COX－2抑制剂在血管生成介导的眼部疾病中的药学应用

摘要

本发明提供了在需要所述治疗的个体中治疗血管生成介导的眼部疾病，例如眼部新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、病理性近视、眼组织胞浆菌病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、角膜移植术的后遗效应、术后(例如白内障手术后)眼部炎症的控制、囊样黄斑水肿(CME)、疱疹性角膜炎的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的COX－2抑制剂，其可药用的盐；或其可药用的前药酯，其中R、R

说明书

本发明涉及选择性环加氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)，特别涉及COX-2抑制剂在治疗与血管生成有关的眼部疾病如眼部新生血管性疾病，例如视网膜新血管形成和脉络膜新血管形成中的用途。

COX-2抑制剂及其作为非甾体抗炎药(NSAID)用于治疗炎性疾病和疼痛的用途在本领域中是公知的。另外，已有人提出(参见例如美国专利6,025,353，Searle)用COX-2抑制剂治疗与血管生成有关的疾病，包括眼科疾病如角膜移植排斥反应、眼部新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病变、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼。

现已发现某些COX-2抑制剂，特别是5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂具有可用于治疗眼部新生血管性疾病的有价值的性质。

相应地，本发明提供了在需要所述治疗的个体中治疗血管生成介导的眼部疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的式I的COX-2抑制剂

其中R为甲基或乙基；

R₁为氯或氟；

R₂为氢或氟；

R₃为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；

R₄为氢或氟；且

R₅为氯、氟、三氟甲基或甲基；

其可药用的盐；或

其可药用的前药酯。

另外，本发明提供了以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)在制备用于治疗血管生成介导的眼部疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)用于治疗血管生成介导的眼部疾病的用途。

又一方面，本发明提供了包含以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)作为活性成分的眼部血管生成抑制剂或逆转剂。

还有一个方面，本发明提供了包含以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)以及用于治疗血管生成介导的眼部疾病的使用说明的成套包装。

根据本发明，可治疗的血管生成介导的眼部疾病包括直接或间接涉及血管生成或新血管形成的眼部疾病和病症，如眼部新血管形成、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成，通常包括缺血性视网膜病变、损伤或感染后的新血管形成、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、病理性近视、眼组织胞浆菌病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、角膜移植术的后遗效应、术后(例如白内障手术后)眼部炎症的控制、囊样黄斑水肿(CME)和疱疹性角膜炎。

在本说明书中，术语“治疗”意指预防性以及治愈性治疗或疾病减轻性治疗，包括治疗有患病危险的或怀疑已经患病的患者以及生病的或已被诊断为患有疾病或医学病情的患者。

特别优选的式I化合物是那些其中R为甲基或乙基；R₁为氯或氟；R₂为氢；R₃为氢、氟、氯、甲基或羟基；R₄为氢；且R₅为氯、氟或甲基的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的酯。

一项特别优选的实施方案涉及其中R为甲基或乙基；R₁为氟；R₂为氢；R₃为氢、氟或羟基；R₄为氢；且R₅为氯的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。

本发明的另一项特别优选的实施方案涉及其中R为乙基或甲基；R₁为氟；R₂为氢或氟；R₃为氢、氟、乙氧基或羟基；R₄为氢或氟；且R₅为氯、氟或甲基的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。

还有其中R为甲基或乙基；R₁为氟；R₂-R₄为氢或氟；且R₅为氯或氟的所述化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。

本发明的又一项实施方案涉及其中R为甲基或乙基；R₁为氟；R₂为氟；R₃为氢、乙氧基或羟基；R₄为氟；且R₅为氟的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。

本发明的另一项实施方案涉及其中R为甲基；R₁为氟；R₂为氢；R₃为氢或氟；R₄为氢；且R₅为氯的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。

本发明特别优选的实施方案涉及以下的式I化合物

(a)其中R为甲基；R₁为氟；R₂为氢；R₃为氢；R₄为氢；且R₅为氯；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；

(b)其中R为甲基；R₁为氟；R₂为氢；R₃为氟；R₄为氢；且R₅为氯；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；

(c)其中R为乙基；R₁为氟；R₂为氟；R₃为氢；R₄为氟；且R₅为氟；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；和

(d)其中R为乙基；R₁为氯；R₂为氢；R₃为氯；R₄为氢；且R₅为甲基；其可药用的盐；和其可药用的前药酯。

最优选将5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐或其可药用的前药酯用作本发明的COX-2抑制剂。

式I化合物的可药用的盐优选为与碱所成的盐，适合地，为衍生自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐和特别是钠盐，或碱土金属盐，优选钙盐或镁盐，还有与氨或有机胺所成的铵盐。

式I化合物的可药用的前药酯为通过溶剂解或在生理条件下可转化成式I的游离羧酸的酯衍生物。所述的酯为例如低级烷基酯(如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧基甲酯、硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式Ia的化合物

其中R和R₁-R₅具有上文式I化合物中所定义的含义；和其可药用的盐。

式I和Ia的化合物以及它们的合成在公开的国际专利申请WO99/11605和WO 01/23346中述及，其教导在此引入作为参考。

式I的COX-2抑制剂化合物及其可药用的盐和酯优选以药物组合物的形式使用，所述组合物包含与适于经肠、胃肠外或局部应用的赋形剂或载体联合或混合的有效量的上述化合物。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1至90％、优选约1至60％的活性成分。

包含式I化合物的药物组合物可以是例如用于经肠如口服、直肠、喷雾吸入或经鼻施用的组合物、用于经胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物、用于透皮施用(例如被动的或离子导入的)组合物或用于局部施用的组合物。

优选地，包含式I化合物的药物组合物适于口服或局部施用。

具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况，特别是年龄、体重、生活方式、活动水平等进行选择。

优选的口服形式为片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、增香剂和甜味剂。根据本领域已知的方法可以将片剂包薄膜衣或包肠溶衣。

适宜的注射用组合物为等张水溶液或混悬液，由脂肪乳或混悬液可有利地制备栓剂。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

用于透皮应用的适宜制剂包含有效量的本发明化合物以及载体。有利的载体包括可帮助透过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带形式，其包括背衬层、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选地可在延长的一段时间内以控制的和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤的控速屏障，以及将装置固定于皮肤上的材料。

用于局部应用、例如应用于皮肤和眼的优选制剂包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气雾剂等给药的喷雾制剂。所述的局部用制剂通常含有以重量计约0.1至约50％、优选以重量计约1至约20％的COX-2抑制剂化合物。

COX-2抑制剂的施用剂量取决于对象、体重、年龄和个体状况，并取决于施用形式。用于口服施用于约50至70kg重的哺乳动物的单位剂量可含有约5至2000mg、例如100-800mg、优选200-400mg的活性成分。当COX-2抑制剂是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐时，适合的剂量是每天100至1500mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸，例如200-1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，以每天一个或两个剂量施用。

胃肠外制剂特别是在多种给药方式如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下给药中有效的注射用液体。

用于本发明的包含式I化合物的药物组合物可方便地以成套包装的形式提供，该成套包装包含组合物，例如组合物的单个剂量或多个剂量或多次应用(例如用于局部应用)的组合物贮库，以及用于治疗血管生成介导的眼部疾病的书面的使用说明或其它指示物(例如包装附页)。

式I化合物可以与其它的抗血管生成剂一起使用，包括双膦酸类，例如伊班膦酸、阿仑膦酸或唑来膦酸及其盐和酯、EGFR拮抗剂。

本发明的优选实施方案包括上述的用途、方法和成套包装，其中式(I)化合物，特别是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸、其可药用的盐或其可药用的前药酯为口服组合物形式，且血管生成介导的眼部疾病优选选自老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿，更优选选自老年性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。

可以用适合的方法和动物模型证明式I化合物的眼部抗血管生成性质；例如，如下所述。

患有缺血性视网膜病变的小鼠的药物治疗

用以下方法在C57/BL6J小鼠中造成缺血性视网膜病变：将7天大的小鼠和它们的母亲置于气密性培养箱中，并暴露于75±3％氧的气氛下5天。将培养箱的温度保持在23±2℃，并且每8小时用氧分析计对氧进行测定。5天后，从培养箱中取出小鼠，置于室内空气中，并开始COX-2抑制剂药物治疗。根据各药物的溶解度特性，将它们用磷酸盐缓冲液(PBS)或1％的二甲亚砜溶解，然后用PBS稀释至其终浓度。将赋形剂(对照)或含有各种浓度药物的赋形剂(给予新生儿的体积＝50μl，给予成年小鼠的体积＝100μl)通过管饲法放入胃中。在P17、即治疗5天后，处死小鼠，将眼迅速取出并在最佳切制温度的包埋化合物(OCT；Miles Diagnostics，Elkhart，IN)中冷冻或在10％磷酸盐缓冲的福尔马林中固定并包埋于石蜡中。成年C57BL/6J小鼠也通过管饲法用药物或赋形剂处理，5天后将它们处死并将其眼睛制成冷冻切片或石蜡切片。

视网膜新血管形成的定量

将药物治疗小鼠和对照小鼠眼睛的冷冻切片(10μm)用可与内皮细胞选择性结合的生物素化的griffonia simplicifolia凝集素B4(VectorLaboratories，Burlingame，CA)进行组织化学染色。将载玻片于4℃下在甲醇/H2O2中温育30分钟、用0.05M TBS洗涤，并在10％正常猪血清中温育30分钟。将载玻片用0.05M Tris缓冲液，pH7.6(TBS)洗涤并与生物素化的凝集素一起在室温下温育2小时。用0.05M TBS洗涤后，将载玻片与和过氧化物酶偶联的抗生物素蛋白(Vector Laboratories)一起在室温下温育45分钟。用0.05M TBS洗涤10分钟后，将载玻片与二氨基联苯胺一起温育以得到褐色反应产物。一些载玻片用苏木精进行复染色，并将所有载玻片用Cytoseal进行封片。

为了进行定量评价，通过每只眼的完整范围切制10μm的连续切片。通过间隔约50-60μm将切片染色对整只眼进行取样，由此提供每只眼约13张切片用于分析。用Axioskop显微镜(Zeiss，Thornwood，NY)观察凝集素染色的切片，并用3CCD彩色摄像机(IK-TU40A，东芝，东京，日本)和帧抓取器(frame grabber)将图像数字化。使用Image-Pro Plus软件(MediaCybernetics，Silver Spring，MD)描绘视网膜表面上凝集素染色的细胞并测定它们的面积。将每只眼的13次测定的均值用作单次实验值。

在视网膜血管发育过程中小鼠的药物治疗

将多窝新生的C57/BL6J小鼠分为治疗组和对照组，每天分别接受皮下注射10mg/kg药物或赋形剂。在P7或P10，将小鼠用乙醚麻醉，并灌注1ml含50mg/ml荧光素标记的葡聚糖(平均分子量2×10⁶，Sigma，St.Louis，MO)的磷酸盐缓冲液。将眼取出并在10％磷酸盐缓冲的福尔马林中固定1小时。除去角膜和晶状体并从眼杯中小心地分离整个视网膜，在所有4个象限从视网膜边缘向中纬线放射状地切割，并将光感受器向上在Aquamount中进行平展封片。用荧光显微镜术观察平展封片，并用3CCD彩色摄像机(IK-TU40A，东芝，东京，日本)和帧抓取器将图像数字化。使用Image-Pro Plus软件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)测定从视神经中心至每个象限中发育的视网膜血管前端的距离，并将均值用作单次实验值。

患有脉络膜新血管形成的小鼠的药物治疗

用改进的前述技术造成脉络膜新血管形成。简言之，将4至5周龄的雄性C57BL/6J小鼠用盐酸氯胺酮(100mg/kg体重)麻醉，并用1％的托吡卡胺扩大瞳孔。利用Coherent Model 920光凝固器的裂隙灯投射系统和作为接触镜的手持盖玻片将氪激光凝固术的三个烧灼(斑大小100μm，持续0.1秒，150mW)传递至每个视网膜。在视网膜后极的9、12和3点钟位置进行烧灼。在使用激光时有泡产生是获得脉络膜新血管形成的重要因素，其表明脉络膜基底层断裂，所以研究中仅入选其中三个烧灼均有泡产生的小鼠。将10只小鼠随机分配单用赋形剂治疗，10只小鼠接受含120μmol/kg/天的供试药物之一的赋形剂，用管饲法经口服给予。14天后，用过量的戊巴比妥钠处死小鼠，将它们的眼睛迅速取出并在最佳切制温度的包埋化合物(OCT)中冷冻。

脉络膜新血管形成的定量

通过每个烧灼的完整范围切制冷冻连续切片(10μm)，并用可与内皮细胞选择性结合的生物素化的griffonia simplicifolia凝集素B4(VectorLaboratories，Burlingame，CA)进行组织化学染色。将载玻片于4℃下在甲醇/H2O2中温育30分钟、用0.05M TBS洗涤，并在10％正常猪血清中温育30分钟。将载玻片用0.05M TBS洗涤并与生物素化的凝集素一起在37℃下温育2小时。用0.05M TBS洗涤后，将载玻片与链霉抗生物素蛋白-磷酸酶(Kirkegaard和Perry实验室，Cabin John，MD)一起在室温下温育30分钟。用0.05M Tris缓冲液，pH7.6洗涤10分钟后，将载玻片在HistomarkRed(Kirkegaard和Perry)中显色以得到红色反应产物，并用Cytoseal(Stephens Scentific，Riverdale，NJ)进行封片。一些载玻片用Contrast Blue(Kirkegaard和Perry)进行复染色。

为了进行定量评价，用Axioskop显微镜(Zeiss，Thornwood，NY)观察凝集素染色的切片，并用3CCD彩色摄像机(IK-TU40A，东芝，东京，日本)和帧抓取器将图像数字化。使用Image-Pro Plus软件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)描绘并测量视网膜下腔中凝集素染色的血管区域。对于每个损伤，对其上出现部分损伤的所有切片进行面积测定，并将各面积相加以得到完整的面积测定值。将各数值求均值得到每只小鼠的一个实验值。进行双样本不等方差t检验以比较治疗小鼠和对照小鼠的平均完整面积的对数值。

当用上述模型进行试验时，式I化合物抑制眼部血管生成。

以下实施例旨在阐述本发明，不应曲解为是对本发明的限制。

                           实施例

A.制剂实施例

实施例1

表1

成分                                            每个200mg片剂批次的量

                                                (kg)

芯

制粒

药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)          50^**

苯乙酸

微晶纤维素，NF(PH101)                           12.85

乳糖一水合物，NF                                11.65

交联羧甲基纤维素钠，NF                          1

聚维酮，USP                                     4

二氧化钛，USP                                   2

纯化水^***，USP                                 20.375

颗粒外相

微晶纤维素，NF(PH102)                           13

交联羧甲基纤维素钠，NF                          3

二氧化钛，USP                                   2

硬脂酸镁，NF                                    0.5

包衣

欧巴代(Opadry)白色                              2.801^****

欧巴代黄色                                      2.0^****

欧巴代红色                                      0.4^****

欧巴代黑色                                      0.0504^****

纯化水^***，USP                                 29.758^****

^**药物物质的重量是参照基于测定值(因子分解)的干燥物质(100％)而定。通过微晶纤维素的用量调整重量差异。

^***在加工过程中除去。

^****包括50％过量用于包衣过程中的损失。

以上表1中列出了一批约250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片的处方。为制备该片剂，将二氧化钛分散于水中，然后加入聚维酮并混合20分钟以制成聚维酮/二氧化钛混悬液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合机(例如ColletteGral)中混合5分钟以形成药物混合物。将该药物混合物在高剪切混合机中用聚维酮/二氧化钛混悬液制粒。以3kg/分钟的速度将混悬液泵入药物混合物中。加入所有混悬液后，将形成的混合物再混合90秒。在流化床干燥器中干燥湿颗粒，使用的进口空气温度为50℃。残余水指标为3.5％(允许范围为2.5-4.5％)。用磨(振荡器)和30目筛将干燥的颗粒过筛。重复以上步骤进行第二次制粒。

使颗粒外相的二氧化钛通过60目手动筛。将干颗粒与颗粒外相的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混合机中混合300转以形成次末级混合物。使硬脂酸镁通过60目手动筛并与次末级混合物在双壳混合机中混合50转以形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片剂。

将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合以制成15％w/w的包衣混悬液。使用60℃至75℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣混悬液将片剂包薄膜衣。

表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内容物。

                                表2

成分                                     理论量[mg]        功能

芯

药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-            200               活性物质

氟苯胺基)苯乙酸

微晶纤维素(PH101)                        51.4              填充剂

乳糖                                     46.6              填充剂

聚维酮                                   16                粘合剂

二氧化钛                                 8                 色料

交联羧甲基纤维素钠                       4                 崩解剂

纯化水^*                                 适量              制粒液体

颗粒外相

微晶纤维素(PH102)                        52                填充剂

交联羧甲基纤维素钠                       12                崩解剂

二氧化钛                                 8                 色料

硬脂酸镁                                2                 润滑剂

芯重                                     400

包衣

欧巴代白色(00F18296)                     7.4676            色料

欧巴代黄色(00F12951)                     5.3312            色料

欧巴代红色(00F15613)                     1.0668            色料

欧巴代黑色(00F17713)                     0.1344            色料

纯化水^*                                 适量              包衣溶剂

总重                                     414

^*在加工过程中除去

另外，片剂处方可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸，其用量以重量计约0.01至2％，更特别地约0.1至1％。

实施例2

表3中列出了一种可供选择的处方，具有关于百分比w/w、mg/剂量和kg/50,000片批次的资料。

                       表3可供选择的处方组成

％w/w                      成分                      mg/剂量         kg/批

                           制粒

65.04         药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺    400.00          20.00

              基)苯乙酸

2.15          交联羧甲基纤维素钠，                   13.22           0.661

              NF(Ac-Di-Sol)

6.60          聚维酮K30，USP                         40.59           2.029

18.12         纯化水，USP^*                          适量            适量

              混合

23.56         微晶纤维素，NF(Avicel PH102)           144.90          6.066

2.15          交联羧甲基纤维素钠，                   13.22           0.553

              NF(Ac-Di-Sol)

0.50          硬脂酸镁，NF(植物来源)                 3.07            0.128

              薄膜包衣

84.46         欧巴代，Global White 00F18296          15.2028         0.296637

14.03         欧巴代，Global Red 00F15613            2.5254          0.049275

1.51          欧巴代，Global Black 00F17713          0.2718          0.005303

              纯化水，USP^*                          适量            1.990218

              薄膜包衣片重                           633.00

^*终产品中不存在。所加入的用于制粒的水的百分比基于药物物质和交联羧甲基纤维素钠的干重。

如实施例1中所述对该批次进行制粒。将制得的颗粒干燥至残余水分(％LOD)为1.79％。除了在包衣锅中用欧巴代包衣的额外步骤外，配制方法与上述研制批次相同。将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合以制成15％w/w的包衣混悬液。使用60℃至75℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣混悬液将片剂包薄膜衣。根据脆碎度数据，使用18KN(范围16-20KN)的目标压力压制该批残余物，得到可接受的脆碎度(小于0.5％)和小于5分钟的崩解时间。整个压片运行过程中推片力为约800N。这证明混合物被充分润滑。运行225分钟后未观察到冲表面有残余/粘冲。因此，使用高剪切制粒法、用17×6.7mm椭圆形模具制备具有高药物载荷(65％)的较小体积片剂，以得到具有可接受的硬度和脆碎度特性的片剂。

另外，片剂处方可含有以重量计约0.01至2％、更特别地约0.1至1％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸。

实施例3

湿法制粒的片剂组合物

每片的量                      成分

25mg                          COX-2抑制剂

79.7mg                        微晶纤维素

79.7mg                        乳糖一水合物

6mg                           羟丙基纤维素

8mg                           交联羧甲基纤维素钠

0.6mg                         氧化铁

1mg                           硬脂酸镁

通过改变总重量和前三种成分的比例可以提供5至125mg的片剂剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比例为1∶1。

实施例4

直接压片的片剂组合物

每片的量                     成分

25mg                         COX-2抑制剂

106.9mg                      微晶纤维素

106.9mg                      无水乳糖

7.5mg                        交联羧甲基纤维素钠

3.7mg                        硬脂酸镁

通过改变总重量和前三种成分的比例可以提供5至125mg的片剂剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比例为1∶1。

实施例5

硬明胶胶囊剂组合物

每粒胶囊的量               成分

25mg                       COX-2抑制剂

37mg                       微晶纤维素

37mg                       无水乳糖

1mg                        硬脂酸镁

1粒胶囊                    硬明胶胶囊

通过改变总填充重量和前三种成分的比例可以提供1至50mg的胶囊剂剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比例为1∶1。

实施例6

口服溶液剂

每5mL的量                  成分

50mg                       COX-2抑制剂

加聚环氧乙烷400至5mL

实施例7

口服混悬剂

每5mL剂量的量              成分

101mg                      COX-2抑制剂

150mg                      聚乙烯吡咯烷酮

2.5mg                      聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯

10mg                       苯甲酸

加山梨醇溶液(70％)至5mL

通过改变前两种成分的比例可以提供1至50mg/5mL的混悬剂剂量强度。

实施例8

静脉内输液

每200mL剂量的量            成分

1mg                        COX-2抑制剂

0.2mg                      聚环氧乙烷400

1.8mg                      氯化钠

加纯化水至200mL