包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物

摘要

本发明涉及一种药物制剂，其特征在于其可延迟活性成分的释放。所说的制剂在可以延迟活性成分的释放的基质中包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚或一种其可药用的盐。所说的基质包含1至80重量％至少一种作为可药用的基质形成剂的亲水性或疏水性聚合物，其在体外，具有如下的溶出速度：在半小时后，释放3至35重量％(相对于100％重量的活性成分而言)的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在1小时后释放5至50％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在2小时后，释放10至75％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在3小时后，释放15至82重量％的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在6小时首，释放30至97％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在12小时后，释放50％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在18小时后，释放70％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在24小时后，释放80％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚。

说明书

技术领域

本发明涉及在基质中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐的缓慢释放的药物制剂。

背景技术

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚是在EP 0 693 475B1中以止痛的药物组合物的形式被人所知的并且可以被口服给药。用于口服给药的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的常规制剂使得活性成分在胃肠道中快速释放，从而使得其止痛作用迅速开始。同时，观测到这种作用迅速降低。因此，以前用3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚对所产生的慢性疼痛的治疗使得必需以相对短的间隔将该药物组合物进行给药，例如每天给药四至八次，以确保活性成分在患者的血液血浆中有足够高的浓度。但是，频繁进行给药易于在给药中发生错误并且会使血浆浓度产生不希望出现的波动，这种波动对于患者的顺从性和治疗益处而言是有害的，当治疗慢性疼痛情况时这种波动特别有害。因此，希望将活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚以可以缓慢释放(延迟制剂)的形式来进行口服给药的给药形式。

在现有技术中，一般已知延迟制剂可用于许多不同的活性成分。延迟的常规形式包括包衣延迟和基质延迟。

在所述类型的包衣延迟的情况中，例如在DE 36 25 458 A1中，给包含活性成分的药物组合物的核提供由一种或多种亲水性和/或疏水性聚合物所组成并可以减缓活性成分的释放的包衣。

在基质延迟的情况中，活性成分被包含在由一种或多种赋形剂所形成并可以控制活性成分的释放的基质中。因此，例如，DE 33 09 516A1公开了一种用于用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为赋形剂来制备基质制剂并将活性成分部分地缓慢释放的方法，所说的赋形剂占所说制剂重量的三分之一以下，并且包含至少一种甲氧基含量为16至24％重量、羟丙基含量为4至32％重量和数均分子量为至少50,000的羟丙基甲基纤维素。在DE 33 09 516 A1中所公开的制剂包含粘度为15至30,000cPs(15至30,000mPa·s)的HPMCs(在20℃下为2％重量水溶性的形式)。在DE 33 09 516 A1中没有公开不依赖于溶出介质的pH的释放行为。

发明内容

因此，本发明的目的是制备包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的具有活性成分的缓慢释放性的药物制剂。

这一目的是通过一种缓慢释放的药物制剂来实现的，所说的制剂在具有活性成分的缓慢释放能力的基质中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐，其中所说的基质包含1至80％重量，优选5至80％重量的作为可药用的基质形成剂的一种或多种亲水性或疏水性聚合物，其在用Ph.Eur.浆法在75rpm下在缓冲剂(Ph.Eur)(在37℃下pH为6.8)进行测量并用UV分光计进行检测时具有下面的体外释放率：

在0.5小时后，释放3-35％重量(以100％重量的活性成分为基础)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在1小时后，释放5-50％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在2小时后，释放10-75％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在3小时后，释放15-82％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在6小时后，释放30-97％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在12小时后，释放50％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在18小时后，释放70％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，

在24小时后，释放80％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚。

已经令人吃惊地发现，当口服给药时，本发明的制剂可以缓慢释放活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，从而适于以至少12小时的间隔进行给药。因此，本发明的制剂能够进行疼痛治疗，在治疗期间目痛3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以仅一天一次地进行给药例如以24小时的间隔来进行给药或者一天两次地进行给药优选以12小时的间隔来进行给药来确保活性成分在血浆中有足够的浓度。通过模拟研究和实验性调查研究而证明了相一致的功效持续时间和血液血浆中足够水平的维持性。

特别令人吃惊地是，本发明的制剂不仅由于缓慢释放而可以在相对长的时期(至少12小时)内确保长期持续的疗效，而且同时，当将该药物组合物第一次给药时可以使得活性成分在血浆中迅速开始平滑释放，从而使得可以迅速缓解患者的疼痛。因此，当将本发明的制剂给药时可以迅速缓解患者所遭受的痛苦，同时又不会使止痛作用迅速消失。因此，本发明的制剂将具有活性成分立即释放的制剂的性质——由于在将该组合物给药后立即获得的足够高的活性成分浓度而产生的对疼痛的快速缓解性——与由于在长期内可以维持足够高的活性成分水平而具有缓慢释放—长期止痛作用的制剂的性质联合起来。通过使用本发明制剂的止痛药，患者可以有效地对抗其尖锐的疼痛，并且同时，可以不需要采取进一步的措施并且可以仅通过以12(或24)小时的间隔进行定期给药地在长期内对其进行有效治疗。

本发明制剂的活性成分被包含在一种缓慢释放的基质中。但是，还可以将活性成分包含在具有常规释放行为的基质中并用一种延迟包衣来实现缓慢释放。

还可以通过渗透驱动的释放系统来获得缓慢释放性。

如果本发明的制剂包含一种缓慢释放的基质，则该基质包含1-80％重量的作为可药用的基质形成剂的一种或多种亲水性或疏水性聚合物，例如橡胶类物质、纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸树脂、衍生自蛋白的物质、脂类物质、蜡、脂肪醇或脂肪酸酯。当用亲水性聚合物作为基质形成剂时，该基质优选地包含5至80％重量的基质形成剂。

本发明还涉及一种在具有活性成分缓慢释放性的基质中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐的药物制剂，其中所说的基质包含1至80％重量，特别是5至80％重量的作为可药用的基质形成剂的一种或多种亲水性或疏水性聚合物，并且其特征在于，作为可药用的基质形成剂，其包括在20℃下，在2％重量的水溶液中具有3,000至150,000mPa·s的粘度的纤维素醚和/或纤维素酯。(该粘度是用Pharm.Eu.毛细管粘度计进行测定的)。该组合物具有本发明上面所述的释放性。

优选的可药用的基质形成剂包括在20℃下，在2％重量的水溶液中具有10,000，特别是50,000mPa·s至150,000mPa·s的粘度的纤维素醚和/或纤维素酯。

特别适宜的可药用的基质形成剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素，并且特别是选自HPMCs、羟乙基纤维素和HPCs。最优选在20℃下在2％重量的水溶液中进行测量时具有约100,000mPa·s的粘度的HPMCs。

活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以以，例如游离碱的形式存在，但是也可以以可药用盐的形式存在，例如可以以盐酸盐的形式存在。游离碱的制备可以由EP 0 693 475 A1获知。在EP 0 693 475 A1中并没有公开可药用盐如盐酸盐的制备，这些可药用的盐可以用现有技术中公知的方法由该游离碱来获得。

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚具有两个不对称中心，所以该化合物可以以四种不同的立体异构体的形式存在。在本发明的制剂中，3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以以四种非对映异构体的任何比例的混合物的形式存在，但是还可以以这四种非对应异构体中的两种或三种的混合物的形式存在或者可以为纯立体异构体的形式。优选的立体异构体包括(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚和(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，其在本发明的制剂中可以以混合物的形式存在，特别是可以以1∶1的混合物(外消旋体)的形式存在或特别优选地是以纯异构体的形式存在。因此，对于本发明的目的而言，术语“活性成分”指的是分别为游离碱或可药用盐形式的其各种立体异构体的混合物形式的或其一种纯异立体异构体形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚。

在本发明的药物组合物中，该缓慢释放的活性成分的含量优选地为0.5至85％重量并且可药用的基质形成剂的含量为8至40重量％。特别优选的药物组合物具有3至70％重量，特别是8至66％重量的缓慢释放的活性成分含量，和10至35％重量，特别是10至30％重量的可药用的基质形成剂含量。如果用对映体纯的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(或具有远远过量的(+)对映体的(+)-和(-)-对映体的混合物)作为活性成分，则其特别优选地是活性成分含量位于较低限度，即位于0.5至25％重量(以总重量为基础)之间。如果用对映体纯的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(或者具有远远过量的(-)对映体的(+)-和(-)-对映体混合物)作为活性成分，则其特别优选地是活性成分的含量位于16和66％重量之间。

本发明制剂的基质的另外的组分可以任选地是可消化的长链(即具有8至50个碳原子，优选地具有12至50个碳原子)的未被取代的或被取代的烃如脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油以及蜡，优选地是熔点在25℃至90℃之间的烃。特别优选地是脂肪醇并且更特别优选地是月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇、和十六十八烷醇。其在基质中的含量为0至60％重量。该基质供选择地或者另外地以0至60％重量的含量包含聚乙二醇类。

作为另外的组分，本发明的药物制剂还可以包含可药用的助剂如填充剂，例如乳糖、微晶纤维素(MCC)或者磷酸氢钙以及滑动剂、润滑剂和流动调节剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和/或高分散的二氧化硅，其在片剂中的总含量为0至80％重量，优选地为5至65％重量。

活性成分从可给药的形式中的释放速率常常依赖于释放基质的pH。正如该药物组合物通过胃肠道时那样，pH可以在小于1至约8的范围内变化。这些变化在人与人之间是不同的。在通过胃肠道期间，同一个人在一次给药和另一次给药之间也具有不同的pH/时间曲线。如果活性成分从药物组合物的释放速率是pH依赖性的，则这可导致不同的体内释放速率，从而将产生不同的生物利用度。但是，令人吃惊地是，活性成分(碱或其可药用盐的形式)从本发明药物制剂中的释放性依赖于通过胃肠道期间出现的生理学pH。对于1.2、4.0和6.8的环境pH而言，这种释放性是彼此相同的，并且可以与1.2至2.3的pH和6.8至7.2的pH的pH/时间曲线间的释放性相提并论。

已经发现，根据活性成分、基质形成剂和任选的组分，在片剂的其他不变数值和不变组成的情况下，不论用水溶性填充剂例如乳糖、在水性介质中不膨胀的不溶性填充剂例如磷酸氢钙、还是用在水性介质中膨胀的不溶性填充剂例如微晶纤维素来作为填充剂对于获得活性成分从优选地以片剂形式存在的本发明制剂中的缓慢释放而言是不重要的。所有这些药物组合物都表现出相互相当的释放性。

还令人吃惊地是，在具有给定数量的活性成分的本发明的组合物中，基质形成剂的数量和任选组分的数量可以在相当大的范围内进行变化而不会影响至少12h或者一天两次的给药的治疗功效(如果活性成分的数量为上述界限，则可以粘附到基质形成剂和另外的任选的成分上。)在约12.9％重量的粘度为约100,000mPa·s的HPMC作为基质形成剂和约52.6％重量的例如作为填充剂的MCC的组合物中用约32.25％重量(以总的组合物的重量为基础)的活性成分含量可以确保至少12小时的功效，并且在约25.8％重量相同的HPMC和约39.7％重量MCC(或者乳糖单水合物)或者另外相同量的滑动剂、润滑剂和流动调节剂的组合物中约32.25％重量(以总的组合物的重量为基础)的活性成分含量也可以确保至少12小时的功效。其同样适用于具有位于所指定的界限内的较高或较低活性成分含量的本发明的组合物。

还已经十分吃惊地发现，当将本发明可以将活性成分缓慢释放的药物制剂给药于人类志愿者时，尽管该活性成分具有很高的首过效应，但是出乎意料地获得了与使活性成分立即释放的制剂的生物利用度相同的生物利用度。

还优选地是，在口服给药本发明组合物后，本发明组合物的体内血浆浓度/时间图形的t_max值在2至10小时之间，特别是在3.5至6小时之间，并且更特别优选地是在4至5.5小时之间，即其峰值血浆水平发生于所说的时期内。

本发明的制剂每个剂量单位包含常规地2.5至800mg，特别是5至400mg，更特别优选地是10至250mg(重量的盐酸盐形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚活性成分)的活性成分——原形和/或可药用盐形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，只要位于上述范围内，则本发明制剂的释放行为并不受活性成分的准确数量的影响。由于两种特别优选的对映体(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚和(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的活性强度不同，所以优选地是，如果是活力较强的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，则其在本发明制剂中存在量为2.5至80mg，特别是5至40mg，并且更特别优选地是10至25mg活性成分(以盐酸盐为基础)，而(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚优选地以25至800mg，特别是50至400mg，并且更特别优选地是以100至250mg活性成分(以盐酸盐为基础)的数量存在于本发明的制剂中，更特别地是符合上述界限的情况。

在本发明的范围内，该活性成分的可药用的盐是对于药学应用而言生理学上可接受的活性成分的盐，特别是当给药于哺乳动物和/或人时。可以例如用无机酸或有机酸来形成这种类型的可药用的盐。

本发明的药物制剂可以以简单的片剂或包衣片的形式存在，例如可以为薄膜衣片或糖衣锭的形式。该片剂一般是圆形和双凸形的，但是也可以是可以使得药物进行传递的椭圆形片剂。也可以是可以被倒入到小囊或胶囊中或者可以被压缩成崩解片的颗粒、球状体、小丸或微囊。

包衣片可以使用一层或多层包衣。适宜的包衣材料包括公知的粘度为约1至100mPa·s的低粘度和分子量＜10,000的低分子量的羟丙基甲基纤维素(例如在20℃下在2％重量的水溶液中粘度为6mPa·s的Pharmacoat 606)，其对本发明药物组合物的释放性仅有轻微影响。对于本领域技术人员而言公知并且以例如可膨胀但是水不溶的聚(甲基)丙烯酸酯为基础的扩散包衣可以调节活性成分从本发明药物制剂的缓慢释放。包含活性成分的片剂核缓慢地释放活性成分并且其活性成分含量优选地为0.5至85重量％，特别优选地为3至70％重量并且更特别优选地为8至66％重量，还可以用各种本领域技术人员公知的方法用未进行阻滞的初始剂量释放的形式的另外的活性成分对其进行覆盖，例如可以用糖锭剂生产、由溶液或混悬液进行喷雾的方法或者通过使用粉末来进行，但是这对于将本发明药物制剂第一次给药时同时具有用于快速缓解疼痛的活性成分的快速初始流动的所需的缓慢释放而言不是绝对必需的。多层和壳型的片剂代表了另外的实施方案，其中3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐在该优选地具有0.5至85％重量，特别优选地为3至70％重量并且更特别优选地是8至66％重量的活性成分含量的多层片的一层或多层中或在具有优选地为0.5至85％重量，特别优选地为3至70％重量并且更特别优选地为8至66％重量的活性成分含量的壳型片剂的核中被可药用的基质形成剂缓慢释放，并且活性成分可以在该多层片的一层或多层中或者该壳型片的外壳层中不受阻滞地发生释放。多层片和壳型片可以包含一层或多层不含活性成分的包衣。

还可以用具有可阻滞活性成分释放的包衣的正常的释放基质来代替该缓释药物制剂中的缓释基质。例如，活性成分可以被包含于微晶纤维素和任选的另外的药用助剂如粘合剂、填充剂、滑动剂、润滑剂和流动调节剂的常规基质中，可以用在水性介质中可控制活性成分的缓慢释放的物质来对其进行覆盖或包衣。适宜的包衣剂包括，例如水不溶性的蜡和聚合物如聚甲基丙烯酸酯(Eudragit等等)或水不溶性的纤维素，特别是乙基纤维素。该包衣材料还可以任选地包含水溶性的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素、其它水溶性的物质如聚山梨醇酯80、或亲水性的成孔剂如聚乙二醇、乳糖或甘露醇。

另外的或者作为可能具有缓慢释放性的药物制剂或具有阻滞活性成分的释放的包衣的正常释放基质中的缓慢释放基质的补充，还可以用渗透驱动的释放系统来进行缓慢释放。对于这种类型的释放系统而言，优选地对于口服的释放系统而言，优选地其可能与释放介质进行接触的释放系统的表面(表面们)中的至少一个是半透性的，优选地是所有的表面都是半透性的，优选地提供一种半透性包衣，从而使得其表面(表面们)对于释放介质而言是可渗透的，但是对于活性成分而言是基本不能渗透的，并且优选地是对活性成分而言是完全不能渗透的，所说的表面(表面们)和/或存在或不存在的包衣包含至少一个小孔以对活性成分进行释放。该活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐，优选地为(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐和/或(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可药用的盐或其混合物可以存在于该基质中，但不是一定要存在于该基质中。这优选地指的是一种在具有传递孔、渗透性药物组合物核、半透性膜和产生压力的聚合物部分的片剂中的系统。这种类型的系统的一种良好和优选的实例是得自ALZA公司，USA的OROS系统，该公司的互联网站或其它的产品信息项目包含该OROS系统的细节。其还特别是OROSPush-Pull^TM系统、OROS延迟的Push-Pull^TM系统、OROS多层的Push-Pull^TM系统、OROSPush-Stick系统并且在某些情况中是L-OROS^TM。可以在US专利US 4,765,989、US 4,783,337和US 4,612,008中发现渗透驱动释放系统实际产品的实施方案和实例，其内容形成了本发明说明书的一部分。

例如，可以用下面的一般操作来制备本发明的组合物：将该组合物的组分(活性成分、基质形成剂和任选的组分)连续称重，然后用常规的筛分机器对其进行筛分。例如，在这里可以使用Quadro Comil U10筛分机，常规筛孔大小为约0.813mm。然后，在容器混合器，例如Bohle容器混合器中将这些进行了筛分的物质进行混合；典型的操作条件是：以20±1rpm的速度持续约15分钟±45秒。随后，将所得的粉末混合物用压片机压成片剂。例如，可以用使用具有糖锭剂形式所需曲线的10mm直径圆形冲的Korsch EKO压片机来进行这种操作。或者，可以将该粉末混合物压实，随后，将所得的被压实的物质进行筛分(Comill 3mm摩擦浸渍筛和随后的1.2mm的圆孔筛)，然后在加入润滑剂(例如硬脂酸镁)的情况下将所得的颗粒用上面的方式，例如用具有10mm圆形冲的EKO压片机压成片剂。还可以用水或有机溶剂通过湿法制粒来进行制粒。优选带有或不带有适宜粘合剂的水性溶剂。可以容易地对该生产方法进行调整以适应各自的需要和用现有技术中众所周知的方法进行给药时所需的形式。

本发明药物制剂的生产的特征在于所得的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其可药用的盐的组合物的释放性质具有高的再现性。根据ICH Q1AR稳定性试验指南，已经证明在常规的存储条件下存储至少一年的时间时，本发明药物组合物的释放性是稳定的。

在将本发明的药物制剂一天一次或两次地给药于患者时，在连续的强烈疼痛的情况中确实可以获得良好的疗效。

具体实施方案

实施例

用实施例对本发明和优选的实施方案进行解释，但是并不是要用其对本发明的保护范围进行限制。

实施例1

以如下的方式，以1,000片的批量制备每片具有如下组成的骨架片：

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚   100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)   80mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)   123mg高分散的二氧化硅   4mg硬脂酸镁   3mg总计   310mg

称取所有的组分，并用使用筛孔为0.813mm的Quadro Comil U10筛分机对其进行筛分，在容器混合器(Bohle LM 40)中以20±1rpm的速度将其混合15分钟±15秒，然后用Korsch EKO偏心压片机将其压成直径为10mm，曲率为8mm的糖锭剂方式中所刻划的片剂，平均片重为310mg。

在37℃下，用Ph.Eur.浆法在75rpm下在900ml pH6.8的Ph.Eur缓冲剂中对体外释放进行测定，并用UV分光计进行检测，并将其复制在下面的表中。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 18 60 27 120 41 180 50 240 59 360 71 480 80 600 87 720 93

实施例2

用与实施例1所述的方法相似的方法制备每片具有如下组成的3,000片骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚200mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)80mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)23mg高分散的二氧化硅4mg硬脂酸镁3mg总计310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 19 60 30 120 46 180 58 240 68 360 84 480 93 720 99

实施例3

以3,000片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)40mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)163mg高分散的二氧化硅4mg硬脂酸镁3mg总计310mg

如实施例1那样来测定体外释放；另外，在其它条件相同只是搅拌速度为50rpm和100rpm的条件下对释放进行测定。

 时间(分钟) 在50rpm下所释放的 活性成分的总量[％] 在75rpm下所释放的 活性成分的总量[％] 在100rpm所释放的 活性成分的总量[％] 0 0 0 0 30 20 20 21 60 35 33 35 120 54 51 53 180 67 63 66 240 76 73 76 360 89 87 89 480 97 95 97 600 100 100 100

实施例4

以200片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚  100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)  80mg乳糖单水合物230(Meggle)  123mg高分散的二氧化硅  4mg硬脂酸镁  3mg总计  310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 16 60 26 120 39 180 49 240 57 360 71 480 81 600 87 720 92

实施例5

以100片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚  100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)  40mgCellactose 80(Meggle)  163mg高分散的二氧化硅  4mg硬脂酸镁  3mg总计  310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 18 60 31 120 48 180 61 240 71 360 84 480 91 600 95 720 97

实施例6

以100片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚  100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)  80mgLudipress(BASF)  123mg高分散的二氧化硅  4mg硬脂酸镁  3mg总计  310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 17 60 27 120 40 180 51 240 59 360 72 480 82 600 89 720 93

实施例7

以200片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚50mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)40mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)163mg乳糖200(Meggle)50mg高分散的二氧化硅4mg硬脂酸镁3mg总计310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 18 60 31 120 49 180 61 240 70 360 82 480 90 600 94 720 96

实施例8

以200片的批量如下那样来制备每片具有如下组成的骨架片：

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚    100    mgCellactose(Meggle)    72.5    mg羟乙基纤维素(Natrosol 250HX，得自Herkules)    12.5    mgCutina HR(Henkel)    1130    mg滑石粉    3mg硬脂酸镁    2mg总计    320    mg

将活性成分、Cellactose、Natrosol和Cutina进行混合，然后将其在干燥烘箱中加热至80℃，然后将其在Kenwood Chef厨房混合器中进行制粒。用1mm的筛对该冷却了的颗粒进行筛分。在将其与硬脂酸镁和滑石粉进行混合后，用EKO偏心压力机(Korsch)将该颗粒压缩成6×15mm大小的具有分割刻痕的椭圆形片剂。

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 28 60 39 120 56 180 68 240 80 360 97 390 99

实施例9

以100片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚  10mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)  80mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)  213mg乳糖200(Meggle)  50mg高分散的二氧化硅  4mg硬脂酸镁  3mg总计  310mg

如实施例1那样来对体外释放进行测定。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 15 60 24 120 36 180 44 240 51 360 61 480 69 600 75 720 79

实施例10

以100片的批量用与实施例1所述的方法相似的方法来制备每片具有如下组成的骨架片。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚    100mg羟丙基甲基纤维素(Metolose 90 SH 100,000，得自Shinetsu，100,000mPa·s)    80mg微晶纤维素(Avicel PH 102，得自FMC)    63mg高分散的二氧化硅    4mg硬脂酸镁    3mg总计    250mg

在下面的条件下来对体外释放进行测定：

(A)在75rpm下，在900ml在37℃下pH为7.2的USP 22缓冲剂中用Ph.Eur.浆法来测定，并且用UV分光计来进行检测；

(B)在75rpm下用Ph.Eur.浆法来测定，在0至30分钟将pH调至1.2，在30至120分钟将pH调至2.3，在120至180分钟将pH调至6.5，在其余的试验时间，pH为7.2。表中表示了两种试验条件下的结果：

 时间(分钟) 在条件(A)下所释放的 活性成分的总量[％] 在条件(B)下所释放的 活性成分的总量[％] 0 0 0 30 19 20 60 29 30 120 43 44 180 54 55 240 63 65 360 78 80 480 87 90 600 94 97 720 98 100

所述实验表明本发明制剂的释放特性不依赖于释放介质的pH。

实施例11

以下面的方式来制备具有如下组成的小丸。

盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚    100mg低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH 31，得自Shinetsu)    75mgAquacoat(水性乙基纤维素分散体，得自FMC)(以干物质来进行计算)    20mg微晶纤维素(Avicel PH 101，得自PMC)    75mg癸二酸二丁酯(DBS)    4mg吐温80    0.4mg总计    274.4    mg

将活性成分、Avicel和L-HPC在行星式混合器(Kenwood K Mixer)中混合10分钟，然后将其用水进行制粒。用Nica挤出机将该湿颗粒挤出成0.8×0.8mm的基质，然后将其在Nica滚圆器中以500rpm的速度(1kg的负载量)滚圆10分钟。将该小丸在干燥烘箱中在50℃下干燥一整夜，然后将其筛分归类。

将0.6至1.0mm之间的小丸(收率约95％)在WSG(带有wurster插入物的光滑GPCG1)中在进入空气的温度为60℃(产品温度为40℃)的情况下用Aquacoat和DBS的水分散体(20％，以Aquacoat固体含量来计算的)进行包衣，从而使其增重9.8％(以初始重量为基础)。根据制造商(FMC)的用法说明来制备分散体，将DBS与吐温80一起在一定比例的水中进行匀化，然后将其加入到稀Aquacoat分散体中。最后的分散体具有20％重量的固体含量，并将其搅拌至少3小时。将进行了包衣的小丸在WSG中进行干燥并将其在干燥烘箱中回火(在60℃下2小时)。如实施例1所述的那样来对释放进行试验，但是是用篮法在100rpm下进行的。

 时间(分钟) 所释放的活性成分的总量 [％] 0 0 30 5 60 15 120 28 180 43 240 56 360 73 480 82 600 87 720 90

临床试验

在单中心开放性随机个体给药的四方交叉试验中，将盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(活性成分)以各种形式给药于六十名年龄为18至45岁的健康的男性白人个体，对药动学数据进行测定。通过HPLC分析来对数据进行实验性测定。

进行如下的给药：

“胶囊100mg”：具有活性成分的立即释放性和100mg活性成分胶囊

“胶囊25mg”：具有活性成分的立即释放和25mg活性成分的胶囊

“片剂100mg”：实施例1的片剂(100mg活性成分)

“片剂200mg”：实施例2的片剂(200mg活性成分)

(胶囊是填充量为360mg的0号EL白色不透明的硬明胶胶囊，其组成如下：

“胶囊100mg”：100mg盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2甲基-丙基)苯酚，152mg微晶纤维素，8mg Aerosil，20mg硬脂酸镁和80mg Primojel得自Avebe的A型羧甲基淀粉钠)；

“胶囊25mg”：25mg盐酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，227mg微晶纤维素，8mg Aerosil，20mg硬脂酸镁和80mg Primojel(得自Avebe的A型羧甲基淀粉钠))

基本的药动学数据如下表所示，并且在图1中给出了实验测定的平均血清浓度的特征。

参数    ″胶囊25mg″  ″胶囊100mg″  ″片剂100mg″  ″片剂200mg″AUC[ng·h/ml]    69±14  318±66  300±51  667±141C_max[ng/ml]    14±4  64±19  23±5  51±13t_max[h]    1.2±0.4  1.5±0.9  4.6±1.3  4.8±1.1MRT^*[h]    5.8±0.7  5.9±0.9  10.7±1.5  10.3±1.1HVD^**    3.5±1.2  3.6±1.1  12.4±2.8  11.9±2.3

*MRT＝“平均保留时间”

**HVD＝“持续时间的一半的值”

一方面，“胶囊100mg”和“片剂100mg”的比较直接表明本发明的制剂可以十分有效地完成提供具有活性成分的缓慢释放性的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的药物制剂的任务。另一方面，当将“片剂100mg”与“片剂200mg”进行比较时，其在释放行为方面也具有十分有利的剂量比例性。

总之，还表明本发明的两种组合物——“片剂100mg”和“片剂200mg”可以以可识别的量来释放活性成分，但是与两种速释制剂相比，其在开始时的释放更缓慢；但是，对于这两种延迟制剂而言，在仅1小时后，其血浆水平就会高于10ng/ml并且在16小时后仍然维持着可确保止痛作用的足够高的水平。“片剂100mg”的模拟研究还表明，以12小时的间隔将该药物组合物重复给药时，可以获得不会跌落值20ng/ml之下的血清水平，所以通过一天两次给药可以确保良好的止痛功效。对于治疗而言，特别是对于慢性疼痛情况的治疗而言，这代表了极大的进步，并且使得在患者顺从性方面也获得了显著改善。