生物降解荧光聚酸酐及其制备方法

摘要

本发明公开了一种生物降解荧光聚酸酐及其制备方法。聚酸酐的化学结构为[OC（O）ArXC(O)CHR'CHR"(O)CXArC(O)]

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物降解荧光聚酸酐及其制备方法。

背景技术

在过去二十多年中，生物降解高分子在生物医学工程领域受到广泛重视，一些聚合物已在临床中得到应用，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)被美国食品与药物管理委员会(FDA)批准用作可吸收缝线与药物控制释放载体，聚(双-对(羧基苯氧基丙基)-共-癸二酸酐)(P(CPP-SA))也因为其优良的生物降解与生物相容性得到FDA批准，作为卡氮芥的载体用于治疗神经胶质瘤。与聚(丙交酯-共-乙交酯)相比，聚酸酐具有降解速度调节范围广、表面降解等特点。同时，通过对聚酸酐的结构进行设计，还可能获得满足不同使用要求的载体材料。例如生物降解微球可以用作药物载体，携带药物穿过胃肠道或血-脑屏障，大大提高药物的生物利用度，在药物控释领域具有非常广阔的应用前景。对微球的体内吸收的跟踪，通常需对微球进行荧光探针标记，用荧光显微技术进行测定。而荧光标记物的引入一方面会导致微球表面性质的改变，另一方面在测定过程中包埋的荧光标记物会从微球中释放出来，因而其应用具有很大的局限性，这制约了生物降解微球作为药物控释载体的发展。如果能获得一种具有较强内在荧光特性的生物降解聚合物，将其制备成高分子微球，可以直接利用材料本身的荧光性质，进行体内跟踪。另外，随着荧光技术在生物医学领域的广泛使用，这类材料也将在越来越多的方面得到应用。在我们前期研究工作中，发现了一类聚酸酐，在紫外或可见光激发下能发出较强荧光。聚酸酐的化学结构设计如下图所示，其中R可以是H或其它取代基，取代位置可以是与羰基邻、间或对位；XC(O)可以是酰胺或酯基，其取代位置可以是与羰基邻、间或对位。所得聚合物具有以下优点：1)可生物降解，降解速度可简单地通过与其它二酸单体共聚进行调节；2)聚合物膜与溶液具有较强的内在荧光性能；3)聚合物的最大荧光发射波长依赖于激发光波长，通过双波长光激发，可以避免体内其它荧光物质的干扰作用。λ_ex为356nm时，λ_em为429nm；λ_ex为470nm时，λ_em为480/520nm；4)聚合物的荧光强度与其数均分子量基本成线性关系，可以用荧光方法跟踪测定聚合物的降解；5)与其它非荧光二酸单体共聚，所得聚酸酐共聚物仍具有内在荧光特性。但上述聚酸酐材料存在机械性能低、降解速度调节范围不够长等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物降解荧光聚酸酐及其制备方法。

生物降解荧光聚酸酐的分子式为：

其中X是O、NH或S；R是H或其它取代基，取代位置是与羰基邻、间或对位，芳环上取代基数目是0～4个；XC(O)是仲酰胺、酯基或硫酯键，其取代位置是与羰基邻、间或对位，脂链上取代基数目是0～4个。

生物降解荧光聚酸酐的制备方法：0.05～1.0mol苯甲酸衍生物与0.05～1.0mol丁二酰氯或其衍生物，在0.05～1.0mol有机胺催化下，于20～200ml有机溶剂中反应1～24h，得到对应的二元酸；1～100g二元酸经10～1000ml乙酸酐回流1～3h制备得到预聚物；1～50g预聚物在160～180℃、0.01～2mmHg熔融缩聚1～4h得到聚酸酐。

本发明的优点：

1)合成路线简单，原料价格低廉；

2)发光性能优异；

3)降解速度从几天到几年范围任意可调；

4)机械性能优良，能加工成各种形状、结构的制剂，如薄膜、棒材、微球、纳米颗粒与多孔支架。

附图说明

图1是聚(对羧基苯基琥珀酸双酯-共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波长为327nm紫外光激发下的荧光光谱图；

图2是聚(对羧基苯基琥珀酸双酯-共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波长为462nm光激发下荧光光谱图。

具体实施方式

实施例1

对羟基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到对羟基苯甲酸溶液中。混合液继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，用盐酸将溶液pH值调至2左右，过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物对羧基苯基琥珀酸双酯(bis-CPS)。将10g bis-CPS于100ml乙酸酐中回流2h，50℃恒温水浴中减压蒸馏出乙酸酐，剩余物用干燥的无水乙醚萃取，磁力搅拌过夜，倾析出乙醚，固体产物于放有P₂O₅的真空干燥器中真空干燥，得预聚物。精确称取一定量的预聚物到干燥的聚合管中，于180℃油浴中高真空(0.1mmHg)脱乙酸酐2h，冷却后用氯仿溶解，石油醚沉淀，得聚(对羧基苯基琥珀酸双酯)(P(bis-CPS))。图1是聚(对羧基苯基琥珀酸双酯共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波长为327nm紫外光激发下的荧光光谱图；图2是聚(对羧基苯基琥珀酸双酯共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波长为462nm光激发下荧光光谱图。

实施例2

水杨酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到水杨酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率90％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例3

丁香酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到丁香酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率84％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例4

香草酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到香草酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率84％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例5

对氨基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到对氨基苯甲酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率95％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例6

对羟基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，2-乙酰氧丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到对羟基苯甲酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率95％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例7

对巯基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到香草酸溶液中。混合液继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率92％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。

实施例8

对羟基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，2-乙酰胺丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒压漏斗慢慢滴加到对羟基苯甲酸溶液中。继续反应2小时后，将反应混合物倒入500ml冰水中，再用盐酸将溶液pH值调至2左右，然后过滤出产生的沉淀，真空干燥，得产物(产率95％)，预聚物与聚合物的合成与实例1类似。