即，随着与传感器芯片1的表面之间的距离的增加使得磁通量密度降低，因此减少了将磁性粒子结合于传感器芯片1表面所花费的时间。

图3A到3C示出了经受处理以便于增强半导体霍尔器件的灵敏度的传感器芯片的截面图。传感器芯片1是通过如上所述的CMOS工艺形成的，其中从栅电极30到芯片表面的距离通常为几个μm。半导体霍尔器件相对于磁通量的感测表面被形成在栅电极30与p陷阱区域36之间的接触面中。由于半导体霍尔器件相对于磁性分子的灵敏度与其从感测表面之间的距离成反比，因此优选的是形成在栅电极30上的绝缘层12的厚度较薄。

因此，在通过标准CMOS工艺制造成传感器芯片1之后，如图3B中所示的，通过刻蚀将绝缘层12去除到这样一种程度，即，使得只有霍尔器件区域没有通过栅电极30暴露出来。而且，如图3C中所示的，可在栅电极30上预先设置作为刻蚀阻挡层的包括铝等的金属层37。

图2示出了用在用于使用生物传感器测量待测量目标的方法中的磁性分子5，所述生物传感器通过检测由磁性分子产生的磁场分析待测量目标。在该方法中，特异性结合于待测量目标62的分子用作磁性分子5，使用生物传感器确定特异性结合于待测量目标62的磁性分子5的量，并且根据磁性分子5的量确定待测量目标62的量。然而，本发明的生物传感器不局限于以这种方式只在通过检测磁性分子而测量待测量目标时使用。例如，可使用标有磁性粒子并且与可与待测量目标竞争的磁性传感器的表面相结合的分子作为磁性分子。在这种情况下，可使用生物传感器确定结合于表面的磁性分子的量(而不是待测量目标)，并且可根据磁性分子的量确定待测量竞争目标的量。

将参照图4A到4C描述本发明的半导体霍尔器件的结构。

图4A示出了半导体霍尔器件2的顶视图、图4B是沿图4A中附图标记“a”所指示的交替的长短虚线所截的截面图、以及图4C是沿图4A中附图标记“b”所指示的交替的长短虚线所截的截面图。半导体霍尔器件2的组成包括栅电极30、源极31、漏极32、输出电极33和34以及绝缘层35。半导体霍尔器件2被形成在p陷阱区域36中。除了输出电极之外，其结构与n型MOSFET的结构相同。已从图中省略掉了连接于各个电极的金属线。输出电极33和34被构成得使得电流垂直地流向磁通量，所述磁通量大致垂直于传感器芯片表面构成并且电流在源极与漏极之间流动。

在下文中将描述半导体霍尔器件2的操作。偏压被施加于栅电极30、源极31和漏极32，从而将半导体霍尔器件2设定在与MOSFET相同的操作状态中。此时，装置最好在线性区域中操作。当在该状态中不存在从外部施加的磁通量时，这两个输出电极33和34处于相同的电势下。当从外部施加与半导体霍尔器件的表面垂直的磁通量时，与磁通量密度成比例的电压出现，作为输出电极33和34之间的差分电压。

接下来，参照图5，将描述用于选择布置在阵列中的各个半导体霍尔器件并且提取其输出的方法。

各个霍尔器件(E(0，0)、E(0，1)......)的源极、漏极以及一对输出电极通过开关(R0、R1......)与V_L、V_H、OUT1和OUT2相连接，并且通常连接于列方向Y的同一列。排方向上的同一排的栅电极也是共有的并且与每列的共有栅电极线C0、C1......相连接。V_L和V_H是用于向霍尔器件供应偏压的线并且OUT1和OUT2是用于从霍尔器件向放大电路输送输出的线。

下面将描述选择霍尔器件E(0，0)的情况。只接通开关R0，而开关R1、R2......被断开。此外，只将栅电极线C0设定为使得霍尔器件进入操作状态的电压，而将栅电极线C1、C2......设定为使得霍尔器件不操作的电压，即，将其设定为使得即使在偏压施加于源极和漏极的情况下电流在源极和漏极之间也不流动。

在这一点上，V_L和V_H被施加于同一排中的霍尔器件E(0，0)的源极和漏极以及霍尔器件，然而电流只流过霍尔器件E(0，0)。与磁通量密度成比例的电压出现在霍尔器件E(0，0)的输出电极中。由于布置在霍尔器件E(0，0)同一排中的霍尔器件的输出电极未处于操作状态中，因此霍尔器件E(0，0)的输出电压依原样被输出到OUT1和OUT2。在这种结构下，即使阵列的数量增加，阵列中线的数量也是相同的并且最终只需增加一个开关。因此，传感器芯片的面积将大致与阵列的数量成比例，从而能够容易地构成包括大量霍尔器件的传感器芯片。

图6示出了整个生物传感器的结构。生物传感器的组成包括用于引入试样溶液并执行测量的传感器芯片1，以及用于与传感器芯片1交换信号的测量设备主要单元。半导体霍尔器件阵列9、阵列选择电路71和放大电路81被设在传感器芯片1上。诸如，例如用于控制传感器芯片的传感器芯片控制电路和用于处理来自于霍尔器件的输出信号的信号处理电路的其他控制电路82被设在测量设备主要单元的侧部上。在每次测量之后可用新传感器芯片更换传感器芯片1。

接下来，将使用图7中的流程图同时参照图6描述本发明所涉及的整个生物传感器的电路操作。

在步骤S101中，在分子受体、待测量目标、以及包括磁性粒子的磁性分子已被引入到传感器芯片上的状态中，从下部线圈施加磁场。磁性分子被磁场吸引到传感器芯片的表面，所述磁场是如此产生的，即，随着与传感器芯片的表面之间的距离的增加使得磁通量密度降低，因此增强了结合于传感器芯片的表面的速度。

在步骤S102中，在完成了磁性分子结合于传感器芯片的表面的状态中，从下部线圈发起的磁场被切断。

在步骤S103中，在磁场未施加于传感器芯片的状态中，获得了霍尔器件的输出。特别地，用于选择特定霍尔器件的地址信号从测量设备主要单元的传感器芯片控制电路82被输送到传感器芯片上的阵列选择电路71。根据该地址信号，阵列选择电路71选择如上所述的特定霍尔器件。来自于霍尔器件的输出信号被传感器芯片上的放大电路81放大，并且作为偏差值(第一输出值)被储存在存储器83中。

在步骤S104中，传感器芯片控制电路判断是否已从所有霍尔器件中获得了信号，从其中要求输出信号，并且如果未获得所有信号的话，它返回到步骤S103。因此，所有霍尔器件中的输出信号被提取并被记录。

在步骤S105中，从上部线圈施加磁场。

在步骤S106中，如上所述，霍尔器件的地址信息从传感器芯片控制电路82被输送到传感器芯片，输出信号被提取，并且与步骤S103相似，所述信号作为霍尔器件的偏差值(第二输出值)被储存在存储器83中。

在步骤S107中，如上所述的，传感器芯片控制电路判断是否已从所有霍尔器件中获得了信号，从其中要求输出信号，并且如果未获得所有信号的话，它返回到步骤S106。因此，获得了相对于所有霍尔器件的磁性分子的结合状态。

在步骤S108中，上部线圈的磁场被切断。

在步骤S109中，从步骤S103中获得的各个霍尔器件的偏差值和在步骤S106中获得的霍尔器件的相应输出值从存储器83中被检索出来，并且使用信号处理电路中的偏差值校正霍尔器件的输出值。

在步骤S110中，在步骤S109中校正后的输出值与相邻霍尔器件相比较。如果相邻霍尔器件的状态是相同的话，也就是说，这些霍尔器件都具有结合于其上的磁性分子或都不具有结合于其上的磁性分子，输出值也将是相同的。当相邻霍尔器件的状态是不同的话，也就是说，只有一个霍尔器件具有结合于其上的磁性分子，那么具有结合于其上磁性分子的霍尔器件的输出值将大于不具有结合于其上磁性分子的霍尔器件的输出值。这是由于磁通量被磁性分子集中而造成的。

通过将每个霍尔器件的输出值和与之相邻的霍尔器件的输出值相比较，其中结合有磁性分子的区域与其中未结合有磁性分子的区域之间的分界面可被确定。因此，可确定结合在传感器芯片表面上的磁性分子的数量。上述比较不局限于相邻半导体霍尔器件的输出值之间的比较，而是可执行各种比较，只要用于比较的输出值是那些从设在互不相同区域中的半导体霍尔器件中获得的输出值就可以。

此外，在其表面上不包括用以俘获待测量目标的分子受体的特定霍尔器件可作为磁性分子不结合于其上的参考区域被提供。

在图7中，在获得了所有霍尔器件的偏差值之后，上部线圈被接通并且之后获得了所有霍尔器件的输出值，然而也可偏差值之后分别获得每个霍尔器件的输出值。也就是说，在针对一个霍尔器件执行了步骤S103之后，然后步骤S105、S106和S108依所述顺序被执行，并且在针对每一个霍尔器件重复了该程序之后，执行步骤S109和S110。

使用用于执行如上所述图7的操作的程序控制生物传感器。更具体地说，所述程序是用于控制生物传感器的程序，所述程序包括用于获得分别施加于磁性传感器的表面上的互不相同区域的磁场的强度的测量步骤和用于通过比较在测量步骤中所获得的被施加于互不相同区域的磁场的强度而确定结合磁性分子的量的确定步骤。

在测量步骤中，选择布置在二维阵列中的每个独立检测器元件，并且获得了由每个独立检测器元件所检测的磁场的强度。

优选的是，所述程序还包括用于在上述测量步骤中磁场被施加于磁性传感器表面表面之前，从上述检测器元件中获得作为偏差值的输出的偏差值获取步骤，并且优选的是，在上述确定步骤中，使用通过从在测量步骤中从检测器元件中获得的数值中去除在偏差值获取步骤中获得的偏差值而获得的数值执行比较。

另外，优选的是，所述程序还包括结合加速步骤，所述步骤用于在将磁性分子引入到传感器表面上的基础上通过设在磁性分子结合于其上的磁性传感器表面下面的磁场产生装置产生磁场，所述磁场用于使得磁性分子靠近于传感器表面，并且优选的是，磁场使得结合加速步骤中磁性分子的结合速度被增强了，所述磁场是如此产生的，即，随着与传感器芯片的表面之间的距离的增加使得磁通量密度降低。

通过将所述程序记录在设在生物传感器的测量设备主要单元中的前述存储器中或记录在设在测量设备主要单元中的只读存储装置中，或通过将所述程序存储在另一个电脑的存储装置等中可使用生物传感器控制程序。

(实施例2)

接下来，将使用图8中所示的流程图描述本发明第二实施例所涉及的整个生物传感器的电路操作。整个生物传感器的结构与图6中所示的结构相同。然而，图6中的放大电路81还包括用于只从半导体霍尔器件的输出信号中提取频率分量的检测器电路。

在步骤S201中，在待测量目标和包括磁性粒子的磁性分子已被引入到传感器芯片上的状态中，通过使得直流电穿过下部线圈而产生磁场，从而磁性分子被吸引到传感器芯片的表面。

在步骤S202中，从下部线圈发起的磁场被切断。

在步骤S203中，通过使得直流电穿过上部线圈而产生磁场，从而磁性分子被吸引得离开传感器芯片的表面。

在步骤S204中，从上部线圈发起的磁场被切断。

在步骤S205中，操作返回到步骤S201并且重复步骤S201到S204直到经过了完成磁性分子结合于传感器芯片表面所需的预定时间或完成预定的重复步骤数量所需的预定时间。

在步骤S206中，通过使得交流电穿过上部线圈而产生交流电磁场。

在步骤S207中，获得了每个霍尔器件的输出信号。特别地，用于选择特定霍尔器件的地址信号从设在测量设备主要单元侧部上的传感器芯片控制电路82被输送到设在传感器芯片上的阵列选择电路71。根据该地址信号，阵列选择电路71选择如上所述的特定霍尔器件。传感器芯片上的放大电路81放大来自于霍尔器件的输出信号。如上所述的，放大电路81包括用于只从输出信号中提取与所施加的磁场的频率相对应的频率分量的检测器电路。由检测器电路提取的输出信号在放大之后被存储在存储器83中。

在步骤S208中，作出关于是否已从所有霍尔器件中获得了信号的判断，从其中应获得输出信号。如果还未从所有霍尔器件中获得信号的话，操作返回到步骤S207。因此，获取了每个霍尔器件中的输出信号。

在步骤S209中，上部线圈的磁场被切断。

在步骤S210中，将从步骤S207中获得的每个霍尔器件的输出值从存储器83中检索出来并且在信号处理电路82中将其和与之相邻的霍尔器件的输出值相比较。如果相邻霍尔器件的状态是相同的话，也就是说，这些霍尔器件都具有结合于其上的磁性分子或都不具有结合于其上的磁性分子，输出值也将是相同的。当相邻霍尔器件的状态是不同的话，也就是说，只有一个霍尔器件具有结合于其上的磁性分子，那么具有结合于其上磁性分子的霍尔器件的输出值将大于不具有结合于其上磁性分子的霍尔器件的输出值。这是由于磁通量被磁性分子集中而造成的，从而导致具有结合于其上磁性分子的霍尔器件的输出值的增加。

通过将每个霍尔器件的输出值和与之相邻的霍尔器件的输出值相比较，其中结合有磁性分子的区域与其中未结合有磁性分子的区域之间的分界面可被确定。因此，可确定结合在传感器芯片表面上的磁性分子的数量。

使用用于执行如上所述图8的操作的程序控制生物传感器。更具体地说，所述程序是用于控制生物传感器的程序，其中，在上述偏差值校正步骤中，使用在恒定频率下穿过上述磁性传感器施加的磁场，通过从包括与磁场相对应的频率下的信号输出的检测器元件的输出信号中只检索出与磁场相对应的频率分量，可从输出信号中去除所包含的作为直流电分量的偏差信号。

也就是说，检测器元件的输出信号包括与所施加的交流电磁场的频率相对应的交流电信号和与磁场的施加无关地被输出的直流电偏差信号。通过检测器电路，通过从检测器元件的输出信号中只获得所施加的交流电磁场的频率分量，可除去检测器元件的输出信号中所包含的作为直流电分量的偏差值。

优选的是，所述程序还包括在将上述磁性分子引入到上述传感器表面之后并且在上述测量步骤之前将被执行的搅动步骤。在搅动步骤中，通过布置在面对传感器表面的位置中的第一磁场产生装置和布置在传感器表面的下面的第二磁场产生装置交替性地产生磁场而搅动磁性分子。

在上述搅动步骤中，最好通过交替性地转换沿垂直于磁性传感器表面的方向所形成的磁通量密度的倾向，增强了待测量目标与磁性分子之间的结合速度，并且还增强了固定在磁性传感器表面上的分子受体与结合有待测量目标的磁性分子之间的结合速度。

关于权利要求的范围的描述，本发明可采取以下形式。

依照权利要求13的生物传感器，所述生物传感器还包括磁场开关装置，所述磁场开关装置用于执行切换以使得第一磁场产生装置和第二磁场产生装置交替地产生磁场，其特征在于，通过借助于磁场开关装置交替性地改变磁性传感器表面上的磁场的分布状态而搅动磁性分子。

因此，磁性粒子可在试样溶液中被搅动，并且可增强在测量中用作标签的磁性粒子与其他物质之间的结合速度，因此可减少用于测量所需的时间。

当用在本文中时，磁场开关装置可由例如用于使得电流交替性地穿过用作第一磁场产生装置的第一线圈和用作第二磁场产生装置的第二线圈的开关构成。可预先设定切换频率和切换时间等。

(实施例3)

接下来，将使用图9描述本发明第三实施例所涉及的生物传感器的检测原理。图9是示意性地示出了传感器芯片1的半导体霍尔器件2附近的截面的视图。由抗体构成的分子受体61被固定在半导体霍尔器件2的表面上。待测量目标62被特异性结合于一个分子受体61。此外，磁性粒子51通过待测量目标62与由抗体构成的一个分子受体63之间的特异性结合而被结合于待测量目标62。磁性粒子51与分子受体63相互结合以形成磁性分子5。

传感器芯片1以其表面向下的方式被布置，并且提供了后部线圈CR(第二磁场产生装置)。由后部线圈CR产生的磁场强度被如此设定，即，使得所述强度足以将磁性分子吸引到传感器芯片1的表面。如图9中所示的，部分磁性分子结合于传感器芯片1。在这种状态中，由后部线圈CR产生的磁场被减弱到这种程度，即，使得未结合于传感器芯片1表面的飘浮的磁性分子由于重力而下沉。

在图9中，沿箭头Z2所示的方向形成了磁通量B，所述方向垂直于半导体霍尔器件的表面。由于磁通量B被集中在磁性粒子51处，因此与其中不存在磁性粒子51的情况相比较，半导体霍尔器件2处的磁通量密度增加了。在这一点上，已下沉的磁性分子不会影响由半导体霍尔器件2检测的磁通量密度。由于半导体霍尔器件2的输出电压与磁通量密度成比例，因此可根据输出电压确定磁性分子5是否结合在半导体霍尔器件2上。

在本实施例中，优选的是，在磁性分子引入到传感器芯片1上时，后部线圈CR间歇地产生其强度足以将磁性分子吸引到传感器芯片1表面上的磁场，因此通过其中磁性粒子上下移动的搅动而使得待测量目标与磁性粒子之间的结合速度被增强，此外，结合有待测量目标的磁性粒子与固定于磁性传感器表面上的分子受体的结合速度也被增强。

图10中示出了由实施例3所涉及的线圈施加于磁性分子的磁场的状态。

首先，磁性分子被搅动以助于分子受体与待测量目标之间的反应。在从搅动开始T₁到搅动结束T₂期间，后部线圈CR间歇地施加具有磁场强度B₁的磁场，所述磁场强度B₁足以强到可吸引磁性分子。在该图中，所产生的磁场为双极的，然而该磁场也可为单极的。在反应完成之后，在测量步骤(从测量开始T₃到测量结束T₄)中，后部线圈CR产生磁场强度B₂的弱交流电磁场，所述磁场强度B₂为这样的强度，即，使得磁性分子的磁化不会变得饱和，并且测量所有磁性传感器的信号。

接下来，将使用图11中的流程图描述本发明实施例3所涉及的整个生物传感器的电路操作。除了图6中的放大电路81还包括用于只从半导体霍尔器件的输出信号中提取频率分量的检测器电路之外，整个生物传感器的结构与图6中所示的结构相同。

在步骤S301中，在待测量目标和包括磁性粒子的磁性分子已被引入到传感器芯片上的状态中，通过使得间歇电流穿过后部线圈而产生磁场，从而在电流流动期间磁性分子被吸引到传感器芯片的表面。

在步骤S302中，操作返回到步骤S301并且重复步骤S301和S302直到经过了完成磁性分子结合于传感器芯片表面所需的预定时间。

在步骤S303中，从后部线圈发起的磁场被切断。

在步骤S304中，通过使得交流电穿过后部线圈而施加交流电磁场。

在步骤S305中，获得了每个霍尔器件的输出信号。特别地，用于选择特定霍尔器件的地址信号从设在测量设备主要单元侧部上的传感器芯片控制电路82被输送到设在传感器芯片上的阵列选择电路71。根据该地址信号，阵列选择电路71选择如上所述的特定霍尔器件。来自于所述霍尔器件的输出信号被传感器芯片上的放大电路81放大。如上所述的，放大电路81包括用于只从输出信号中提取与所施加的磁场的频率相对应的频率分量的检测器电路。由检测器电路提取的输出信号在放大之后被存储在存储器83中。

在步骤S306中，如上所述的，作出关于是否已从所有霍尔器件中获得了信号的判断，从其中应获得输出信号。如果还未从所有霍尔器件中获得信号的话，操作返回到步骤S305。因此，获取了所有霍尔器件中的输出信号。

在步骤S307中，后部线圈的磁场被切断。

在步骤S308中，将从步骤S305中获得的每个霍尔器件的输出值从存储器83中检索出来。然后，在信号处理电路82中，将其表面上不包括分子受体的霍尔器件(即，布置在参考区域中的霍尔器件)的输出值与其表面上包括分子受体的霍尔器件的输出值进行比较。如果其表面上包括分子受体的霍尔器件不具有结合于其上的磁性分子的话，其输出值将处于与布置在参考区域中的霍尔器件的输出值相同的水平。如果霍尔器件具有结合于其上的磁性分子的话，由于磁通量将被磁性分子集中，因此其输出值将大于参考区域中的霍尔器件的输出值。

通过将其表面上具有分子受体的所有霍尔器件的各个输出值与其表面上不具有分子受体的霍尔器件的输出值相比较，可确定结合在传感器芯片上的磁性分子的数量。

图12是示出了本实施例中霍尔器件的布置状态的视图。

在图中，在霍尔器件2a、2b和2c中，只有霍尔器件2b和2c在其表面上包括分子受体。

当霍尔电压(即，霍尔器件两个输出端子之间的压差)的大小被表示为“VD”，而施加于霍尔器件的磁场的磁通量密度的大小被表示为“B”，提供了以下公式(1)：

VD＝A×B...公式(1)(A为比例系数)

在磁性分子未被结合于其表面的状态中当由后部线圈施加于霍尔器件的磁场的磁通量密度的大小被表示为“B0”，而在磁性分子被结合于其表面的状态中磁通量密度的大小被表示为“B0(1+Δ)”，各个霍尔器件2a、2b和2c的霍尔电压的大小VD_2a、VD_2b、VD_2c分别以下述公式(2)到(4)表示：

VD_2a＝A×B0(1+Δ)...公式(2)

VD_2b＝A×B0      ...公式(3)

VD_2c＝A×B0      ...公式(4)

当霍尔器件的灵敏度，即，“A”不变，并且由线圈施加于霍尔器件的磁场的磁通量密度的大小“B0”也是恒量，可从霍尔电压的绝对值中确定存在或是不存在磁性分子在每个霍尔器件表面上的结合。然而，尽管理论上灵敏度和由线圈施加的磁通量密度将与相邻霍尔器件的相同，但是由于制造工艺中的变化或线圈与霍尔器件等之间的距离方面的变化，其绝对值不总是恒量。因此，对于各个霍尔器件来说，仅使用其霍尔电压难于确定存在或是不存在磁性分子在其表面上的结合。

如果将霍尔器件2b的霍尔电压的大小取作参考的话，并且计算其与霍尔器件2a和2b的霍尔电压之间的差异，所得到的数值如公式(5)和(6)中所示的。

VD_2a-VD_2bN＝A×B0×Δ...公式(5)

VD_2c-VD_2b＝0        ...公式(6)

因此，通过将参考区域中的霍尔器件的霍尔电压用作参考，所述霍尔器件为其表面上不包括分子受体的霍尔器件，即使磁通量密度的绝对值或灵敏度变动，也可根据该参考是否为零而鉴别存在或是不存在磁性分子的结合。

也可以比较的方式确定差异以便于确定存在或是不存在结合。例如，如下文中所述的，也可根据通过用参考区域的霍尔电压除用以比较的目标的霍尔电压而获得的数值确定存在或是不存在结合。

如前面所述的，例如可通过在传感器表面上预先提供金薄膜的均匀区域而提供参考区域。因此，在固定分子受体时，分子受体不会固定在参考区域上，因此形成了磁性粒子不能结合于其上的区域。传感器表面上参考区域的数量不局限于一个，并且可在其上提供多个参考区域。

使用用于执行如上所述图11的操作的程序控制生物传感器。

更具体地说，所述程序是用于控制前述生物传感器的程序，其中，在上述偏差值校正步骤中，使用在恒定频率下穿过上述磁性传感器施加的磁场，通过从包括与磁场相对应的频率下的信号输出的检测器元件的输出信号中只检索出与磁场相对应的频率分量，可从输出信号中去除所包含的作为直流电分量的偏差信号。

也就是说，检测器元件的输出信号包括与所施加的交流电磁场的频率相对应的交流电信号和与磁场的施加无关地被输出的直流电偏差信号。使用检测器电路，通过从检测器元件的输出信号中只获得所施加的交流电磁场的频率分量，可除去检测器元件的输出信号中所包含的作为直流电分量的偏差值。

此外，在将磁性分子引入到磁性传感器表面时，产生用于将磁性分子拉到靠近于磁性传感器表面的磁场的磁场产生装置被间歇地启动以进行磁性分子的搅动。

优选的是，在前述搅动步骤中，通过在垂直于磁性传感器表面的方向上间歇地产生磁通量密度，可增强待测量目标与磁性分子之间的结合速度。此外，还可增强结合有包括抗原的待测量目标的磁性分子通过待测量目标与固定在磁性传感器表面上的俘获待测量目标的分子受体之间的结合速度。

图13是示出了通过用其表面上不具有分子受体的霍尔器件的输出值除其表面上具有俘获了待测量目标的分子受体的五个霍尔器件的输出值所获得的数值的表，其中在测量步骤中获得各个输出值。

在该测量中，具有图4A到4C中所示的形式的霍尔器件被布置在阵列中，并且在同一个硅衬底上制造阵列选择电路和放大电流。霍尔器件的源极31和漏极32之间的距离大约为6.4μm，并且从感测表面(即，从栅电极30下面所形成的沟槽)到绝缘层12的表面之间的距离大约为2.8μm。布置在阵列中的霍尔器件的布置节距为12.8μm。由阵列选择电路选择的霍尔器件的源极和漏极之间的电压大约为4V，并且源极和栅电极之间的电压大约为5V。由线圈在霍尔器件的表面上产生的磁通量密度为20Hz，大约为50grms。具有4.5μm直径的由DynalBiotech生产的磁性粒子(产品名称：Dynabeads)用作磁性粒子。

参照图3，半导体霍尔器件No.2、No.4和No.5的输出大致比其表面上不具有分子受体的半导体霍尔器件的输出大5％。因此，可假定磁性粒子被结合于半导体霍尔器件No.2、No.4和No.5。在使用显微镜的检定中，发现磁性粒子被结合于半导体霍尔器件No.2、No.4和No.5的表面上，并且磁性粒子为被结合于半导体霍尔器件No.1和No.3的表面上。这与图13中所示的结果相配。

(实施例4)

图14示意性地示出了实施例4中所使用的传感器芯片的截面。

在图14中，磁体被布置在传感器芯片1上。在这一点上，源自于磁体的磁通量B沿箭头Z所示的方向被形成，所述方向垂直于半导体霍尔器件的表面。由于磁通量B是由磁性粒子51集中的，因此与不存在磁性粒子51的情况相比较，半导体霍尔器件2处的磁通量密度增加了。由于半导体霍尔器件2的输出电压与磁通量密度成比例，因此可根据输出电压确定磁性分子5是否结合在半导体霍尔器件2上。

使用图15中的流程图，描述使用图14中所示的生物传感器的本发明实施例4所涉及的整个生物传感器的电路操作。文中所使用的整个生物传感器的结构与图6中所示的结构相同。

在步骤S401中，在待测量目标和包括磁性粒子的磁性分子未被引入到传感器芯片上的状态中，通过磁体施加磁场并且获得磁性分子结合之前的磁场强度。特别地，用于选择特定霍尔器件的地址信号从设在测量设备主要单元侧部上的传感器芯片控制电路82被输送到设在传感器芯片上的阵列选择电路71。根据该地址信号，阵列选择电路71选择如上所述的特定霍尔器件。来自于所述霍尔器件的输出信号被传感器芯片上的放大电路81放大，并且作为初始值被存储在存储器83中。

在步骤S402中，作出关于是否已从所有霍尔器件中获得了信号的判断，从其中应获得输出信号。如果还未从每个霍尔器件中获得信号的话，操作返回到步骤S401。因此，提取并记录每个霍尔器件的输出信号。

在步骤S403中，在磁场未被施加于其上的情况下，并且在完成了具有与步骤S401中由磁体施加的磁场相同强度的磁场的结合的基础上，将待测量目标和包括磁性粒子的磁性分子引入到传感器芯片上。在该状态下，如上所述的，霍尔器件的地址信息从传感器芯片控制电路82被输送到传感器芯片，并且相关霍尔器件的输出信号被提取。

在步骤S404中，将从步骤S401中获得的同一个霍尔器件的初始值从存储器83中检索出来。在信号处理电路82中，将步骤S403中提取的输出信号与初始值相比较。

在步骤S405中，输出在步骤S404中所执行的比较的结果。与相同强度的磁场被施加于其上的事实无关，由于其上结合有磁性分子的霍尔器件的输出将与其初始值不同，因此可确定在任意位置中磁性分子是否结合在霍尔器件上。另外，如下文中描述的，通过获得每个霍尔器件的比较结果，可确定结合于传感器芯片上的磁性分子的数量。依照使用目的，可作为结合于传感器芯片上的磁性分子的数量或作为位置信息输出比较结果。

在步骤S406中，如上所述的，作出关于是否已从所有霍尔器件中获得了信号的判断，从其中应获得输出信号。如果还未从每个霍尔器件中获得信号的话，操作返回到步骤S403。因此，获得了磁性分子结合在每个霍尔器件上的状态。

使用用于执行如上所述图15的操作的程序控制生物传感器。更具体地说，所述程序是用于控制前述生物传感器的程序，所述程序包括：预-结合测量步骤，用于在磁性分子结合之前获得施加于磁性传感器的磁场强度；后-结合测量步骤，用于在磁性分子结合之后获得施加于磁性传感器的磁场强度；以及确定步骤，用于通过将结合之前的磁场强度与结合之后的磁场强度相比较而确定结合磁性分子的量。而且，在预-结合测量步骤和后-结合测量步骤中，选择布置在二维阵列中的每个检测器元件，并且获得了由每个独立检测器元件所检测的磁场的强度。通过将所述程序记录在设在生物传感器的测量设备主要单元中的前述存储器中或记录在设在测量设备主要单元中的只读存储装置中，或通过将所述程序存储在另一个电脑的存储装置等中可使用生物传感器控制程序。

图16示出了用于在结合之前输出信号和在结合之后输出信号的数值。

在该测量中，具有图3A到3C中所示的形式的霍尔器件被布置在阵列中，并且在同一个硅衬底上制造阵列选择电路和放大电流。霍尔器件的源极31和漏极32之间的距离大约为6.4μm，并且从感测表面(即，从栅电极30下面所形成的沟槽)到绝缘层12的表面之间的距离大约为5μm。布置在阵列中的霍尔器件的布置节距为12.8μm。放大电路的增益为100-倍。由阵列选择电路选择的霍尔器件的源极和漏极之间的电压大约为4V，并且源极和栅电极之间的电压大约为5V。所使用的磁体是这样的，即，穿过霍尔器件表面产生了大约为2500高斯的磁通量密度。所使用的磁性粒子由Dynal Biotech生产(产品名称：Dynabeads)并且具有4.5μm的直径。

图16示出了在磁性分子结合之前和之后的来自于布置于阵列中的五个霍尔器件的输出信号的数值。参照图16，对于布置在各不相同位置处的阵列中的半导体霍尔器件No.1到No.5，预-结合输出电压(mV)、后-结合输出电压(mV)以及这两个电压之间的压差分别为：半导体霍尔器件No.1的(882、882、0)；半导体霍尔器件No.2的(886、887、1)；半导体霍尔器件No.3的(885、885、0)；半导体霍尔器件No.4的(887、892、5)；以及半导体霍尔器件No.5的(886、887、1)。如从预-结合和后-结合的数值之间的差异中清楚看出的，来自于磁性分子附于其上的半导体霍尔器件No.4的信号是增加的唯一信号。因此可假定磁性分子只结合于半导体霍尔器件No.4。在结合于霍尔器件之前和结合于霍尔器件之后使用显微镜进行的确认中，可以发现，磁性分子只结合于半导体霍尔器件No.4，并且磁性分子不结合于其他半导体霍尔器件中的任何一个。这与输出信号的结果相配。

上述描述是针对具体实施例作出的。本领域中普通技术人员可对本发明适当地进行各种修正，并且所述修正也包含在本发明的技术范围中。

工业实用性

通过使用本发明所涉及的生物传感器，可确定待测量目标的二维分布或结合的待测量目标的量

具体地，通过比较磁性传感器上的各不相同区域中的磁场强度而确定待测量目标的量，可迅速地执行测量。这是由于作为用于比较的目标的磁场的数值和作为用于比较的参考的磁场的数值可在相同的状态(即，在磁性分子和待测量目标已被引入到磁性传感器上的状态)中获得。而且，通过获得磁性分子不能结合于其上的参考区域中的输出值并且将所述数值与每个检测器元件的输出值相比较，与传感器的灵敏度中的变动或磁通量密度等的绝对值中的变动无关，可精确地估计存在或不存在结合，并且也可检测磁场中的微小变化。另外，关于取决于传感器结构的偏差值，可获得具有其中引入了磁性分子等试样溶液的条件和相当于测量时设备等的操作条件下的数值，从而可获得更高精确度的测量。

通过使得半导体霍尔器件的表面尺寸等于或小于磁性分子的尺寸并且使得布置半导体霍尔器件的间隔大于磁性粒子的尺寸，可消除与其他磁性分子的干扰。这可增强检测和分析的精确度。

此外，通过选择性地将分子受体固定在磁性传感器的表面上，例如，通过将分子受体固定在与半导体霍尔器件的位置相对应的部分上，可调节磁性分子结合于分子受体的检测状态。

使用本发明所涉及的半导体霍尔器件形成磁性传感器可使用共用的相互连接，因此可容易地增加装置的数量并且可使得生物传感器的结构具有低成本、小型化的特点。

此外，通过利用磁场将未结合于传感器表面的磁性分子吸引得远离传感器表面，在确定结合磁性分子量时，可在不需冲洗掉未结合于磁性传感器表面的飘浮的磁性分子的情况下执行快速精确的测量。

虽然可在使用磁体等去除未结合的磁性分子之后执行测量，构成其中传感器表面面向下的生物传感器使得可在未结合分子的绝缘的同时执行测量。另外，还可使得在测量时所施加的磁场强度保持在磁场不会饱和的水平，从而可使得从霍尔器件中获得的输出信号更为明显。

通过提供将磁性分子吸引到磁性传感器表面的磁场产生装置，可加速磁性分子结合于磁性传感器表面，从而减小分析时间。

此外，通过在一个芯片上形成磁性传感器、选择装置、以及信号放大电路，可使得磁性传感器小型化，同时，可根据所使用的试样溶液用另一个磁性传感器更换一个磁性传感器。