公开/公告号CN1582274A
专利类型发明专利
公开/公告日2005-02-16
原文格式PDF
申请/专利权人 沃纳-兰伯特公司;
申请/专利号CN02823837.0
申请日2002-11-14
分类号C07D207/16;C07D207/26;C07D213/64;C07D401/12;C07D401/14;C07D403/12;A61K31/40;A61P7/02;
代理机构11105 北京市柳沈律师事务所;
代理人张平元;赵仁临
地址 美国新泽西州
入库时间 2023-12-17 15:55:48
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2013-01-16
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D207/16 授权公告日:20110309 终止日期:20111114 申请日:20021114
专利权的终止
2011-03-09
授权
授权
2005-04-20
实质审查的生效
实质审查的生效
2005-02-16
公开
公开
技术领域
本发明涉及对丝氨酸蛋白酶Xa因子(factor Xa)显示出抑制作用的环状氨基酸和脯氨酸衍生物。本发明还公开了化合物的可药用盐、包括化合物或其盐的可药用组合物，以及使用它们作为治疗剂用于治疗和预防哺乳动物中疾病状态的方法，以及利用它们作为治疗或预防哺乳动物中以异常血栓为特征的疾病状态的治疗剂。
发明背景
在经济发达国家，心血管疾病代表了一类主要的死亡率病因。具体地，血管中异常凝结以及不适当的血栓形成导致许多急性心血管疾病。尽管早已经认识到多种血浆蛋白例如纤维蛋白原、丝氨酸蛋白酶以及细胞受体参与止血过程，而其异常调节为重要的心血管疾病的重要致病因素。
在凝结级联中，凝血酶认为是关键的或主要的调节酶；其发挥多重作用，参与正常止血过程中的正和负反馈。但是，在一些病理性条件下，正反馈调节通过凝血酶产生需要的辅酶的催化性活化而被放大。所述的辅酶包括Xa因子，其为占据凝结级联中的关键位置的一种关键丝氨酸蛋白酶。X因子为Xa因子的酶原。X因子可被内源性或外源性的凝结通路激活。相应于血管损伤的通路的凝结启动将因子X激活成Xa因子。Xa因子及其辅因子，因子Va，在磷脂上结合形成″前凝血素酶(prothombinase)″复合物，其将凝血素活化成凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原断裂成纤维蛋白，活化血小板，并将因子XIII转化成XIIIa，后者是参与血栓生成、生长以及稳定的主要酶。因此，凝血素酶复合物在内源和外源性凝结通路的集中定位暗示对Xa因子的抑制并因此对凝血酶产生的抑制，可能是一种限制凝血酶促凝血活性的可行方法。
已有证据表明Xa因子因子抑制剂作为抗凝结剂的作用。Antistasin，一种从墨西哥水蛭药用南美水蛭中分离得到的有效血液凝结Xa因子抑制剂，在多种动脉和静脉血栓中显示出抗血栓形成活性(Lapatto等，Embo.J，1997：5151-5161)。其他的蛋白或多肽类Xa因子抑制剂包括重组的扁虱抗凝血肽(rTAP)，已知其促进重组的组织血浆酶原活化剂介导的凝块消散并防止狗的急性再闭塞，因此表明Xa因子抑制剂可能可作为溶血栓治疗的辅助剂(Mellott等，Fibrinolysis，1993：195-202)。此外，在犬科冠状动脉电解损伤模型中，证实rTAP在无剧烈血液动力学或止血变化的条件下可以减小血栓块以及闭合时间，表明Xa因子在动脉血栓中的重要作用(Lynch等，Thromb.Haemostasis，1995：640-645；Schaffer等，Circulation，1991：1741-1748)。在静脉血栓方面，rTAP也被证实可以减少兔静脉血栓模型中的纤维蛋白沉积，但对全身性止血参数基本无效果(Fioravanti等，Thromb.Res.，1993：317-324)。除了这些不适于用作口服抗血栓形成剂的相对高分子量的蛋白以外，也有低分子量Xa因子抑制剂的实例。特别地DX9065a，一种低分子量的合成的Xa因子抑制剂，也已经在多种实验性大鼠血栓模型中显示出抗血栓形成的潜能。在动静脉吻合分流以及静脉郁积模型中，在对APTT具有较小作用的剂量的时候实现了血栓的形成抑制，表明DX9065a可有效地用于预防血栓症并因此具有治疗性抗血栓形成的潜能(Wong等，Thromb.Res.，1996：117-126)。
最近，已经意识到Xa因子的抑制可提供持续的抗血栓形成保护作用。具体地，数项动物研究表明Xa因子短期暴露的抑制产生持续的抗血栓形成作用(Leadley，Curr.Top.Med.Chem.，2001：v.1，151-159.)。最终，Leadley的文章中观察到Xa因子的抑制潜在地为抗血栓形成疗效和出血倾向提供了较大的治疗窗。因此，可能存在实现Xa因子抑制的同时不增加病人并发出血风险的可能。
到目前为止已知的Xa因子抑制剂已经在2篇评论(Edmunds等.，AnnualReports in Medicinal Chemistry，1996：51以及Kunitada和Nagahara，Curr.Pharm.Des.，1996：531-542)中进行了较好的总结。但是，很明显仍然存在更有效的调节Xa因子蛋白水解活性的药物需求。
发明概述
发明解决了这些以及其他需求，本发明涉及式I化合物或其可药用盐
其中：
A为芳基或取代的芳基或单环杂芳基或取代的单环杂芳基；
B为-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-(C3-C7)环烷基、-NH-CO-O(C1-C6烷基)、、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环基、(C4-C7)环烯基、不饱和的(C4-C7)杂环基、芳基或杂芳基，任一基团可任选地被卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基(sulfonamido)取代；
C为苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CO2R2、-COR2、-CONR2R2′、烷氧基、烷基、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-NR2R2′或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
W1为饱和的或不饱和的、取代或未取代的2～6原子的烃链或烃-杂原子链，其中W1连接1位的氮原子和2位的碳原子形成4～8员环；
R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C4-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烯基、芳基、单环杂芳基或-NR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或一起连接形成饱和的或不饱和的3～7员环。
本发明也涉及式II化合物：
或其可药用盐其中
“---”为化学键或缺失；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2，或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，则XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
A为芳基或取代的芳基或单环杂芳基或取代的单环杂芳基；
B为-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-(C3-C7)环烷基、-NH-CO-O(C1-C6烷基)、、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环基、(C4-C7)环烯基、不饱和的(C4-C7)杂环基、芳基或杂芳基，任一基团可任选地被卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基取代；
C为苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被一或多个下述取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-CO2R2、-COR2、-CONR2R2′、烷氧基、烷基、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-NR2R2′或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C4-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烯基、芳基、单环杂芳基或-NR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环。
本发明也涉及式III化合物
或其可药用盐，其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
A为芳基和取代的芳基或单环杂芳基或取代的单环杂芳基；
B为-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-(C3-C7)环烷基、-NH-CO-O(C1-C6烷基)、、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环基、(C4-C7)环烯基、不饱和的(C4-C7)杂环基、芳基或杂芳基，任一基团可任选地被卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基取代；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环；以及
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明还提供了式IV的化合物
或其可药用盐，其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
B为-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-(C3-C7)环烷基、-NH-CO-O(C1-C6烷基)、、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环基、(C4-C7)环烯基、不饱和的(C4-C7)杂环基、芳基或杂芳基，任一基团可任选地被卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)、-CN、卤代烷基、氨基、烷基氨基、脒基、酰胺基或亚磺酰胺基取代；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环；
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、或卤代(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自为C，或X和Y之一为C，另一个为N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失。
还提供了式V化合物
或其可药用盐，其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R2为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环；以及
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失；
X′和Y′各自独立地为CH或N；
缺失或为稠合的杂环或稠合的杂芳基环，条件是当存在的时候，Y′为C；以及
R16和R17各自独立地为H、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲基、叔丁基、H2NSO2-、Me2NSO2-、(C1-C6)烷氧基、MeSO2-、MeSO-、MeS-、NR8R9，或羟基。
还提供了式VI化合物
或其可药用盐，其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
Q为NH或缺失；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R1为OH、-O-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C4-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烯基、芳基、单环杂芳基或-NR3R4，其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环；
R2为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环；
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、或卤代(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失。
还提供了式VII化合物
或其可药用盐，其中
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环；
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、或卤代(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，R14或R15在其位置缺失；以及
为任选取代的4、5、6或7-员环；
其中Rx和Ry为H、卤素、羟基甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或一起为O＝；
XIII为CH2、O、S、NH，或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起为O＝，则XIII为CH2。
本发明还提供了式VIII化合物
或其可药用盐或或互变体其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环；以及
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、或卤代(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失；以及
YII为CH2、CH(C1-C6烷基)、NH，或N(C1-C6烷基)；以及
R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
本发明还提供了式IX化合物
或其可药用盐其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环；以及
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失；以及
Xa、Ya以及Za各自独立地为CH、CR18或N；以及
R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基、CH2NR2或NR3R4。
本发明还提供了式X化合物
或其可药用盐其中
“---”为化学键或缺失；
Z为C-H、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或N；
G为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-CH2O-(C1-C6)烷基、-CH2-CO2(C1-C6)烷基、-CH2-CONH2或-CH2-CONH(C1-C6)烷基；
XII为CH2、CH、O、NH或N；
R10和R11各自独立地为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4或一起形成＝O、＝NOR2、＝C(C1-C6烷基)2或＝CR2H，条件是当″---″为化学键，R11缺失，以及XII为CH或N，则R10为H、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、-NR8R9、-OR2、-CN、-CH2OH、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CH＝O、-CH2OR2、-COR2、-CO2R2或-CONR3R4；
R2和R2′各自独立地为H或(C1-C6)烷基；以及
R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环；以及
R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R14和R15各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基，或NR8R9，其中R8和R9如R3和R4所定义；
X和Y各自独立地为C或N，条件是当X或Y之一为N，则R14或R15在其位置缺失；以及
J1、J2、J3和J4为C或J1、J2、J3以及J4之一为N；
R19、R20、R21和R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，或R19和R20，R20和R21，或R21和R22，与其相连的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环烷基环，或芳基或杂芳基环；
条件是当任一J1、J2、J3或J4为N，R19、R20、R21或R22在其位置缺失。
本发明也涉及化合物，其为：
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(2，4-二氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-溴-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-苯基酰胺；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-乙基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3，4-二氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[5-(2-氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-亚甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸；
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸甲基酯；
吡咯烷-1，2，4-三羧酸4-酰胺1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-氨基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-乙酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
5-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
哌啶-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吗啉-3，4-二羧酸4-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
哌嗪-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
2，5-二氢-吡咯-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺}；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-酰胺}；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-酰胺}；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-乙基-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-乙基-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5-二氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5-二氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-(2′-甲磺酰基-3，5-二甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3，5-二甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-5-甲基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-5-甲基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-2-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-2-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2′-甲磺酰基-联苯-3-羧酸甲基酯；
4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2′-甲磺酰基-联苯-3-羧酸甲基酯；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-间甲苯基酰胺；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3-乙酰基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-2-甲基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(2-氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氰基-苯基)-酰胺]2-[3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-2-甲基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3，4-二氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(3-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-氰基-苯基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺；
4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；以及
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；或
其可药用盐。
化合物，其为：
(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺；
(2R)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；以及
(2R，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-((3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；或
其可药用盐。
本发明也涉及化合物，其为：
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺)；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-丙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-丙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺)；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺)；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(环戊烷羰基-氨基)-苯基]-酰胺}；以及
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-嘧啶-5-基-苯基)-酰胺]；或
其可药用盐。
化合物，其为：
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-羧酸；
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-羧酸甲基酯；
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-羧酸乙基酯；
吡咯烷-1，2，4-三羧酸4-酰胺1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-氰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-氨基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-乙酰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2，4-三羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-甲基酰胺；
吡咯烷-1，2，4-三羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-二甲基酰胺2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-三氟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}；
4-异丙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基-酰胺}；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-2-羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[5-(2-氧代-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-(2-氧代-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-氧代-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-(2-氧代-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}1-[(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
1-(4{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸；
1-(4-{[4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
[1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2，4，5-三氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(2-氨基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(2-氨基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(2-氨基甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(2-氨基甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(2，2-双-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3，3，4-三甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2，2-二羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，6-二氧代-哌啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(5，5-二羟基-2，4，6-三氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2，4，6-三氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-羟基-4-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸；
2-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-羧酸；
1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-IH-吡咯-2-羧酸；
3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸；
3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-呋喃-2-羧酸；
3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸；
4-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-呋喃-3-羧酸；
4-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-噻吩-3-羧酸；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
3-氧代-吡唑烷-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
3-氧代-吡唑烷-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(5′-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(5′-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；或
其可药用盐。
本发明也涉及下述化合物：
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-氟-苯基-酰胺}；
(2R，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R)-4-羟基亚胺基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲基氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-二甲基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4S)-4-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基])-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺]；
(2R，4R)-4-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-氰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4′-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3′-氟-联苯-2-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2R-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2S-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-([1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-吡咯烷-1-基-苯甲酸甲基酯；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-二甲基氨基-苯甲酸甲基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-喹啉-8-基-苯基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-2-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲烷亚磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-甲基-2′-甲硫基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]；
5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(R)4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-羟基-联苯-4-基-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5′-二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]-TFA盐；
4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；或
4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-吡唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-5-氧代-5H-[1，2，4]三嗪-4-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氯-5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-吡咯-1-基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-苯基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3，5，5-三甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，4-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3，5，5-三甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3，4-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；或
其可药用盐。
本发明也涉及化合物，其为：
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-3H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺)2-{[2-氟-4-(5-氧代-5H-[1，2，4]三嗪-4-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-酰胺]}；
2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-{(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基}-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-[1，3，5]三嗪-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-{(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(6-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5，6-二羧酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲氧基甲基-3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-异丁基-3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-异丙基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-乙基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-异丁基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-2-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-2-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲氧基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-5-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-5-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-5-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲氧基甲基-噁唑-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-乙基-噁唑-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-异丙基-噁唑-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-5-(6-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基)-吡啶-3-基)-噁唑-4-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-5-(6-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡啶-3-基)-噁唑-4-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(4-甲氧基甲基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(4-乙基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(4-乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(4-异丁基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-异噁唑-4-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-3-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-异噁唑-4-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-甲氧基甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-异丙基-异噁唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-环丙基-异噁唑-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(4-环丙基-异噁唑-3-基}-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2--甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基])-酰胺]2-[(5′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(5′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′1联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(5′-甲基-2-氧代-2H-[1，3 ′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(5′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(乙基-异丙基-氨基甲酰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(乙基-异丙基-氨基甲酰基)-2-氟-苯基}-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-乙基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-乙基-吡咯烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3R-氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3R-氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3S-氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3S-氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-({4-(3R-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3R-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3S-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3S-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3R-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3R-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3S-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟4-(3S-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-([4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺}2-{[2-氟-4-(吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基}-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-1-(4-{[4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-[1-(4-{[1-(4-氯-苯基羰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(6-环丙基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-苯甲酰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{(4-(3-乙酰基氨磺酰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-噻唑烷-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-氨磺酰基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸叔丁基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-苯并噻唑-2-基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-二乙基氨基甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-乙酸1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-({4-[3-(环戊烷羰基-氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-2-氟-苯基}-酰胺)；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-({2-氟-4-[2-氧代-3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-2H-吡啶-1-基]-苯基}-酰胺)；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-5-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-氰基-2-氧代-5-苯基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-([4-(3-乙基-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-氰基-4-二甲基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-硝基-2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氨基-6-氧代-6H-[3，4′]联吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基甲酰基-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-5-溴-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸异丁酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氯-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-溴-5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-溴-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-硝基-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-5-氯-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-5-氯-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氨基-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-3-氧代-3H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-乙酰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-[3，4′]联吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-氧代-1H-[2，6]二氮杂萘-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-1，4-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-[1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基)-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]-乙酸；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(6-环丙基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟4-(3-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁-1-基]-酰胺；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟4-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-苯甲酰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-乙酰基氨磺酰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-噻唑烷-3-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-氨磺酰基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-3-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)酰胺]2-{[2-氟-4-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸叔丁基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-苯并噻唑-2-基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-二乙基氨基甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-乙酸1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-({4-[3-(环戊烷羰基-氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-2-氟-苯基)-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)酰胺]2-({2-氟-4-[2-氧代-3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-2H-吡啶-1-基]-苯基}-酰胺)；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基-5-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-氰基-2-氧代-5-苯基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-乙基-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-3-氰基-4-二甲基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-硝基-2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氨基-6-氧代-6H-[3，4′]联吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-((5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氨基甲酰基-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-5-溴-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸异丁酯；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氯-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-溴-5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-溴-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-硝基-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-5-氯-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酯；
(2R，4R)-5-氯-1-(4-{[1-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氨基-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-3-氧代-3H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-乙酰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-[3，4′]联吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氧代-3H-异喹啉-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(1-氧代-1H-[2，6]二氮杂萘-2-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-溴-2-氧代-2-H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-氧代-1，4-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
3-甲氧基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
3-甲氧基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4，5-二氢-吡唑-1，5-2羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[2-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[2-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基氨基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-乙基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2-乙基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-2-乙基-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
4-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
2-羟基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
{1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-甲氧基-吡咯烷-2-基}-乙酸甲基酯；
{1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-甲氧基-吡咯烷-2-基}-乙酸；
4-羟基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
{1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙酸；
{1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲基酯；
(2R，4R)-4-乙基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-异丙基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-乙基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]酰胺}；以及
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-乙基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺；
其可药用盐。
本发明也涉及化合物，其为：
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}；
5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[2-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二羟基-吡咯-1-羰基)-2-氟-苯基-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二羟基(dihydrom)-吡咯-1-羰基)-苯基-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-([4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}；
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-]-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺}；或
其可药用盐。
本发明也涉及一种药物组合物，包括式I化合物以及载体、稀释剂或赋性剂。
本发明也涉及一种预防或治疗哺乳动物中急性、亚急性和慢性血栓形成疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-X任一化合物。
本发明也涉及一种抑制哺乳动物中Xa因子的方法，包括向需要Xa因子抑制的哺乳动物以Xa因子抑制量的式I-X任一化合物。
本发明也涉及一种制备式I化合物的方法，
包括：(a)将式IA的氨基酸
与能将保护基P1放在氨基酸的氨基上的试剂进行反应，从而形成式IB的保护的氨基酸：
其中P1为保护基且W1如上所定义；
(b)将式IB化合物的酸部分转化成酰氯；
(c)将酰氯与卤代苯胺或卤代氨基杂环反应形成式IC化合物：
其中Z1为卤素且A如上定义；
(d)将式IC化合物与化合物H-B偶联得到式ID化合物：
(e)从式ID化合物上去除保护基并将得到的酸成分与C-异氰酸酯反应形成本发明的化合物。
发明详述
除非另有说明，使用下述定义：卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、链烯基、炔基等表示直链和支链基团；但是涉及到具体的单一基团例如″丙基″只包括直链基团，支链异构体例如″异丙基″将另外明确地指出。
这里所用的术语″烷基″指从1～11个碳原子的直链或支链烃并包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。烷基也可被一或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。优选的烷基为具有1～6个碳原子的(C1-C6烷基)。
这里所用的术语″(C1-C6)烷基″为烷基的子集，指包括1～6碳原子的支链或直链烃基，并包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。有时候，这里的低级烷基也指″C1-C6烷基″。
术语″(C1-C6)羟基烷基″或″羟基(C1-C6)烷基″指具有1～6碳原子的直链或支链醇并包括，例如，羟基甲基、羟基乙基、羟基-丙基等。
术语″(C2-C6)链烯基″指具有2～6碳原子的直链或支链不饱和的烃基，并包括，例如，乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基等。
这里所用的术语″亚烷基″指通过去除2个氢原子衍生自1～10碳原子直链或支链饱和的烃的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。本发明的所述亚烷基也可任选被取代。亚烷基也可被一或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH)C1-C6)烷基、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。优选的亚烷基具有1～6碳原子(C1-C6烷基)。
这里所用的术语″杂原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)以及亚磺酰基(sulfoxyl)或磺酰基(SO或SO2)，除非另有指出。应该理解为被一或多个杂原子掺入的烷基链指链碳原子被具有合适价键的杂原子所代替。优选地，烷基链被1～4杂原子所掺入并且2个相邻的碳原子不都被替换。这些基团的实例包括甲氧基甲基、3-硫代甲基丙基以及2-硫代甲氧基乙氧基甲基。
这里所用的术语″杂(C1-C6)烷基″指在碳链或碳链的结尾包括一或多个杂原子例如氧、硫或氮(价键被氢或氧所满足)的烷基。
这里所用的术语″烃链″指2～6个碳原子的直链烃。烃链任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。
这里所用的术语″烃-杂原子链″指其中一或多个碳原子被杂原子替代的烃链。烃-杂原子链任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。
这里所用的术语″杂亚烷基″指在碳链或碳链末端包括一或多个杂原子例如氧、硫或氮的如上定义的亚烷基(其中价键被氢或氧所满足)。
术语″(C3-C7)环烷基″分别地指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。(C3-C7)环烷基可任选被一或多个取代基取代，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。
这里所用的术语″卤代(C1-C6)烷基″指带有至少一个卤素取代基的如上述定义的低级烷基，例如，氯甲基、氟乙基或三氟甲基等。卤代烷基也可包括全氟烷基，其中低级烷基中的所有氢原子被氟替代。
术语″杂环″或″杂环基″指饱和的或不饱和的单-或多环(即二环)稠合的、桥连的或螺二环杂环体系，环中包括一或多个(即1～4)选自N、O和S的杂原子。应该理解为杂环任选被-OH、-O(烷基)、SH、S(烷基)、胺、卤素、酸、酯、酰胺、脒、烷基酮、醛、腈、氟烷基、硝基、砜、亚砜或C1-6烷基取代。单环杂环包含3～12环原子，具有1～5个选自N、O和S的杂原子，并优选地在环中具有3～7个原子。二环杂环在环中包含7～17个原子，优选地7～12个原子。二环杂环在环中包含7～17个原子，优选地7～12个原子。二环杂环可为稠合地、螺或桥连的体系。任何杂环可被多达3个选自为烷基提供的取代基所取代。
杂环基的实例包括环醚(环氧乙烷)例如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷以及取代环醚，其中取代基为上述烷基和环烷基中描述的那些。典型的取代环醚包括环氧丙烷、苯基环氧乙烷(苯乙烯氧化物)、顺-2-丁烯-氧化物(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等。包含氮的杂环基为下述基团例如吡咯烷、哌啶、吡啶-2-酮、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑以及取代的基团例如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫杂环戊二烯-2-基以及六氢硫杂庚三烯-4-基。其他常用的杂环包括二氢-氧硫杂环戊二烯-4-基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢-二噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪、四氢-噁嗪、吗啉基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、以及八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，也包括含SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩的亚砜和砜形式。不饱和的杂环基实例包括吡啶酮(1-H吡啶-2-酮)、嘧啶酮(IH嘧啶-2-酮、1H嘧啶-4-酮)、吡嗪酮(IH吡嗪-2-酮)、吡嗪酮(IH吡嗪-3-酮)、二氢吡咯、二氢-以及四氢吡啶等，以及任何在这里具体公开的不饱和的杂环基团。
这里所用的术语″芳基″指未取代的或任选被1～4个取代基取代的芳香环，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代、硫代、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-CONR8R9或-N(C1-C6烷基)2。实例包括但不限于苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基以及喹唑啉基等。
术语″(C4-C7)杂环烯基″指不饱和的杂环基的子集，其实例已在上面提供。
这里所用的术语″芳烷基″指与芳基相连的烷基。代表性的芳基烷基包括苄基、苯基乙基、羟基苄基、氟代苄基、氟代苯基乙基等。本发明的芳基烷基可被任选取代。
这里所用的术语″亚芳基″指衍生自芳香环的二价基团。亚芳基也可被一或多个上述芳基中所列的取代基所取代。
术语″杂芳基″指芳香环状的或稠合的多环体系体系，具有1～8个选自N、O和S的杂原子。杂芳基或稠合的杂芳基可为未取代的或被1～3选自上述烷基、链烯基以及炔基中所描述的取代基所取代，例如氰基噻吩基以及甲酰基吡咯基。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，4-，或5-咪唑基、3-，4-，或5-吡唑基、2-，4-，或5-噻唑基、3-，4-，或5-异噻唑基、2-，4-，或5-噁唑基、3-，4-，或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-，3-，或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-，4-，或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基。
8～20原子的芳香稠合杂芳基包括但不限于1-，2-，3-，5-，6-，7-，或8-吲哚烷基(indolizinyl)、1-，3-，4-，5-，6-，或7-异吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲唑基、2-，4-，5-，6-，7-或8-嘌呤基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-喹啉基、2-，3-，4-，5-，-，7-，或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、1-，4-，5-，6-，7-，或8-2，3-二氮杂萘基、2-，3-，4-，5-，或6-1，5-二氮杂萘基、2-，3-，5-，6-，7-，或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-，或8-肉啉基、2-，4-，6-，或7-蝶啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-4aH咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-咔唑基、1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，或9-咔啉基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-，或10-菲啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，或9-吖啶基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-，或9-萘嵌间二氮(杂)苯基、2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-，或10-菲咯啉基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，或9-酚嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-吩噻嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-，或10-吩噁嗪基、2-，3-，4-，5-，6-，或1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-，或10-苯并异喹啉基、2-，3-，4-，或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-，或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-，3-，5-，6-，或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、-2-，3-，4-，5-，7-，或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-，3-，或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-，4-，或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-，5-，或8-吡唑并[2，3-d]哒嗪基、2-，3-，5-，或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-，3-，6-，7-，8-，或9-呋喃并[3，4-c]肉啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-，10，或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-，3-，6-，或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、2-，4-，5-，6-，或7-苯并咪唑基2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧杂环庚三烯基、2-，4-，5-，6-，7-，或8-苯并噁嗪基、1-，2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10，或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂环庚三烯基。典型的稠合杂芳基包括，但不限于2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-，7-苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基。
其他的杂芳基包括下述基团，其中“”表示结合点，其中任一基团可被如上的方式所取代。
术语“单环杂亚芳基”指衍生自单环杂环基的二价基团。亚芳基也可被上述芳基中所列的一个或多个取代基所取代。
术语“C4-C7环烯基”指具有一个或多个碳碳双键或三键的环烷基。实例包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环丁二烯、环戊二烯等。
符号“——”表示化学键。如果通过这样的价键形成不对称碳，并不代表特定的立体化学。
符号“＝”代表双键。
符号“”表示共价结合点。
这里使用了下述缩写：
HOAc＝乙酸
DCM＝二氯甲烷
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Me＝甲基
APCI＝大气压化学电离
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
MeOH＝甲醇
HPLC＝高压液相色谱
MPLC＝中压液相色谱
EEDQ＝N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉
PyBOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三pyrolidino鏻盐
当一个指向取代基的价键显示为穿过连接环上2个原子的价键的时候，则表示该取代基可与环上的任一原子键合，只要该原子在与该取代基键合的时候满足价键要求。当取代基上似乎有数个原子可与环原子键合，则为所列取代基的第一个原子与环相连。
当来自取代基上的价键显示为穿过连接取代基环上2个原子的价键的时候，则表示可自环上存在的任何可成键原子与该取代基成键。当价键被虚线例如″------″所表示的时候，表示该价键可缺失或存在，条件是得到的化合物稳定且满足价键的需求。
术语″病人″指包括人在内的所有哺乳动物。病人的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪以及兔。
″治疗有效量″是指本发明化合物的量当对病人进行给药的时候，可以减轻下述疾病的症状：血栓形成疾病、静脉血栓、动脉血栓、肺部栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、癌症、心绞痛、糖尿病、心房纤颤或心力衰竭。本发明化合物的治疗有效量可很方便地由本领域普通技术人员确定：对病人施用一定量的化合物并观察反应。此外，本领域普通的技术人员能识别出患有血栓形成疾病、静脉血栓、动脉血栓、肺部栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、癌症、心绞痛、糖尿病、心房纤颤或心力衰竭的病人。
这里所用的术语″可药用盐、酯、酰胺以及前药″指本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺以及前药，在合理的医学判断范围之内，这些化合物适于与病人的组织接触而不带来不适当的毒性、过敏、应激反应等，具有相当的合理的利益/风险比率，对其所要实现的用途有效，以及可能的时候，为本发明化合物的两性离子。术语″盐″指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐类可在化合物的最后分离和纯化的过程中进行原位制备或单独地将游离碱形式的纯化合物与合适的有机或无机酸进行反应并分离出形成的盐。
在一些情况下，本发明化合物可存在异构体的形式；例如，为互变异构体、对映体或外消旋体。一些化合物可能存在多晶型的形式。所有互变体、对映体以及消旋体都包括在本发明的化合物的定义中。还应进一步地理解为本发明包括本发明化合物的任何的消旋体、光学活性体、多多晶型或立体异构体的形式或其混合物，其具有这里描述的有用特性，如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术对消旋体进行拆分，从光学活性起始原料进行合成，通过手性合成或利用手性固定相进行色谱分离)以及利用这里描述的标准测定方法或利用本技术领域公知的其他类似的测试如何确定活性或细胞毒性，是本技术领域所公知的。本发明的某些化合物能以未溶剂合形式或溶剂合形式包括水合形式存在。通常，溶剂合形式包括水合形式与未溶剂合的形式等同，也包括在本发明范围之内。
对式I化合物，
G的具体值为H、F或甲基。
W1的具体值为。W1的其他具体值为-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-CH2CR5R6-、-CH2CR5R6CH2-、-CH2-CH2-CR7R8-、-CH2CR7R8CH2-、-CH2-C＝R9CH2-、-CH2-CH2C＝R9-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2NR5-、-CH2NR5-CH2-、-CH2CH2-NH-CH2-、-CO-CHR5-CH2-、-CO-CH2-CHR5-、-N＝CR5-CH＝、-N＝CR5-CH2-、-N＝CH-CR5＝、-O-CHR5-CH＝、-O-CHR5-CH2-以及-O-CH2-CR5＝，其中R5为-OH、烷基、卤代(C1-C6)烷基、-NR3R4、-OR2、卤素、-CN、-CH2OR2、-CH2-NR3R4、芳基、单环杂芳基、烷基芳基、-CONR3R4、-COR2、卤代(C1-C6)烷基或-CO2R2；R6为H、烷基、芳烷基、芳基或单环杂芳基；R7和R8各自独立地为H、卤素、OH或(C1-C6烷基)-O；以及R9为＝O或＝NOR2；
A的具体值为苯基。A的另一个具体值为吡啶基。A的其他具体值包括下述这些，其中“”表示与B或NH的结合点，且卤素、(C1-C6)烷基以及卤代(C1-C6)烷基，如在定义部分稍前定义的：
或
C的具体值为苯基。C的另一个具体值为吡啶基以及对卤代吡啶基。C的其他具体值包括邻-和对-卤代苯基、邻-，对-二卤代苯基、邻，间-二卤代苯基、对-(C1-C6)烷氧基苯基、对-(C1-C6)烷基苯基以及邻-卤代，对(C1-C6)烷基苯基。
B的一个具体值为，其中“”表示连接点；Q为NH或缺失；并且其中R1′为OH、-O-(C1-C6)烷基或NR3′R4′，其中R3′和R4′独立地为H、(C1-C6)烷基，或连接一起形成任选被取代饱和的或不饱和的5～7员环。
B的另一个具体值为苯基或取代的苯基，在其邻位被甲酰基、H2NSO2、MeSO2、MeSO、MeS、(C1-C6)烷氧基羰基、OH、Ome、氰基、H2N-CH2-、HN-(C1-C6)烷基-CH2-、(C1-C6)烷基2N-CH2-取代。
B的另一个具体值为吡啶基或取代吡啶基，如在前述位置提供的取代。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点，其为任选取代的4、5、6或7-员环。当B为的时候，Rx和Ry可为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羧基烷基，或一起可为O＝。XIII可为CH2、CH-OH、CH-CO2-(C1-C6)烷基、O、S、NH或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起可为O＝，XIII为CH2。
B的另一个具体值为或其互变体如或。当B为或其互变体的时候，YII可为CH2、CH(C1-C6)烷基、C-CH2OH、C-CH2O-(C1-C6)烷基、NH或N(C1-C6)烷基。R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
B的另一个具体值为包含至少一个氮原子的5-员杂芳基，例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，任一基团任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、CH2-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基取代。B也可为，其中“”表示连接点；Xa、Ya以及Za各自独立地为CRc或N，其中Rc为H或(C1-C6)烷基；且R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基、CH2NR3R4或NR3R4，其中R3和R4如这里所定义。B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。当B为，J1、J2、J3和J4可为C，或一个或多个J1、J2、J3或J4可为N。R19、R20、R21以及R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。或者R19和R20，R20和R21，或R21和R22，可与其相连的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环或芳基或杂芳基环。当任一J1、J2、J3或J4为N，R19、R20、R21或R22在其位置分别地缺失。因此，B的具体值包括或，其中“”表示连接点；以及R19、R20、以及R21、R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，或R19和R20，R20和R21，或R21和R22，可与其相连的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环或芳基或杂芳基环。
对于式II化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH以及N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基(carboethoxy)、MeCONH-、MeSO2N-、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起形成＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
G的具体值为H、F或甲基。
C的具体值为苯基。C的另一个具体值为吡啶基。C的其他具体值包括邻-以及对-卤代苯基、邻，对-二卤代苯基、邻，间-二卤代苯基、对-(C1-C6)烷氧基苯基、对--(C1-C6)烷基苯基以及间-卤代，对--(C1-C6)烷基苯基。
A的具体值为苯基。A的另一个具体值为吡啶基。A的其他具体值包括下述基团，其中“”表示与B或NH的结合点，且卤素、(C1-C6)烷基以及卤代(C1-C6)烷基，如在定义部分中较早时候所定义：
或
B的一个具体值为，其中“”表示连接点。Q为NH或缺失；其中且其中R1′为OH、-O-(C1-C6)烷基或NR3′R4′，其中R3′和R4′独立地为H、(C1-C6)烷基或一起形成任选取代的饱和或不饱和的5～7员环。
B的另一个值为苯基，或在邻被取代的苯基，取代基为甲酰基、H2NSO2、MeSO2、MeSO、MeS、(C1-C6)烷氧基羰基、氰基、H2N-CH2-、HN(C1-C6)烷基-CH2、(C1-C6)烷基2N-CH2-。
B的另一个具体值为吡啶基或如在前述位置提供的取代吡啶基。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点，且其为任选被取代的4、5、6或7-员环。当B为的时候，Rx和Ry可为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羧基烷基，或一起为O＝。XIII可为CH2、CH-OH、CH-CO2(C1-C6)烷基、O、S、NH或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起为O＝的时候，XIII为CH2。
B的另一个具体值为或其互变体例如或。当B为或其互变体的时候，YII可为CH2、CH(C1-C6)烷基、C-CH2OH、C-CH2O-(C1-C6)烷基、NH或N(C1-C6)烷基。R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
B的另一个具体值为包含至少一个氮原子的5-员杂芳基环，例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，任一基团任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、CH2O-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基取代。B也可为，其中“”表示连接点；Xa、Ya和Za各自独立地为CRc或N，其中Rc为H或(C1-C6)烷基；且
R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基、CH2NR3R4或NR3R4，其中R3和R4如这里所定义。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。当B为的时候，J1、J2、J3和J4可为C，或一个或多个J1、J2、J3或J4可为N。R19、R20、R21和R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。或者，R19和R20、R20和R21、R21或R22可与其相连的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。当任一J1、J2、J3或J4为N，R19、R20、R21或R22分别地在其位置缺失。因此，B的具体值包括或，其中“”表示连接点；以及R19、R20和R21、R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，或R19和R20，R20和R21，或R21和R22，与其相连的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。
对于式III化合物：
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N-、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C(C1-C6)烷氧基或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对甲基苯基(p-toluyl)、对-氯吡啶基、邻、对-二氟苯基、间、对-二氟苯基、以及间氟、对甲苯基。
G的具体值为H、F或甲基。
A的具体值为苯基。A的另一个具体值为吡啶基。A的其他具体值包括下述基团，其中“”表示与B或NH的连接点，且卤素、(C1-C6)烷基以及卤代(C1-C6)烷基，如在定义部分中较早时候所定义：
或
B的一个具体值为，其中“”表示连接点。Q为NH或缺失；其中且其中R1′为OH、-O-(C1-C6)烷基或NR3′R4′，其中R3′和R4′独立地为H、(C1-C6)烷基或一起形成任选取代的饱和或不饱和的5～7员环。
B的另一个具体值为苯基或取代的苯基，在其邻位被甲酰基、H2NSO2、MeSO2、MeSO、MeS、(C1-6)烷氧基羰基、氰基、H2N-CH2-、HN-(C1-C6)烷基-CH2-、(C1-C6)烷基2N-CH2-取代。
B的另一个具体值为吡啶基或如在前述位置提供的取代的吡啶基。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点且其为任选被取代的4、5、6或7-员环。当B为的时候，Rx和Ry可为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羧基烷基，或一起为O＝。XIII可为CH2、CH-OH、CH-CO2(C1-C6)烷基、O、S、NH或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起为O＝的时候，XIII为CH2。
B的另一个具体值为或其互变体例如或。当B为或其互变体的时候，YII可为CH2、CH(C1-C6)烷基、C-CH2OH、C-CH2O-(C1-C6)烷基、NH或N(C1-C6)烷基。R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
B的另一个具体值为包含至少一个氮原子的5-员杂芳基环，例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，任一基团任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、CH2O-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基取代。B也可为，其中“”表示连接点；Xa、Ya以及Za各自独立地为CRc或N，其中Rc为H或(C1-C6)烷基；且R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基、CH2NR3R4或NR3R4，其中R3和R4如这里所定义。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。当B为，J1、J2、J3和J4可为C，或一或多个J1、J2、J3或J4可为N。R19、R20、R21以及R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。或者，R19和R20、R20和R21、R21和R22，可与其连接的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。当任一J1、J2、J3或J4为N的时候，R19、R20、R21或R22分别地在其位置缺失。因此，B的具体值包括或，其中“”表示连接点；并且R19、R20、以及R21、R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，或R19和R20、R20和R21或R21和R22，可与其连接的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。
对式IV化合物：
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N-、，其中“表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
的具体值因此包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基、以及间氟、对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基，或杂环基。
的具体值包括：
或
G的具体值为H、F或甲基。
B的一个具体值为，其中“”表示连接点；Q为NH或缺失；并且其中R1′为OH、-O-(C1-C6)烷基或NR3′R4′，其中R3′和R4′独立地为H、(C1-C6)烷基，或连接一起形成任选被取代饱和的或不饱和的5～7员环。
B的另一个具体值为苯基或取代的苯基，在其邻位被甲酰基、H2NSO2、MeSO2、MeSO、MeS、(C1-6)烷氧基羰基、氰基、H2N-CH2-、HN-(C1-C6)烷基-CH2-、(C1-C6)烷基2N-CH2-取代。
B的另一个具体值为吡啶基或如在前述位置提供的取代吡啶基。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点，并为任选取代的4、5、6或7-员环。当B为，Rx和Ry可为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羧基烷基，或一起为O＝。XIII可为CH2、CH-OH、CH-CO2(C1-C6)烷基、O、S、NH或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起为O＝的时候，XIII为CH2。
B的另一个具体值为或其互变体例如或。当B为或其互变体的时候，YII可为CH、CH(C1-C6)烷基、C-CH2OH、C-CH2O-(C1-C6)烷基、NH或N(C1-C6)烷基。R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
B的另一个具体值为包含至少一个氮原子的5-员杂芳基环，例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，任一基团可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、CH2O-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基取代。B也可为，其中“”表示连接点；Xa、Ya和Za各自独立地为CRc或N，其中Rc为H或(C1-C6)烷基；且
R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4。
B的另一个具体值为，其中“”表示连接点。当B为，J1、J2、J3和J4各自为C，或一或多个J1、J2、J3或J4可为N。R19、R20、R21和R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。或者，R19和R20，R20和R21，或R21和R22，可与其连接的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。当任一J1、J2、J3或J4为N，R19、R20、R21或R22分别地在其位置缺失。
因此，B的具体值包括或其中"”表示连接点；以及R19、R20以及R21、R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基，或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，R19和R20，R20和R21，或R21和R22，可与其连接的碳原子一起形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。
对于式V化合物：
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、NH以及N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N-、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在，中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C(C1-C6)烷氧基，或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基以及间氟、对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基，或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或
G的具体值为H、F或甲基。
在中，缺失或为稠合的杂环或稠合的杂芳基环，条件是当存在的时候，Y′为C。X′和Y′各自独立地为N、CH、C-卤素、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基、C-OH、C-SO2NH2、C-SOMe、C-SMe、C-CO2(C1-C6)烷基、C-CN或C-CH2NH2。
因此的具体值包括
以及
对VI式化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2-。XII的其他具体值包括CH、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N、，其中其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C-(C1-C6)烷氧基或C-卤代。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基、以及间氟、对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或G的具体值为H、F或甲基。
在中，Q为NH或缺失。R1为OH、-O-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环基、(C4-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烯基、芳基、单环杂芳基或-NR3R4，其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的5～7员环。因此，的具体值包括-NH-COMe、CO2Me、CON(Me)2、
以及
对于式VII化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C(C1-C6)烷氧基或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基以及间氟，对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或G的具体值为H、F或甲基。
在式VII的化合物中，为任选取代的4、5、6或7-员环，其中Rx和Ry为H、卤素、羟基甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或其中Rx和Ry为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羧基烷基，或一起为O＝。XIII为CH2、CH-OH、CH-CO2(C1-C6)烷基、O、S、NH或N(C1-C6)烷基，条件是当Rx和Ry一起为O＝，XIII为CH2。因此，的具体值包括
和的任一具体值可进一步任选被1、2或3取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或羟基甲基。
对于式VIII化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、C(C1-C6)烷氧基或C-卤素，R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基以及间氟，对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或
在式VIII的化合物中，可存在互变体的形式，如或。而且，在中，YII为CH、R18或N。R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基或NR3R4，其中R3和R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。因此的具体值包括
G的具体值为H、F或甲基。
对于式IX化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2-。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此，的具体值包括
或
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。的具体值因此包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基以及间氟，对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或
在中，Xa、Ya以及Za各自独立地为CH、CR18或N；且R18为H、(C1-C6)烷基、羟基甲基、CH2O-(C1-C6)烷基、CH2NR3R4或NR3R4，其中R3和R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基，或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环。因此，的具体值包括咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基，任一基团可任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、CH2O-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基取代。的其他值包括
G的具体值为H、F或甲基。
关于式X化合物
在中，“---”为化学键或缺失。XII的具体值为CH2。XII的其他具体值包括CH、O、NH和N。R10和R11的具体值包括H、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、氟、NH2、乙氧基、MeCONH-、MeSO2N、，其中“”表示连接点。R10和R11还可一起为＝O或＝NOH。因此的具体值包括
在中，Z为N、CH、C(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或C-卤素。R12和R13各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。因此的具体值包括苯基、吡啶基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、对-甲氧基苯基、对-甲苯基、对-氯吡啶基、邻，对-二氟苯基、间，对-二氟苯基以及间氟，对-甲基苯基。
在中，X和Y各自独立地为N、CH、C-卤素、C(C1-C6)烷基、C-卤代(C1-C6)烷基，或C-杂环基。R14和R15各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或杂环基。的具体值包括
或
在中，J1、J2、J3和J4各自为C，或J1、J2、J3和J4之一为N。R19、R20、R21以及R22各自独立地为H、卤素、羟基、NH2、NR23R24、NO2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基，其中R23和R24各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基、单环杂芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-SO2烷基或连接一起形成饱和的或不饱和的3～7员环，或R19和R20、R20和R21或R21和R22，可与其连接的碳原子一起，形成5、6或7员饱和的或不饱和的环烷基或杂环基环，或芳基或杂芳基环。并且，当任一J1、J2、J3或J4为N，则R19、R20、R21或R22分别地在其位置缺失。因此的具体值包括
和
G的具体值为H、F或甲基。
本发明化合物的制备
用于制备式I的化合物的方法以及新型中间体构成了本发明的其他技术方案，并通过下述的步骤进行举例说明，在所述的步骤中，常规基团的含义在上文中已经给出，除非另有说明。某些式I的化合物可用作制备其他的式I化合物的中间体。
也应该注意，式I的化合物也可利用保护基进行制备。也应该注意，保护基的适当应用和选择对本领域普通技术人员而言是公知的，并且不限于下面的具体实例。也应该理解这些基团不仅可以保护化学活性位点，而且还增加溶解性或改变其他的物理性质。保护基团的保护以及脱保护可以参考T.W.Green和P.G.Wuts的Protecting Groups in Organic Synthesis。许多一般性反应例如氧化和还原等没有进行详细的说明，但是可通过本领域普通的技术人员理解的方法实现。常规的转化在Richard Larock的ComprehensiveOrganic Transformation by，以及Wiley-Interscience出版的丛书中进行了较好的评述。通常，起始原料可通过商业途径获得，除非另有说明。
本领域普通的技术人员也应该意识到，具有一或多个手性中心的本发明化合物可存在为或分离成光学活性和消旋体形式。一些化合物可存在多晶型的形式。应该理解为本发明包括具有这里描述的有用性质的本发明化合物的任何消旋的、光学活性的、多晶型的、几何异构体的或立体异构体形式或其混合物，任何制备光学活性的形式的方法(例如，通过重结晶进行的消旋体的拆分，从光学活性起始原料的合成，手性合成或利用手性固定相进行色谱分离)以及如何利用这里描述的标准测试方法或利用本领域公知的其他类似测定方法测定活性或细胞毒性是本技术领域公知的。
本领域普通技术人员还应该进一步意识到下述方案描述了一些本发明化合物的合成。也该理解为，没有具体公开的本发明化合物也可以利用方案中描述的策略进行制备。
一种制备本发明化合物的方法公开在方案1中。该路线对具有不同变量的W1基团的较广范围的起始原料有用，需要的时候，使用保护基。该方案还适用于消旋混合物以及对映体纯的化合物。该方法包括将式A的氨基酸与能在氨基酸的氨基上形成保护基的试剂进行反应形成式A-1化合物。在方案1中，P1为保护基且W1如上所定义。然后将式A-1化合物转化成酰氯。或者，羧酸可被许多偶联剂活化，活化剂不限于例如BOP、PYBOP、HATU、EEDQ或CDI。将酰氯然后与卤代苯胺或卤代氨基杂环反应形成式D的卤化物，其中Y为卤素且A如上定义。将式D化合物然后与式B化合物进行偶联反应得到式E化合物。然后将保护基从化合物E上去除并将得到的化合物与式C异氰酸酯反应形成式I化合物。最终，对于方案1以及后续的方案，应该注意的是其中G具有不是H的任何含义的本发明化合物可通过本技术领域普通技术人员熟悉的技术很方便地进行制备。例如，其中G为烷基的化合物可通过I的烷基化，或通过A、B、D或E的相应酯的烷基化制备得到。
方案1
方案2提供了制备本发明化合物的更详细的方法。该合成路线起始自将氨基酸A用二-叔丁基焦碳酸酯在四氢呋喃中用2MNaOH作为碱进行保护。将生成的BOC-保护的氨基酸B-1利用草酰氯转化成酰氯，加入吡啶防止脱保护。然后将酰氯或羧酸立即与选择的溴苯胺或溴氨基杂环反应。然后将得到的溴化物与硼酸进行典型的Suzuki偶联，尽管也可利用其他的偶联条件得到D-1。然后将化合物D-1用33％三氟乙酸的二氯甲烷溶液进行脱保护，并在胺碱例如三乙基胺存在下在四氢呋喃中与异氰酸酯反应。该路线可用于制备包含联芳基A-B基团的化合物；即其中A和B二者都是芳基。
方案2
另一种制备本发明化合物的方法描述在方案3中。总结在方案3中的路线可用于制备多种A-B基团的化合物。其化学过程与方案1类似，但是第2步(即B向D的转化)引入不同取代的苯胺或氨基杂环。通过选择适当的取代苯胺或氨基杂芳基，可以引入多种B基团。例如，当Z为氰基的时候，相应的咪唑和咪唑啉化合物可利用本领域普通技术人员熟悉的技术进行制备。当Z为甲基酯或其他的时候，相应的酰胺和酮可通过多种本领域普通技术人员熟悉的多种方法进行合成。例如，酰胺可通过将酯用氢氧化锂或TMSOK或其他试剂进行水解，将得到的羧酸用典型的肽偶联试剂例如HATU或PYBOP处理，然后加入需要的胺进行制备得到。
方案3
本发明化合物也可按照方案4中提供的方法进行制备。因此，将F(其中Z为卤化物和Y为氨基或硝基)、B(其中B为含氮环、胺或酰胺)、磷酸钾、碘化亚铜以及反-二氨基环己烷的混合物在二噁烷回流得到化合物G。在其中Y为硝基的情况下，该成分可以用RaNi和EtOH在氢气氛下还原成氨基。将适当的苯胺G、EEDQ、三乙基胺以及羧酸H在氯仿中加热回流以产生J。最终，化合物J、TFA以及DCM的溶液室温搅拌1小时，然后减压浓缩，将得到的油状物溶解在四氢呋喃中并冷却至0℃然后加入三乙基胺以及合适的异氰酸酯以产生本发明化合物K。
方案4
方案5提供了本发明化合物，其中在中(参见式II-X)的XII为N且″----″为化学键的制备方法。因此，将苯胺M转化成丙烯酰基酰胺N，通过加入丙烯酰氯和碱，例如饱和的碳酸氢钠在溶剂例如乙酸乙酯中在室温进行反应。或者，苯胺可转化成N，通过加入丙烯酸并加入偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)或EEDQ。然后向丙烯基酰胺N中加入过量的三甲基甲硅基重氮甲烷在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中进行反应。然后将得到的二氢吡唑O用异氰酸酯，在碱例如吡啶或三乙基胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中进行处理得到化合物P。
方案5.1
另一种制备分子其中在中(参考式II-X)的XII为N且″----″为化学键的方法提供在方案5.2中。化合物Q-T的制备的方法过程与方案5.1中描述的类似。通过用硼酸进行Suzuki偶联反应将化合物T可转化成本发明的化合物，尽管也可使用本领域普通技术人员熟悉的其他偶联方法。该路线特别适用于包含联芳基A-B基团化合物的制备。在B中存在叔丁基磺酰胺的情况下，这种情况在一些特别优选的化合物中存在，磺酰胺的形成可通过与三氟乙酸搅拌16小时而得以实现。
方案5.2
另一种制备其中在中(参考式II-X)的XII为N且″----″为化学键的化合物的方法提供在方案5.3中。该合成路线起始自方案5.1中公开的丙烯酰酰胺U的形成。然后将重氮乙酸酯例如重氮乙酸乙酯与丙烯酰胺U混合得到适当取代二氢吡唑V。利用与方案5.1中描述的类似的化学方法将V转化成W。然后利用还原剂例如super-hydride将W中酯部分的还原得到包含羟基的本发明化合物X。
方案5.3
或者，在中(参考式II-X)的XII为N且″----″为化学键的本发明化合物的制备方法提供在方案5.4中。在该方案中，丙烯酸酯Y与重氮化合物反应形成二氢吡唑Z。加入氯甲酸酯得到式AA的化合物。利用酸例如TFA或氯化氢实现酯的脱保护，得到式BB的化合物。加入苯胺以及偶联剂例如EEDQ和碱提供式CC的化合物。利用Pd/C和氢实现氨基甲酸酯的脱保护，提供式DD的化合物，后者然后与异氰酸酯反应得到本发明的式FF的化合物。
方案5.4
制备本发明化合物的其他方法或上述方案的不同形式提供在实施例部分。
不是所有落入给定的类型本发明的化合物都与一些描述的反应条件相兼容。这些限制性对有机合成领域的普通技术人员而言是很明显的，在这种情况下，必须在使用替代性的方法。
一些式I的化合物能进一步形成可药用酸加成盐和/或碱加成盐。所有这些形式都在本发明范围之内。因此，式I的化合物可药用酸加成盐包括衍生自下列无毒性无机酸的盐类，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸等以及衍生自无毒性有机酸的盐类，有机酸例如脂肪族一元和二元羧酸、苯基-取代的烷烃羧酸、羟基烷烃羧酸、烷烃二元羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。这些盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸盐例如精氨酸盐等以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge，S.M.等，″Pharmaceutical Salts，″Joumal of Pharnaceutical Science，1977；66：1-19)。
所述碱性化合物的酸加成盐通过将游离的碱形式与足量的所需酸按照常规方式进行接触以产生盐类。
可药用碱加成盐是与金属或胺等形成，例如碱和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属实例为钠、钾、镁、钙等。适当的胺的实例为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺以及普鲁卡因(参见，例如，Berge，S.M.，supra.，1977)。
所述酸性化合物的碱加成盐可通过将游离的酸形式与足量的需要碱按照常规的方式进行接触以产生盐类。
本发明化合物的可药用、无毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯，其中烷基为直链或支链。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯例如，但不限于苄基。C1-C4烷基酯为优选的。本发明化合物的酯类可根据常规的方法进行制备。
本发明化合物的可药用、无毒性的酰胺包括酰胺，衍生自氨、一级C1-C6烷基胺以及二级C1-C6二烷基胺其中烷基为直链或支链。在为二级胺的情况下，胺也可为包含一个氮原子的5-或6-员杂环。衍生自氨、C1-C3烷基一级胺以及C1-C2二烷基二级胺的酰胺为优选的。本发明化合物的酰胺可根据常规的方法进行制备。
某些本发明化合物可以未溶剂合以及溶剂合包括水合物的形式存在。通常，溶剂合形式包括水合形式，与未溶剂合的形式等同，并且都包括在本发明的范围之内。
某些本发明化合物具有一或多个手性中心并且各个中心存在R(D)或S(L)构型。本发明包括所有的对映体以及差向异构体形式，以及其适当的混合物。
式I的化合物可配制成药物组合物并对哺乳动物例如人以多种适于选择的给药途径形式进行给药，即，口服或肠胃外、静脉内、肌肉内、局部或皮下途径。
因此，本发明化合物可进行全身给药，例如口服，与可药用载体例如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合使用。它们可密封在硬或软壳明胶胶囊中，可压制成片剂或可直接地加入到病人食用的食品中。为了进行口服治疗性给药，活性化合物可与一或多种赋性剂混合，并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、西也剂、悬浮剂、糖浆、薄片等的形式使用。这些组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然地可以变化，并可为约2～约60％的给定单位剂型的重量。活性化合物在治疗有用的组合物中的含量为能得到有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可包含下述成分：粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋性剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或aspartame或调味剂例如薄荷油、鹿蹄草油或也可加入樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊的时候，除了上述类型的物质之外其可包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。可存在多种物质作为包衣材料或改善固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫漆或糖等进行包衣。糖浆或西也剂可包含活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂、对羟苯甲酸甲酯基以及丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或桔子调料。当然，任何用于制备单位剂型的物质都应该是可药用的并在所使用的量的范围基本上无毒性。此外，活性化合物可加入到缓释制剂和装置中。
活性化合物也可通过输液或注射经静脉或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可在水中配制，任选地与无毒性表面活性剂进行混合。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇、乙酰甘油和其混合物和在油中进行配制。在常规的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合注射或输液的药用剂型可包括无菌水溶液或分散体或包括活性成分的无菌粉末，其适于即时配制无菌可注射或可输注溶液或分散体，任选地包封在脂质体中。在所有的情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须为无菌、液态和稳定。液体载体或溶媒可为溶剂或液体分散介质包括例如，水、乙醇、多羟基化合物(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油基酯以及其合适的混合物。可保持适当的流动性，例如，通过形成脂质体，在为分散体的情况下可保持需要的粒径或通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可通过使用多种抗菌和抗真菌剂例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等张剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂而得以实现，例如，单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液通过将到需要量的活性化合物加入溶剂中以及多种上述列举的其他需要成分，然后过滤灭菌。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥以及冻干技术，其产生活性成分的粉末以及在无菌过滤前溶液中存在的任何其他的需要的成分。
为了进行局部给药，本发明化合物可以纯的形式进行应用，即，当它们是液体的时候。但是，通常需要将其以组合物或制剂的形式对皮肤进行给药，与皮肤可接受的载体进行混合，后者可为固体或液体。
有用的固体载体包括细分固体例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、硅酸、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或甘油或水-醇/甘油混合物，其中本发明化合物可以有效的水平被溶解或分散，任选借助于无毒性表面活性剂。可加入佐剂例如芳香剂以及其他的抗菌剂以优化指定用途的性质。得到的液体组合物可以可吸收的垫、带药的绷带以及其他敷料剂进行应用，或用泵型或气雾剂喷雾器喷雾到受累区域。
增稠剂例如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质也可与液体载体一起使用以形成可延展的糊、凝胶、软膏、肥皂等，可以直接用于皮肤上。
可用来将式I的化合物释放到皮肤上的有用的皮肤组合物的实例在本领域中是公知的；例如，参见Jacquet等(美国专利4,608,392)、Geria(美国专利4,992,478)、Smith等(美国专利4,559,157)和Wortzman(美国专利4,820,508)。
式I的化合物的有用剂量可通过比较它们的体外活性、在动物模型中的体内活性进行确定。将在小鼠以及其他哺乳动物中的有效剂量外推到人中的方法是本技术领域中公知的技术；例如，参见美国专利4,938,949。
通常，在液体组合物例如洗液中的式I化合物的浓度，为约0.1-25wt-％，优选地为约0.5-10wt-％。在半-固体或固体组合物例如凝胶或粉末中的浓度为约0.1-5wt-％，优选地为约0.5-2.5wt-％。
用于治疗的所需的化合物或活性盐或其衍生物的量不仅随选择的特定盐而且随给药途径、治疗疾病的性质以及病人的年龄和身体条件而变化，并最终地依赖于医生或医师的判断。
本发明化合物可以约0.1～约2,000mg每天对病人给药。对于体重为约70公斤的正常成人，优选的剂量为约0.01～10mg每公斤体重每天。但是，具体使用的剂量可以变化。例如，剂量取决于多种因素包括病人的需求、治疗疾病的严重程度以及应用的化合物的药理活性。对具体病人的最佳剂量的确定是本领域普通技术人员将所熟悉的。
理想地，应该使用的活性成分量能够实现活性化合物的血浆浓度的峰值为约0.5nM(nonmolar)～约75μM，优选地，为约1nM～50μM，最优选地，为约0.1～约5μM。该浓度可以实现，例如，通过静脉注射0.05～5％活性成分的溶液，任选地在盐水中，或口服给药包含约10-500mg活性成分的药丸。通过多次口服给药或连续输液以提供约0.01-5.0mg/kg/小时或通过间歇输液包含约0.4-15mg/kg的活性成分可以保持需要的血液水平。
需要的剂量可方便地存在于单一剂量或以分开的剂量以适当地时间间隔进行给药，例如，每天以2、3、4或多个亚剂量。亚剂量其自身可进一步细分，例如，分成许多离散的间隔给药；例如从吹药器中多次吸入或将多滴应用到眼睛。
下述实施例举例说明了本发明的多种实施方案。本领域普通技术人员将意识到在本发明的实质和权利要求的范围之内，可以有多种改变。
生物学分析
本发明化合物在本领域普通技术人员常用的标准测试中证实了其对Xa因子的抑制活性。
A.Xa因子IC50的测定
化合物作为人Xa因子抑制剂的催化活性的评价，是通过测定受试物质抑制50％人Xa因子断裂底物S2765(N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-nitroanilide 2HCl，DiaPharma)的活性的浓度(IC50)。在3pM和30pM浓度的人Xa因子(Enzyme Research Laboratories)测定IC50。通过将21.087μMXa因子在适当量的缓冲液中的储存溶液进行稀释得到这些浓度，所述缓冲液包括10μM HEPES、150μM NaCl，0.1％BSA、pH7.4(HBSA缓冲液)。相应地，将5μL要测试的化合物的二甲亚碸(2％最终)加到Xa因子/缓冲溶液中并在室温孵育60分钟。
通过在荧光板读取器上测定在390nm激发、460nm发射用455nm截止的吸收增加值来测定IC50。在3pM以及30pM酶浓度下的IC50的结果见表1中。
表1
类似地，表2中提供了本发明化合物在1μM和4μM时候的对3pM浓度的Xa因子的百分抑制率。
表2
前述的生物测试表明本发明化合物为Xa因子的强效抑制剂。因此，本发明的化合物可用于预防和治疗血栓形成失调的药物制剂。所述的失调包括静脉血栓、深部血栓症、血栓性静脉炎、血栓性动脉炎、冠状及脑动脉血栓、脑栓塞、肾栓塞、肺部栓塞、首发或再发性心肌梗塞、不稳定心绞痛、脑梗塞，中风以及动脉硬化症。
为了有利于理解本发明，提供了所述Xa因子抑制性化合物的下述非限制性实施例。下述实施例当然地，不应该被理解为特定地限定本发明，目前已知的修饰或以后发展的，在本领域普通技术人员知识范围内并应被认为落在这里描述的本发明范围之内。下面为优选的涉及合成的中间体以及得到本发明的抗-血栓形成化合物的合成路线。
实施例1
(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1(R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯
将Fmoc-D-Pro(1.2g，3.56mmol)悬浮在10mL干燥二氯甲烷中，在冰水浴冷却后，然后缓慢加入亚硫酰氯化物(0.78mL，10.7mmol)。加入完毕后，撤去冰水浴，并将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液浓缩至干。在氩气氛下将油状物再溶解于20mL干燥二氯甲烷中，并加入4-溴-2-氟苯胺(0.81g，4.3mmol)，然后加入干燥吡啶(0.87mL，10.7mmol)。将混合物在环境温度搅拌4小时，然后浓缩。将残留物再溶解于100mL乙酸乙酯中，用1MHCl(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题产物，为粘性油状物(1.8g，99％)。
APCI(AP+)：509.2，511.2(M+H)+.
步骤2：(R)-吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺
将(R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(1.78g，3.49mmol)、2-(N-叔丁基)苯基磺酰胺硼酸(1.35g，5.24mmol)以及四丁基铵溴化物(60mg，0.17mmol)在40mL甲苯中混合。然后加入3.5mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(200mg，0.17mmol)。将得到的溶液加热回流过夜，并冷却至室温，在乙酸乙酯(250mL)和水(150mL)之间分配。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶拄层析纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液、然后乙酸乙酯、并然后用甲醇/NH4OH/乙酸乙酯(5∶1∶94)洗脱得到油状的标题化合物(1.03g，70％)。
APCI(AP+)：420.3(M+H)+.
步骤3：(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
将(R)-吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)-酰胺(0.25g，0.6mmol)以及4-氯苯基异氰酸酯(90mg，0.6mmol)在10mL二氯甲烷中混合，在环境温度搅拌1小时。将溶液浓缩。将残留物在上硅胶柱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱提供为白色泡沫的标题化合物(0.225g，66％)。
APCI(AP-)：571.3，573.3(M-H)-。
步骤4：(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺](0.22g，0.38mmol)在20mL三氟乙酸中在环境温度搅拌过夜。将溶液浓缩，然后在上硅胶柱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液、然后用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将纯的级份合并并浓缩，然后再溶解于乙腈/水中并冻干得到为白色固体的标题化合物(0.15g，76％)。APCI(AP-)：515.2，517.2(M-H)-。
实施例2
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL的四氢呋喃∶水(2∶1)中，并加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将四氢呋喃真空去除。将残留的水溶液混合物用柠檬酸水溶液酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)溶解在40mL干燥乙醚中。将溶液在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(3mL，37.2mmol)，然后滴加草酰氯(1.6mL，18.6mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃剧烈搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入50mL乙醚，并将混合物过滤。将滤出的固体用乙醚洗涤。将滤液合并并浓缩得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶解于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，并加入3mL吡啶，然后加入4′-氨基-3′-氟-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺(2g，6.2mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时，然后浓缩。将浓缩物再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(2×100mL)、水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物在硅胶柱上纯化，用30％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到为白色固体的标题化合物(1.4g，42％)。APCI(AP-)：518.2(M-H)-。
步骤3：吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)-酰胺
将2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，2.5mmol)溶解在40mL二氯甲烷，冰浴冷却，加入10mL三氟乙酸，在0℃搅拌30分钟然后在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和的碳酸氢钠(2×100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(1g，91％)。APCI(AP-)：418.2(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
在氩气下将吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺(0.3g，0.72mmol)溶解在10mL干燥四氢呋喃中，加入4-氯苯基异氰酸酯(0.11g，0.72mmol)，在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液得到标题化合物(0.42g，定量)。APCI(AP-)：571.2，573.2(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺](0.4g，0.7mmol)在10mL三氟乙酸中在环境温度搅拌过夜，浓缩溶液，然后在上硅胶柱纯化，用50％～75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份，再将其溶解于乙腈/水中并冻干得到标题化合物，为蓬松的粉末(0.26g，72％)。APCI(AP-)：515.1，517.2(M-H)-。
实施例3
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL的四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下，将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)溶解在40mL干燥乙醚中，用冰水浴冷却，加入干燥吡啶(3mL，37.2mmol)，然后滴加草酰氯(1.6mL，18.6mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入50mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入4′-氨基-3′-氟-联苯基-2-磺酸叔丁基酰胺(2g，6.2mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时，然后浓缩，再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(2×100mL)、水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用30％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物，为白色固体(1.4g，42％)。APCI(AP-)：518.2(M-H)-。
步骤3：吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)-酰胺
将2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，2.5mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，冰浴冷却，加入10mL三氟乙酸，在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液。再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和的碳酸氢钠(2×100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(1g，91％)。APCI(AP-)：418.2(M-H)-。
步骤3a：(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯
在氩气下将2-氨基-5-氯吡啶(1.05g，8.2mmol)悬浮在15mL干燥二氯甲烷中，加入干燥吡啶(0.66mL，8.2mmol)，冷却至0℃，并加入4-硝基苯酚氯甲酸酯。快速形成白色沉淀。在环境温度搅拌1小时，过滤出固体，用水且然后用二氯甲烷洗涤。回收固体，与标题化合物一致(2.1g，88％)。1H-NMR(D6-DMSO)
步骤4：吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]
在氩气下，将吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺(245mg，0.83mmol)和(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.35g，0.83mmol)在10mL干燥二甲基甲酰胺中合并，加入二异丙基乙基胺(0.15mL，0.83mmol)，并在80℃加热2小时。冷却溶液，溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用饱和的碳酸钾(3×150mL)、饱和的碳酸氢钠(3×150mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为亮粉红色的固体(0.45g，94％)。APCI(AP-)：572.3，574.3(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)-酰胺]1-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(0.45g，0.78mmol)在10mL三氟乙酸在环境温度搅拌4小时。反应进行较慢。在80℃加热30分钟。冷却溶液，浓缩，再溶解于40mL甲苯中并浓缩。在硅胶柱上纯化，用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到标题化合物，为白色蓬松粉末(0.277g，68％)。APCI(AP-)：516.1，518.1(M-H)-。
实施例4
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(2，4-二氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL的四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，用柠檬酸将水酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(2′-叔丁基氨磺酰基--3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下，将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)溶解在40mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(3mL，37.2mmol)，然后滴加草酰氯(1.6mL，18.6mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃剧烈搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入50mL乙醚，滤出固体用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将其再溶解于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入4′-氨基-3′-氟-联苯基-2-磺酸叔丁基酰胺(2g，6.2mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时，然后浓缩。再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(2×100mL)、水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用30％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到为白色固体的标题化合物(1.4g，42％)。APCI(AP-)：518.2(M-H)-。
步骤3：吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺
将2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，2.5mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，冰浴冷却，加入10mL三氟乙酸，在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和的碳酸氢钠(2×100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(1g，91％)。APCI(AP-)：41 8.2(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(2，4-二氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
向吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺(0.12mmol/mL，0.3mmol)的2.5mL的四氢呋喃溶液中，加入2，4-二氟苯基异氰酸酯。将该反应在水平振荡器上在环境温度振荡2小时，然后加入50mg的三胺树脂(2.4mmol/g)并振荡1小时。过滤出树脂，用四氢呋喃洗涤。将四氢呋喃用氮气流吹去。加入2mL的三氟乙酸并将反应在环境温度振荡过夜。将三氟乙酸用氮气流吹去，再溶解于2mL乙酸乙酯中并负载到硅胶柱上。用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱化合物。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到白色蓬松粉末(0.13g，84％)。APCI(AP-)：517.2(M-H)-。
实施例5
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL的四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，用柠檬酸将水酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)溶解在40mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(3mL，37.2mmol)然后滴加草酰氯(1.6mL，18.6mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌1小时，加入50mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶然后加入4′-氨基-3′-氟-联苯基-2-磺酸叔丁基酰胺(2g，6.2mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时然后浓缩。再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(2×100mL)、水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用30％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到为白色固体的标题化合物(1.4g，42％)。APCI(AP-)：518.2(M-H)-。
步骤3：吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺
将2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，2.5mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，冰浴冷却，加入10mL三氟乙酸，在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和的碳酸氢钠(2×100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(1g，91％)。APCI(AP-)：418.2(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺
向吡咯烷-2-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3′-氟-联苯-4-基)-酰胺(0.12mmol/mL，0.24mmol)在2mL四氢呋喃的溶液中，加入对甲苯基异氰酸酯。将反应在水平振荡器上在环境温度振荡2小时，然后加入50mg三胺树脂(2.4mmol/g)并振荡1小时，过滤出树脂，用四氢呋喃洗涤。将四氢呋喃用氮气流吹去，加入2mL三氟乙酸并将反应在环境温度振荡过夜。将三氟乙酸用氮气流吹去，负载到硅胶柱上，并用自动ISCO系统用40-100％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到白色蓬松粉末(0.084g，73％)。APCI(AP-)：495.1(M-H)-。
实施例6
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]
该化合物用与实施例5中同样的方法进行制备，在步骤4中用对甲氧基苯基异氰酸酯取代对甲苯基异氰酸酯(0.089g，72％)。APCI(AP-)：511.1(M-H)-。
实施例7
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-溴-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用与实施例5中同样的方法进行制备，在步骤4中用4-溴苯基异氰酸酯取代对甲苯基异氰酸酯(0.097g，72％)。APCI(AP-)：559.0，561.0(M-H)-。
实施例8
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-苯基酰胺
该化合物用与实施例5中同样的方法进行制备，在步骤4中用苯基异氰酸酯取代对甲苯基异氰酸酯(0.084g，73％)。APCI(AP-)：481.1(M-H)-。
实施例9
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3，4-二氟-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用与实施例5中同样的方法进行制备，在步骤4中用3，4-二氟苯基异氰酸酯取代对甲苯基异氰酸酯(0.079g，63％)。APCI(AP-)：517.0(M-H)-。
实施例10
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用与实施例5中同样的方法进行制备，在步骤4中用3-氟-4-甲基苯基异氰酸酯取代对甲苯基异氰酸酯(0.083g，67％)。APCI(AP-)：513.0(M-H)-。
实施例11
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL的四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，用水、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(3.8g，18mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(8.6mL，106mmol)，然后滴加草酰氯(4.6mL，53mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌1小时。然后加入100mL乙醚。过滤出固体，并用乙醚洗涤。将滤液浓缩得到灰白色的油状物。在氩气下将固体再溶解在50mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，并加入6mL吡啶，然后加入4-溴-2-氟苯胺(3.4g，17.7mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时然后浓缩。将浓缩物再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为白色固体的标题化合物(3.2g，47％)。APCI(AP-)：385.1，387.1(M-H)-
步骤3：2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2g，4.8mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.98g，5.8mmol)以及四丁基铵溴化物(78mg，0.24mmol)在30mL甲苯中混合，加入5mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.28g，0.24mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在4g粗硅胶存在下浓缩。将残留物通过硅胶拄层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到黄色泡沫的标题化合物(1.84g，88％)。APCI(AP-)：429.2(M-H)-。
步骤4：2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.57g，1.32mmol)溶解在10mL乙酸乙酯中，并一份地将间氯过氧苯甲酸(1.5g，5.3mmol)加入到得到的混合物中。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后用100mL乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶拄层析纯化，用33％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到黄色泡沫的标题化合物(0.48g，75％)。APCI(AP-)：461.2(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.45g，0.93mmol)溶解在15mL二氯甲烷和15mL三氟乙酸中，并将混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物浓缩并将残留物再溶解于100mL乙酸乙酯中，用饱和的NaCl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状的标题化合物(0.27g，80％)。APCI(AP-)：361.1(M-H)-。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.27g，0.75mmol)以及(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.22g，0.0.75mmol；见实施例3，步骤3a)在10mL二甲基甲酰胺中混合，并在80℃加热4小时，然后冷却。然后加入200mL的水，形成沉淀。过滤出固体，用水洗涤，再溶解于乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶拄层析纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物(220mg，57％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
实施例12
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，并将87mL的2M氢氧化钠溶液加入到得到的混合物中，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，并将残留的水溶液用柠檬酸酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(3.8g，18mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，并将得到的溶液在冰水浴中冷却，同时加入干燥吡啶(8.6mL，106mmol)，然后滴加草酰氯(4.6mL，53mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌1小时。然后加入100mL乙醚，并过滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于50mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入6mL吡啶，然后加入4-溴-2-氟苯胺(3.4g，17.7mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时然后浓缩。再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到白色固体的标题化合物(3.2g，47％)。APCI(AP-)：385.1，387.1(M-H)-。
步骤3：2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2g，4.8mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.98g，5.8mmol)以及四丁基铵溴化物(78mg，0.24mmol)在30mL甲苯中混合，加入5mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.28g，0.24mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在4g粗硅胶存在下浓缩，负载到硅胶柱上，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到黄色泡沫的标题化合物(1.84g，88％)。APCI(AP-)：429.2(M-H)-。
步骤4：2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.2g，2.8mmol)溶解在30mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(3.2g，11mmol)并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。30分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到黄色泡沫的标题化合物(1.01g，78％)。APCI(AP-)：461.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2mmol)溶解在20mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中并在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于100mL氯仿中，反复用氯仿共浓缩3次得到油状的标题化合物(定量产率)。APCI(AP-)：361.1(M-H)-。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.23g，0.64mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.33mL，1.9mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(97mg，0.64mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时，然后浓缩。在硅胶柱上纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将纯的级份合并并浓缩，再溶解于乙腈/水中并冻干得到为白色粉末的标题化合物(0.23g，70％)。APCI(AP-)：514.1，516.1(M-H)-。
实施例13
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸I-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.97g，9.2mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(3.7mL，45.8mmol)，然后滴加草酰氯(2mL，22.9mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈2小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入100mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于中100mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入2-氨基-5-溴吡啶(1.32g，7.6mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时，然后浓缩。再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色粘性固体的标题化合物(2.74g，97％)。APCI(AP-)：368.0，370.0(M-H)-。
步骤3：2-[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.92g，2.48mmol)、2-(N-叔丁基)苯基磺酰胺硼酸(0.64g，2.48mmol)以及四丁基铵溴化物(40mg，0.12mmol)在10mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(144mg，0.12mmol)。将溶液回流4小时，冷却至室温，在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配，将有机物用水(3×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用40％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份，得到为白色固体的标题化合物(0.92g，74％)。APCI(AP-)：501.1(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-2-羧酸[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
将2-[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.92g，1.83mmol)溶解在30mL的二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸并在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于氯仿中并再浓缩。重复共蒸两次得到油状的标题化合物(定量产率)。APCI(AP-)：401.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(0.44g，0.59mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.41mL，2.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(91mg，0.59mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应用50mL乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.28g，85％)。APCI(AP+)：556.2，558.2(M-H)+.
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[5-(2-氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}
将吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺](0.28g，0.5mmol)在10mL三氟乙酸在环境温度搅拌20小时。将溶液浓缩并利用自动系统在硅胶柱上纯化，用40-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到亮黄色粉末的标题化合物(0.156g，62％)。APCI(AP+)：500.0，501.9(M+H)+
实施例14
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜，真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.2g，10mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(2.8mL，34mmol)，然后滴加草酰氯(1.5mL，17mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌2小时。加入100mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于中100mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入2-氯-4-溴苯胺(1.8g，8.5mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌过周末。浓缩反应，再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用自动系统以及0～60％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。合并并浓缩纯的级份得到黄色固体的标题化合物(2.7g，79％)。APCI(AP-)：401.0，403.0，405.0(M-H)-。
步骤3：2-(3-氯-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2.5mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.5g，3mmol)以及四丁基铵溴化物(40mg，0.12mmol)在10mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.14g，0.12mmol)。将反应加热回流5小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到为白色泡沫的标题化合物(1.01g，91％)。APCI(AP-)：445.1，447.1(M-H)-。
步骤4：2-(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(3-氯-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(2.6g，8.9mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％的硫代硫酸钠水溶液(30mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到清澈的油状的标题化合物(1g，100％)。APCI(AP-)：477.1，479.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2mmol)溶解在20mL二氯甲烷和20mL三氟乙酸中，并在环境温度搅拌2小时。浓缩溶液，再溶解于100mL氯仿中，反复用氯仿共浓缩4次得到为黄色泡沫的标题化合物(定量产率)。APCI(AP+)：379.1，381.1(M+H)+.
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.11g，0.29mmol)和(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.085g，0.29mmol；见实施例3，步骤3a)在3mL二甲基甲酰胺中混合，并在50℃加热2小时，溶解在100mL乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠(3×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及0-100％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到白色粉末的标题化合物(110mg，71％)。APCI(AP+)：533.0，535.0(M+H)+.
实施例15
吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.2g，10mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(2.8mL，34mmol)，然后滴加草酰氯(1.5mL，17mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌2小时。加入100mL乙醚，滤出固体用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于中100mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入2-氯-4-溴苯胺(1.8g，8.5mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌过周末。浓缩反应，再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用自动系统利用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。合并并浓缩纯的级份得到为黄色固体标题化合物(2.7g，79％)。APCI(AP-)：401.0，403.0，405.0(M-H)-。
步骤3：2-(3-氯-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2.5mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.5g，3mmol)以及四丁基铵溴化物(40mg，0.12mmol)在10mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.14g，0.12mmol)。将反应加热回流5小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到为白色泡沫的标题化合物(1.01g，91％)。APCI(AP-)：445.1，447.1(M-H)-。
步骤4：2-(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(3-氯-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(2.6g，8.9mmol)并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(30mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和碳酸氢钠(3×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到清澈的油状的标题化合物(1g，100％)。APCI(AP-)：477.1，479.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g，2mmol)溶解在20mL二氯甲烷和20mL三氟乙酸中，并在环境温度搅拌2小时。浓缩溶液，再溶解于100mL氯仿中，反复用氯仿共浓缩4次得到为黄色泡沫的标题化合物(定量产率)。APCI(AP+)：379.1，381.1(M+H)+。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(3-氯-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.16g，0.42mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.22mL，1,3mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(65mg，0.42mmol)。在环境温度搅拌20小时。将反应浓缩并利用自动系统进行纯化，利用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈/水中并冻干得到白色粉末的标题化合物(0.175g，78％)。APCI(AP+)：532.0，534.0(M-H)+.
实施例16
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(5-(2-氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(1086.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.97g，9.2mmol)溶解在150mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(3.7mL；45.8mmol)，然后滴加草酰氯(2mL，22.9mmol)，立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈2小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入100mL乙醚，滤出固体用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色的油状物。在氩气下将油状物再溶于中100mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入3mL吡啶，然后加入2-氨基-5-溴吡啶(1.32g，7.6mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时，然后浓缩。再溶解于250mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色粘性固体的标题化合物(2.74g，97％)。APCI(AP-)：368.0，370.0(M-H)-。
步骤3：2-[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.92g，2.48mmol)、2-(N-叔丁基)苯基磺酰胺硼酸(0.64g，2.48mmol)以及四丁基铵溴化物(40mg，0.12mmol)在10mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(144mg，0.12mmol)。将溶液回流4小时，冷却至室温，在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配，将有机物用水(3×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用40％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到白色固体的标题化合物(0.92g，74％)。APCI(AP-)：501.1(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-2-羧酸[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
将2-[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.92g，1.83mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸并在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，再溶解于氯仿中并再浓缩。反复共浓缩2次得到油状的标题化合物(定量产率)。APCI(AP-)：401.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-1，2-二羧酸2-([5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸[5-(2-叔丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-基-酰胺(0.17g，0.25mmol)以及(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.074g，0.25mmol；见实施例3，步骤3a)在3mL二甲基甲酰胺中混合，加入二异丙基乙基胺(0.18mL，1mmol)并在50℃加热2小时。溶解在100mL乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠(3×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及30-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到为白色固体的标题化合物(90mg，64％)。APCI(AP-)：555.2，557.2(M-H)-。
实施例17
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(1.1g，8.4mmol)溶解在18mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(6.3mL，13mmol)，然后加入Boc2O。将反应在环境温度搅拌过周末。将溶液溶解在150mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)洗涤，将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色泡沫的标题化合物(1.5g，77％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.5g，6.5mmol)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(1.1g，16mmol)、二甲基氨基吡啶(80mg，0.65mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(1.08g，7.1mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在150mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。再溶解于50mL氯仿中并再浓缩得到清澈的油状的标题化合物(1.54g，69％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.54g，4.5mmol)溶解在50mL乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(1.4mL，17.8mmol)，然后滴加草酰氯(0.58mL，6.7mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。将反应用50mL乙醚稀释，滤出固体并浓缩滤液。在氩气氛下将滤液再30mL干燥二氯甲烷中，在冰水浴中冷却，加入1mL干燥吡啶，然后加入4-溴-2-氟苯胺(0.85g，4.5mmol)。将反应在环境温度搅拌20小时。浓缩溶液，再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用自动系统以及0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到清澈的油状的标题化合物(0.96g，42％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.95g，1.84mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.37g，2.2mmol)以及四丁基铵溴化物(30mg，0.09mmol)在15mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.11g，0.09mmol)。将反应加热回流5小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到为亮黄色泡沫的标题化合物(0.77g，74％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲烷磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.84g，1.35mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，然后一份地加入间氯过氧苯甲酸(1.6g，5.4mmol)并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为浅棕色泡沫的标题化合物(0.8g，100％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.8g，1.35mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸并将反应在环境温度搅拌90分钟。将溶液浓缩得到琥珀色油状的标题化合物(100％粗产率)。APCI(AP-)：(M-H)-。
步骤7：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.51g，1.35mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.94mL，5.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.21g，1.35mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应溶解在100mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用自动系统溶液50-100％乙酸乙酯的己烷的梯度溶液洗脱40分钟进行纯化。在洗脱结束时仍然有化合物。将溶液梯度换成0-15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到为白色固体的标题化合物(0.54g，75％)。APCI(AP+)：530.1，532.1(M-H)+.
实施例18
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-氰基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.1g，9.8mmol)溶解在100mL干燥乙醚中，加入干燥吡啶(3.3mL，32.5mmol)，冷却至0℃然后滴加入草酰氯(1.4mL，16.3mmol)。加入草酰氯后立即形成沉淀，因此反应需要剧烈搅拌。在0℃搅拌1小时然后在环境温度搅拌2小时。加入干燥乙醚(100mL)并过滤出固体，用更多的乙醚洗涤。将滤液浓缩，然后在氩气下再溶解于干燥二氯甲烷，冷却至0℃，加入1mL干燥吡啶，然后一份地加入4-氨基-苄腈(0.96g，8.1mmol)。在环境温度搅拌2小时，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色泡沫的标题化合物(2.4g，93％)。APCI(AP-)：314.1(M-H)-。
步骤3：吡咯烷-2-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺
将2-(4-氰基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3g，8mmol)溶解在90mL的三氟乙酸和二氯甲烷1∶2混合物中。将反应在环境温度搅拌1小时，然后浓缩得到为琥珀色油状的标题化合物，直接用于下一步骤。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤4：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-氰基-苯基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.9g，4mmol)溶解在25mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(3.5mL，20mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.61g，4mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时，然后浓缩溶液。再溶解于100mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(2×100mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。从乙酸乙酯和己烷重结晶得到白色粉末的标题化合物(1.1g，75％)。APCI(AP-)：367.1，369.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-([4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-酰胺}
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-氰基-苯基)-酰胺](0.2g，0.54mmol)溶解在2mL干燥甲醇中，冰浴冷却，通入HCl(g)10分钟，除去氩气以及HCl气道并密封烧瓶。在0℃搅拌20分钟，然后在环境温度搅拌4小时。将溶液真空浓缩得到黄色泡沫。在氩气下将泡沫再溶解于4mL干燥甲醇中，加入N-甲基乙二胺(0.048mL，0.54mmol)并在环境温度搅拌过夜。将溶液浓缩真空然后用制备性HPLC纯化。合并并冻干纯的级份得到标题化合物的TFA盐，为白色蓬松粉末(0.2g，69％)。APCI(AP-)：424.1，426.1(M-H)-。
实施例19
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(5g，23mmol)溶解在250mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(11.3mL，139mmol)，然后滴加草酰氯(6.1mL，69mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃搅拌剧烈1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入100mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色油状物。在氩气下将油(3.66g，15mmol)再溶于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入4.6mL吡啶，然后加入4-溴苯胺(2.7g，15mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌3小时然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯中，用1N HCl(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.56g，80％)。APCI(AP-)：369.0，370.0(M-H)-。
步骤3：2-(2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.57g，6.9mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(1.4g，8.3mmol)以及四丁基铵溴化物(110mg，0.33mmol)在30mL甲苯中混合，加入6.9mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.40g，0.34mmol)。将反应加热回流过夜，冷却，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(1.75g，60％)。APCI(AP-)：411.1(M-H)-。
步骤4：2-(2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.4mmol)溶解在10mL乙腈中，一份地加入oxone(2.98g，4.8mmol)并在环境温度搅拌1周，然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(0.80g，75％)。APCI(AP-)：443.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.8g，1.7mmol)溶解在25mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中，并在环境温度搅拌1小时并浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状的标题化合物(定量产率)。APCI(AP-)：343.1(M-H)-。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.61g，1.8mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.92mL，5.3mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(270mg，1.7mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时然后浓缩。从乙酸乙酯的己烷溶液中结晶并过滤得到白色粉末的标题化合物(0.71g，80％)。APCI(AP-)：496.1，498.1(M-H)-。
实施例20
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2g，9.3mmol)溶解在100mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(4.5mL，55mmol)然后滴加草酰氯(2.4mL，27mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃剧烈搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入100mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色油状物。在氩气下将油状物(0.95g，4.0mmol)再溶于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1.3mL吡啶，然后加入4-溴-2-甲基苯胺(0.75g，4.0mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌过夜然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯中，用1N HCl(3×50mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.09g，70％)。APCI(AP-)：381.0，383.0(M-H)-。
步骤3：2-(3-甲基-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.07g，2.7mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.56g，3.3mmol)以及四丁基铵溴化物(322mg，0.13mmol)在20mL甲苯中混合，加入2.8mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.161g，0.13mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(0.59g，50％)。APCI(AP-)：425.1(M-H)-。
步骤4：2-(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(3-甲基-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.57g，1.3mmol)溶解在10mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(1.76g，6.1mmol)并在环境温度搅拌3小时。反应不完全。浓缩并再溶解于10mL乙腈中，并一份地加入oxone(1.5g，2.4mmol)，并在环境温度搅拌过夜，然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(0.44g，72％)。APCI(AP-)：457.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯基4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.4g，0.87mmol)溶解在15mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中，并在环境温度搅拌2小时并浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状的标题化合物(0.29g，93％)。APCI(AP-)：357.1(M-H)-。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺(0.29g，0.80mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.42mL，2.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(124mg，0.80mmol)。反应在环境温度搅拌1小时，然后浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(0.32g，78％)。APCI(AP-)：510.1，512.1(M-H)-
实施例21
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(1.1g，8.4mmol)溶解在18mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(6.3mL，13mmol)，然后加入Boc2O。将反应在环境温度搅拌过周末。将溶液溶解在150mL乙酸乙酯中，用10％HCl(3×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色泡沫的标题化合物(1.5g，77％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.5g，6.5mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(1.1g，16mmol)、二甲基氨基吡啶(80mg，0.65mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(1.08g，7.1mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在150mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。再溶解于50mL氯仿中并再浓缩得到清澈的油状的标题化合物(1.54g，69％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1.54g，4.5mmol)溶解在50mL乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(1.4mL，17.8mmol)，然后滴加草酰氯(0.58mL，6.7mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。将反应用50mL乙醚稀释，滤出固体并浓缩滤液。在氩气氛下将滤液再溶解于30mL干燥二氯甲烷中，在冰水浴中冷却，加入1mL干燥吡啶，然后加入4-溴-2-氟苯胺(0.85g，4.5mmol)。将反应在环境温度搅拌20小时。浓缩溶液，再溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用10％柠檬酸(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用自动系统以及0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到清澈油状的标题化合物(0.96g，42％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.95g，1.84mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.37g，2.2mmol)以及四丁基铵溴化物(30mg，0.09mmol)在15mL甲苯中混合，加入2mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.11g，0.09mmol)。将反应加热回流5小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动系统以及0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到亮黄色泡沫的标题化合物(0.77g，74％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯基-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.84g，1.35mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(1.6g，.5.4mmol)并在环境温度搅拌3小时。将10％的硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到浅棕色泡沫的标题化合物(0.8g，100％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.8g，1.35mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，并将反应在环境温度搅拌90分钟。将溶液浓缩得到琥珀油状的标题化合物(100％粗产率)。APCI(AP-)：434.1(M-H)-。
步骤7：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺(0.51g，1.35mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.94mL，5.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.21g，1.35mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应溶解在100mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用自动系统以及50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱40分钟进行纯化。化合物在洗脱结束时候仍然存在。将洗脱液换为0-15％甲醇的乙酸乙酯洗脱40分钟。合并并浓缩纯的级份得到白色固体的标题化合物(0.54g，75％)。APCI(AP+)：530.1，532.1(M+H)+.
步骤8：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
在氩气下将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸]-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺](0.070g，0.13mmol)溶解在1.5mL干燥乙腈中。加入新制备的Ag2O(45mg，0.19mmol)，然后加入碘甲烷(9mL，0.14mmol)。将反应搅拌2小时，HPLC检测没有进行反应。加入10当量的Ag2O以及碘甲烷。2小时后，HPLC检测反应完全。将固体滤过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，然后用制备性HPLC纯化。将纯的级份合并并冻干得到标题化合物(28mg，40％)。APCI(AP-)：544.0，546.1(M-H)-。
实施例22
(2R)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(86RmL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩得到标题化合物(16g，61％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(16g，69mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4.45g，12.9mmol)溶解在50mL干燥氯仿中，加入4-溴-2-氟苯胺(2.45g，12.9mmol)、EEDQ(3.8g，15mmol)、以及三乙基胺(2.6mL，19.3mmol)。将反应回流6小时，冷却并浓缩。再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％HCl(2×200mL)、0.1M氢氧化钠(2×200mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.5g，82％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，10mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(2.1g，12.6mmol)以及四丁基铵溴化物(0.17g，0.52mmol)在50mL甲苯中混合，加入10mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.61g，0.52mmol)，加热回流4小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(250mL)中，用水(200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在15g粗硅胶存在下过滤并浓缩。将在流动相中形成的硅胶淤浆并负载到硅胶柱上，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩级份得到标题化合物(4.1g，70％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.1g，7.3mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(7.2g，29mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.3g，99％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.25g，5.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，加入25mL三氟乙酸，并将反应在环境温度搅拌90分钟。将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在75mL四氢呋喃中，加入三乙基胺(3.8mL，5.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.84g，5.5mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应浓缩并在硅胶柱上纯化，用最初直接用乙酸乙酯～5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(2.5g，85％)。APCI(AP-)：530.1，532.1(M-H)-。
步骤7：(2R)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
在氩气氛下将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺](0.78g，1.5mmol)溶解在10mL干燥二氯甲烷中，加入0.5g硅藻土、0.5g的4埃研碎的分子筛，以及氯铬酸吡啶翁(0.47g，2.2mmol)。在环境温度搅拌6小时，反应似乎停止。加入1g氯铬酸吡啶翁并在室温搅拌过夜。HPLC显示没有变化。加入40mL己烷∶乙醚的1∶1混合物。滤过填充硅胶的过滤漏斗。用二氯甲烷洗涤。化合物没有洗脱下来。用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗涤。浓缩滤液。从黑颜色判断估计氯铬酸吡啶翁也被洗脱下来。再溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩真空。在硅胶柱上纯化，用自动的ISCO系统以及50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱30分钟，然后100％乙酸乙酯洗脱10分钟。合并并浓缩纯的级份，再溶解于乙腈中并冻干得到标题化合物(0.12g，15％)。
实施例23
(2R，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(86mL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)，用水、盐水洗涤，将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(16g，61％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(16g，69mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜。溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4.45g，12.9mmol)溶解在50mL干燥氯仿中，加入4-溴-2-氟苯胺(2.45g，12.9mmol)、EEDQ(3.8g，15mmol)以及三乙基胺(2.6mL，19.3mmol)。将反应回流6小时，冷却并浓缩。再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％HCl(2×200mL)、0.1M氢氧化钠(2×200mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.5g，82％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，10mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(2.1g，12.6mmol)以及四丁基铵溴化物(0.7g，0.52mmol)在50mL甲苯中混合，加入10mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.61g，0.52mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(250mL)中，用水(200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在15g粗硅胶存在下浓缩。将在流动相中的浆状硅胶负载到硅胶柱上，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩级份得到标题化合物(4.1g，70％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.1g，7.3mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(7.2g，29mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.3g，99％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.25g，5.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，加入25mL三氟乙酸，并将反应在环境温度搅拌90分钟。将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在75mL四氢呋喃中，加入三乙基胺(3.8mL，5.4mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.84g，5.5mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应浓缩并在硅胶柱上纯化，直接用乙酸乙酯～5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(2.5g，85％)。APCI(AP-)：530.1，532.1(M-H)-。
步骤7：(2R，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
在氩气-78℃下，将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺](0.1g，0.19mmol)的3mL干燥二氯甲烷溶液加入到[双(2-甲氧基乙基)氨基]-硫三氟化物(38μL，0.21mmol)的3mL干燥二氯甲烷的溶液中。在-78℃搅拌30分钟然后温热至室温。搅拌1小时然后浓缩反应。经制备性HPLC纯化，合并并冻干级份得到标题化合物(0.020g，20％)。APCI(AP-)：532.1，534.1(M-H)-。
实施例24
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺
步骤1：(2R，4R)-4羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(86mL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩得到标题化合物(16g，61％)。APCI(Ap-)：230.I(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(16g，69mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4.45g，12.9mmol)溶解在50mL干燥氯仿中，加入4-溴-2-氟苯胺(2.45g，12.9mmol)、EEDQ(3.8g，15mmol)以及三乙基胺(2.6mL，19.3mmol)。将反应回流6小时，冷却并浓缩。再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％HCl(2×200mL)、0.1M氢氧化钠(2×200mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.5g，82％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，10mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(2.1g，12.6mmol)以及四丁基铵溴化物(0.17g，0.52mmol)在50mL甲苯中混合，加入10mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.61g，0.52mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(250mL)中，用水(200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在15g粗硅胶存在下浓缩。将流动相中的硅胶淤浆负载到硅胶柱上，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩级份得到标题化合物(4.1g，70％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.1g，7.3mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(7.2g，29mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.3g，99％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-对甲苯基酰胺
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.59mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，并在环境温度搅拌反应2小时。将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在20mL四氢呋喃中，加入三乙基胺(0.41mL，3mmol)，然后加入对甲苯基异氰酸酯(0.079g，0.59mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应浓缩，并在硅胶柱上纯化洗脱，用自动的ISCO系统以及0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱40分钟。浓缩级份然后再溶解于乙腈/水中并冻干得到标题化合物(0.17g，56％)。APCI(AP-)：510.1(M-H)-。
实施例25
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(86mL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩得到标题化合物(16g，61％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1669mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4.45g，12.9mmol)溶解在50mL干燥氯仿中，加入4-溴-2-氟苯胺(2.45g，12.9mmol)、EEDQ(3.8g，15mmol)以及三乙基胺(2.6mL，19.3mmol)。将反应回流6小时，冷却并浓缩。再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％HCl(2×200mL)、0.1M氢氧化钠(2×200mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.5g，82％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，10mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(2.1g，12.6mmol)以及四丁基铵溴化物(0.17g，0.52mmol)在50mL甲苯中混合，加入10mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.61g，0.52mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(250mL)中，用水(200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在15g粗硅胶存在下浓缩。将在流动相中的硅胶淤浆负载到硅胶柱上，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩级份得到标题化合物(4.1g，70％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.1g，7.3mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(7.2g，29mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％硫代硫酸钠的水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.3g，99％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.59mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，并在环境温度搅拌反应2小时。将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在20mL四氢呋喃中，加入三乙基胺(0.41mL，3mmol)，然后加入4-氟苯基异氰酸酯(0.081g，0.59mmol)。在环境温度搅拌2小时。将反应浓缩并在硅胶柱上纯化洗脱，利用自动的ISCO系统以及80-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱20分钟，然后直接用乙酸乙酯溶液洗脱20分钟。浓缩级份然后再溶解于乙腈/水中并冻干得到标题化合物(OJ75g，57％)。APCI(AP-)：514.1(M-H)-。
实施例26
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL四氢呋喃/水(2∶1)中，加入2M氢氧化钠水溶液(86mL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)，用水、盐水洗涤，将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(16g，61％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2二羧酸1-叔丁基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(16g，69mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气氛下将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4.45g，12.9mmol)溶解在50mL干燥氯仿中，加入4-溴-2-氟苯胺(2.45g，12.9mmol)、EEDQ(3.8g，15mmol)以及三乙基胺(2.6mL，19.3mmol)。将反应回流6小时，冷却并浓缩。再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用10％HCl(2×200mL)、0.1M氢氧化钠(2×200mL)、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.5g，82％)。APCI(AP-)：515.1，517.1(M-H)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-2-(4-溴-2-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，10mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(2.1g，12.6mmol)以及四丁基铵溴化物(0.17g，0.52mmol)在50mL甲苯中混合，加入10mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.61g，0.52mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，溶解在乙酸乙酯(250mL)中，用水(200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在15g粗硅胶存在下浓缩。将硅胶在流动相中形成淤浆并负载到硅胶柱上，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩级份得到标题化合物(4.1g，70％)。APCI(AP-)：559.3(M-H)-。
步骤5：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲硫基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.1g，7.3mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中，一份地加入间氯过氧苯甲酸(7.2g，29mmol)，并在环境温度搅拌3小时。将10％的硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入到剧烈搅拌的反应中以终止过氧化物。20分钟后，将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，分层，将有机物用饱和的碳酸氢钠(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.3g，99％)。APCI(AP-)：591.3(M-H)-。
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.59mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，并在环境温度搅拌反应2小时。将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在15mL二甲基甲酰胺中，加入三乙基胺(0.41mL，3mmol)，然后加入(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.17g，0.0.59mmol；见实施例3，步骤3a)。在50℃搅拌2小时。将反应冷却，溶解在100mL乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠(3×50mL)、10％柠檬酸(2×50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，利用自动的ISCO系统以及0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱40分钟。浓缩级份然后再溶解于乙腈/水中并冻干得到标题化合物(0.20g，64％)。APCI(AP-)：531.1，533.0(MH)-。
实施例27
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
将DL-脯氨酸(10g，86.9mmol)溶解在120mL四氢呋喃∶水(2∶1)中，加入87mL的2M氢氧化钠溶液，然后加入Boc2O(24.6g，113mmol)。在环境温度搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将水用柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，将机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色固体的标题化合物(18.7g，定量)。APCI(AP-)：214.1(M-H)-。
步骤2：2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下将吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4g，18.6mmol)溶解在200mL干燥乙醚中，在冰水浴中冷却，加入干燥吡啶(9mL，111mmol)，然后滴加草酰氯(4.8mL，54mmol)。立即形成沉淀。将反应在0℃剧烈搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入100mL乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到灰白色油状物。在氩气下将油(2g，8.5mmol)再溶于40mL干燥二氯甲烷中，冷却至0℃，加入2.8mL吡啶，然后加入4-溴-2-三氟甲基苯胺(2.05g，8.6mmol)。将反应温热至环境温度，搅拌过夜，然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯中，用1N HCl(3×50mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.98g，53％)。APCI(AP-)：435.0，437.0(M-H)-。
步骤3：2-(2′-甲硫基-3-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.92g，4.4mmol)、2-(甲硫基)苯硼酸(0.88g，5.2mmol)以及四丁基铵溴化物(70mg，0.22mmol)在40mL甲苯中混合，加入4.4mL的2M碳酸钠水溶液，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.253g，0.22mmol)。将反应加热回流4小时，冷却，浓缩，再溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(1.8g，85％)。APCI(AP-)：479.1(M-H)-。
步骤4：2-(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(2′-甲硫基-3-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(18g，3.7mmol)溶解在20mL乙腈中，并一份地加入o×one(4.6g，6.8mmol)，在环境温度搅拌4天，然后浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(1.05g，55％)。APCI(AP-)：511.1(M-H)-。
步骤5：吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺
将2-(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.97g，1.9mmol)溶解在10mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中，并在环境温度搅拌过夜并浓缩。再溶解于100mL乙酸乙酯和100mL饱和的碳酸氢钠中，分层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状的标题化合物(0.78g，100％)。APCI(AP-)：411.0(M-H)-。
步骤6：吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]
将吡咯烷-2-羧酸(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺(0.4g，0.97mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.5mL，2.9mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(148mg，0.96mmol)。在环境温度搅拌反应1小时然后浓缩。在硅胶柱上纯化，用20％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到标题化合物(0.48g，88％)。APCI(AP-)：564.0，566.0(M-H)-。
实施例28制备的一般方法
步骤1
路线1
路线2
步骤2
2的合成(步骤1)：如路线1中所提供的那样，将1(其中YAZ的结构如方案中提供)、B(其中B为杂芳基或杂环烷基环、无环烷基一级或二级胺，或无环一级或二级酰胺中的氮)、磷酸钾、碘化亚铜以及反-二氨基环己烷的混合物在二噁烷加热回流得到化合物2，其中YA与B的连接点为杂芳基或杂环烷基环、无环烷基一级或二级胺，或无环一级或二级酰胺中的氮。在其中Y为硝基的情况下，该成分用RaNi和EtOH在氢气气氛下还原成氨基。
或者，如路线2中所提供，碘化亚铜、碳酸钾以及8-羟基喹啉在DMSO可用来完成偶联反应。
4的合成(步骤2)：将合适的苯胺(2＝YAB)、N-乙氧基羰基-2乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、三乙基胺以及羧酸(3)在氯仿中回流加热以产生4。
5的合成：将化合物4、TFA以及二氯甲烷的溶液室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将得到的油状物溶解在四氢呋喃中并冷却至0℃，然后加入三乙基胺以及合适的异氰酸酯以产生化合物5。
实施例28
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在氩气氛下将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，115mmol)悬浮在150mL无水甲醇中，然后冷却至0℃，通入HCl气15分钟。溶液逐渐变成均相。撤去氩气以及HCl气道，并将溶液回流4小时。将溶液冷却，然后减压浓缩。将粗物质再溶解于100mL甲醇中，加入乙醚直到形成沉淀。过滤出沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥过夜得到1(20g，95％)，为白色固体。MS：APCI(AP+)：146(M)+。
步骤2：(2R，4R)-4-羟基-1-三苯甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(2)
向1(10g，55mmol)在无水氯仿(100mL)的溶液中加入三乙基胺(19mL，138mmol)以及三苯基甲基氯(14.5g，52mmol)。将混合物室温搅拌3天，然后浓缩并再溶解在乙酸乙酯中。将溶液依次用10％柠檬酸水溶液、水以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩得到2(20g，100％)，为黄色的固体。
步骤3：(2R，4R)-4-甲氧基-1-三苯甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(3)
向2(5.71g，14.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)以及无水四氢呋喃(20mL)的溶液中加入碘甲烷(3.67mL，58.9mmol)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并一份地加入氢化钠(0.766g，19.2mmol)。将混合物室温搅拌26小时，然后加入乙酸乙酯，并依次用水和盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥并减压浓缩。将粗物质通过快速层析纯化，得到为白色固体的3(4.67g，79％)。
步骤4：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(4)
向包含3(4.67g，11.6mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷(27mL)、水(0.3mL)以及TFA(3.0mL，38.9mmol)溶液。将溶液室温搅拌3小时，然后减压浓缩得到不纯的4。MS：APCI(AP+)：160.1(M)+。
步骤5：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(5)
向4(1.85g，11.6mmol)在二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基胺(6.49mL，46.5mmol)、二-叔丁基焦碳酸酯(5.08g，23.3mmol)以及二甲基氨基吡啶(0.142g，1.16mmol)。将混合物室温搅拌22小时，然后减压浓缩并再溶解在乙酸乙酯中。将溶液依次用10％柠檬酸溶液以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩。将粗物质通过快速层析纯化得到5(2.54g，84％两步)，为黄色固体。MS：APCI(AP+)：260.1(M)+.
步骤6：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(6)
向5(2.54g，9.80mmol)在乙腈(20mL)的溶液中加入水(20mL)以及LiOH·H2O(1.64g，39.2mmol)。将混合物室温搅拌28小时，然后减压除去乙腈。将乙酸乙酯加入到残留物中，然后用1N HCl洗涤。将水溶液层用另外的乙酸乙酯，萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶液减压浓缩得到白色固体6(2.16g，90％)。MS：APCI(AP-)：244.1(M)-。
步骤7：1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮(7)
将2-氟-4-碘苯胺(10.0g，42.2mmol)与δ-戊内酰胺(6.27g，63.3mmol)、碘化亚铜(0.804g，4.22mmol)以及磷酸钾(22.4g，105mmol)进行混合。加入1，4-二噁烷(60mL)，然后加入反-1，2-二氨基环己烷(1.01mL，8.44mmol)。将混合物加热回流22小时，然后冷却并用乙酸乙酯稀释。将混合物滤过硅胶栓，用乙酸乙酯洗脱，将滤液减压浓缩。粗产物通过快速层析纯化得到7(3.40g，39％)，为褐色固体。MS：APCI(AP+)：209.1(M)+.
步骤8：(2R，4R)-2-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(8)
向6(0.250g，1.02mmol)在氯仿(10mL)的溶液中加入7(0.212g，1.02mmol)、EEDQ(0.302g，1.22mmol)以及三乙基胺(0.213mL，1.53mmol)。将溶液回流搅拌19小时，然后冷却至室温，并加入乙酸乙酯。将溶液依次用10％柠檬酸、1N氢氧化钠、水以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩。将粗物质通过快速层析纯化得到8(0.329g，74％)，为暗褐色泡沫。MS：APCI(AP+)：436.1(M)+，(AP-)：434.1(M)-。
步骤9：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(9)
向8(0.329g，0.761mmol)在无水二氯甲烷(5mL)的溶液中加入TFA(5mL)。将溶液室温搅拌0.5小时，然后减压浓缩得到9(0.255g，100％)，为褐色油状物。
步骤10：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}(10)
在0℃下，向9(0.128g，0.380mmol)在无水四氢呋喃(5mL)的溶液中加入三乙基胺(0.265mL，1.90mmol)以及4-氯苯基异氰酸酯(0.058g，0.380mmol)。将溶液室温搅拌3.5小时，然后减压浓缩，将粗物质通过快速层析纯化，然后通过烧结的漏斗过滤并减压浓缩。将剩余的乙酸乙酯用氯仿共蒸除去。将得到的固体从乙腈/水中冻干得到10(0.186g，100％)，为白色固体，MS：APCI(AP+)：489.1(M)+，(AP-)：487.1(M)-；C24H26Cl1F1N4O4的CHN计算值：％C50.75；％H4.58；％N9.07。实测值：％C50.62；％H4.19；％N9.02。
实施例29
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：457.1(M)+.
实施例30
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：475.1(M)+.
实施例31
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：476.1(M)+.
实施例32
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{(2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基)-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：490.1(M)+.
实施例33
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：504.1(M)+。
实施例34
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：503.1(M)+.
实施例35
(2R，4R)-4-丙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：517.2(M)+.
实施例36
(2R，4R)-4-丙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：518.2(M)+
实施例37
(2R，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：484.2(M)+.
实施例38
(2R，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：477.1(M)+.
实施例39
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：461.1(M)+.
实施例40
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环丁-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：462.1(M)+.
实施例41
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：475.2(M)+.
实施例42
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：476.2(M)+.
实施例43
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：503.2(M)+.
实施例44
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：504.2(M)+.
实施例45
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：46 8.2(M)+.
实施例46
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：467.2(M)+.
实施例47
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：499.2(M)+.
实施例48
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：500.2(M)+.
实施例49
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：505.2(M)+.
实施例50
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：470.2(M)+.
实施例51
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：459.2(M+H)+.
实施例52
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：429.1(M)+.
实施例53
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：426.1(M)+.
实施例54
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：444.1(M)+.
实施例55
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：427.1(M)+.
实施例56
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：427.1(M)+.
实施例57
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：427.1(M)+.
实施例58
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：417.1(M)+.
实施例59
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(环戊烷羰基-氨基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：471.2(M)+.
实施例60
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-嘧啶-5-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：484.2(M)+.
实施例61
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：440.2(M)+.
实施例62
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：458.1(M)+.
实施例63
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)酰胺]2-[(2-氟-4-吡唑-1-基-苯基-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。
APCI(AP+)：472.1(M)+.
实施例64
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(-4-吡唑-1-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中提供的一般性方法进行制备。APCI(AP+)：454.2(M)+.
实施例65
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)苯基胺(1)
在氮气氛下，将2-氟-4-碘苯胺(3.0g，12.6mmol)、3-甲基吡唑(1.22mL，15.18mmol)、碳酸铯(8.66g，26.58mmol)以及碘化亚铜(0.072g，0.379mmol)放在烧瓶中。在真空下将烧瓶进行除气并再充填氮气(5次)。加入1，4-二噁烷(15mL)然后加入反-1，2-二氨基环己烷(152μL，1.266mmol)。将反应混合物加热回流36小时。将混合物冷却并过滤。除去溶剂。残留物用硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0～30％)进行梯度洗脱。纯化提供浅褐色固体的1(0.917g，38％)。MS：APCI(AP+)：192.0(M)+。
从同样的纯化中，分离得到2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)苯基胺(2)，为浅褐色固体(0.265g，11％)。MS：APCI(AP+)：192.0(M)+.
步骤2：(2R，4R)-2-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3)
将(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.350g，1.427mmol)、苯胺1(0.273g，1.427mmol)以及EEDQ(0.529g，2.140mmol)溶解在氯仿(30mL)中。加入三乙胺(0.6mL，4.281mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。将混合物冷却并用氯仿(100mL)稀释，用5％HCl、0.5N氢氧化钠、水以及盐水(每次40mL)洗涤，将有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并除去溶剂得到浅褐色的泡沫。将粗产物不经过进一步纯化直接用于下一步骤。MS：APCI(AP+)：419.2(M)+，(AP-)：417.2(M)-。
步骤3：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺(4)
将Boc-胺3(～0.6g，1.427mmol)溶解在25％TFA的二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度搅拌2小时。除去溶剂并将残留物真空干燥得到4，为褐色的油状物(～0.450g)。
步骤4：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}(5)
将胺4(-0.450g，1.427mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液在0℃冷却。加入三乙基胺(1.5mL，10.7mmol)并将混合物搅拌15分钟。然后，加入4-氯苯基异氰酸酯(0.24g，1.569mmol)。将溶液在环境温度搅拌18小时。将混合物用氯仿(100mL)稀释并用5％HCl、水、盐水(各40mL)洗涤。将有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并除去溶剂。将残留物通过快速层析在硅胶上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0～65％)进行梯度洗脱得到5，为白色固体(0.56g，3步总产率83％)。MS：APCI(AP+)：472.2(M)+，(AP-)：470.2(M)-。C23H23ClFN5O3分析计算值：C，58.54；H，4.91；N，14.84。实测值：C，58.35；H，4.59；N，14.49.
实施例66
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。APCI(AP+)：458.2(M)+.
实施例67
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。
APCI(AP+)：472.2(M)+.
实施例68
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。APCI(AP+)：454.3(M)+.
实施例69
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。APCI(AP+)：454.2(M)+.
实施例70
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。APCI(AP+)：468.2(M)+.
实施例71
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{([4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例65中所述的一般方法进行制备。APCI(AP+)：486.2(M)+.
实施例72
1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮
根据实施例28-60制备中一般方法中提供的制备YAB的路线2，将2-氟-4-碘苯胺(10.0g，42.2mmol)与1H-吡啶-2-酮(1.0g，4.22mmol)、碘化亚铜(0.120g，0.633mmol)、碳酸钾(0.641g，4.64mmol)以及8-羟基喹啉(0.092g，0.633mmol)在二甲亚碸(3mL)中进行混合。将混合物用氩气流进行脱气，然后加热回流20小时，然后冷却至环境温度。加入10％NH4OH水溶液以及乙酸乙酯，并将混合物滤过分层的硅藻土以及脱色炭的塞，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，mplc纯化粗产物得到标题化合物(0.53g，62％)，为黄色的固体。MS：APCI(AP+)：205.1(M)+.
实施例73
4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：414.2(M)+.
实施例74
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2[(3，5′二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：N-叔丁基-4-氟-苯磺酰胺
在0℃下，向叔丁基胺(5.9mL，56.5mmol)以及三乙基胺(7.16mL，51.3mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中，缓慢加入4-氟-苯磺酰氯(10g，51.3mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，并将反应室温搅拌19小时。将反应浓缩并将得到的固体用乙醚/己烷重结晶得到产物(9.5g，80％)，为白色晶体。MS：APCI(AP+)：230.1(M)+.
步骤2：N-叔丁基-4-氟-苯磺酰胺-3-硼酸
将丁基锂(2.2M，4.3mL，9.51mmol)滴加到N-叔丁基-4-氟-苯磺酰胺(1.0g，4.32mmol)的0℃溶液中，并将溶液在0℃搅拌15分钟。然后在室温搅拌1.5小时。加入三异丙基硼酸酯(1.19mL，5.18mmol)，并将溶液室温搅拌2.5小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入10％HCl水溶液，并将反应搅拌1.5小时。然后将反应用乙酸乙酯萃取3次并将有机物合并并浓缩。将得到的油状物溶解在醚中，并用1N氢氧化钠萃取3次，合并萃取物并用6N HCl在0℃酸化。将溶液用醚萃取3次，合并有机物并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩有机物得到产物，为油状物，加入己烷并减压浓缩后形成固体(0.641g，54％)。APCI(AP-)：274.1(M)-。
步骤3：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.673g，1.94mmol)、2-氟-4-碘苯胺(0.46g，1.94mmol)、EEDQ(0.575g，2.32mmol)以及三乙基胺(0.408mL，2.91mmol)在氯仿(10mL)中加热回流22小时。将溶液浓缩并将得到的油在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将产物经mplc纯化以产生为透亮油状的产物(1.0g，90％)。MS：APCI(AP-)：563.2(M)-。
步骤4：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3，5′-二氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.56g，0.99mol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.1mmol)、N-叔丁基-4-氟-苯磺酰胺-3-硼酸(0.33g，1.19mmol)、四丁基铵溴化物(0.016g，0.05mmol)、碳酸钠(0.210g，1.98mmol)、水(2.0mL)以及甲苯(10mL)的混合物用氩气流脱气，然后加热回流21.5小时。然后将混合物冷却到室温，浓缩并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。将得到的油状物经mplc纯化得到油状的产物(0.119g，18％)。MS：APCI(AP-)：666.4(M)-。
步骤5：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(2′-叔丁基氨磺酰基-3，5′-二氟-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.228g，0.342mmol)以及三氟乙酸(1.5mL)在氯仿(1.5mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。将溶液浓缩，加入己烷，然后再将溶液浓缩。将得到的油状物溶解在四氢呋喃中并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.190mL，1.36mmol)，然后加入4-氯苯基异氰酸酯(0.052g，0.342mmol)，并将溶液室温搅拌5.5小时。将溶液浓缩并将油状物经mplc纯化得到固体产物(0.078g，38％)。MS：APCI(AP-)：605.2(M)-
步骤6：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2[(3，5′二氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺](0.078g，0.128mmol)溶解在TFA(3mL)中并在室温搅拌1小时。将反应浓缩并溶解在MeCN和水中，经反相HPLC纯化冻干后得到为白色固体的产物(0.05g，77％)。MS：APCI(AP+)：551.1(M)+.
实施例75
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：472.2(M)+.
实施例75a
替代性方法
2的合成：
将其中Y为硝基的1的溶液用卤代烷酰氯在碱存在下进行处理，并与甲苯回流以产生中间体卤代-酰胺，然后在叔丁醇钾存在下在四氢呋喃环合以产生环状的内酰胺B。
3的合成：
将其中Y为硝基的2溶在RaNi参与的氢化条件下进行还原以产生其中Y为氨基的3。
5和6的合成：
中间体5和6用实施例28中提供的方法进行制备。
实施例76
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
步骤1：5′-硝基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
参见实施例75a。将2-氨基-5-硝基-吡啶(2.0g，14.3mmol)、5-溴戊酰氯(2.86g，14.3mmol)、三乙基胺(2.39g，17.2mmol)、催化量的DMAP在甲苯(70mL)中加热回流22小时。将反应冷却至室温，浓缩并将得到的油状物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液产生油状物，将其溶解在四氢呋喃(140mL)中。分批加入叔丁醇钾(1.68g，15.0mmol)，并将反应室温搅拌2小时。然后加入水，并将反应用乙酸乙酯萃取。然后将有机物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将粗物质经mplc纯化得到为橙色固体的产物。MS：APCI(AP+)：222.1(M)+.
步骤2：5′-氨基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
将5′-硝基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(0.66g，2.98mmol)溶解在1∶1甲醇/四氢呋喃(50mL)中并在RaNi(1g)上在4285psi/mole下氢化0.8小时。将催化剂过滤除去，并将滤液浓缩。将粗制固体利用四氢呋喃和己烷重结晶进行纯化提供黄色固体的产物(0.275g，48％)。MS：APCI(AP+)：192.1(M)+。
步骤3：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：472.2(M)+。
实施例77
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。5-氯-吡啶-2-基部分的形成参考实施例26。MS：APCI(AP+)：485.3(M)+.
实施例78
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，3-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：484.3(M)+.
实施例79
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
步骤1.6′-氨基-[1，3′]联吡啶-2-酮
将2-氨基-5-碘吡啶(5.0g，22.7mmol)与1H吡啶-2-酮(2.59g，27.27mmol)、碘化亚铜(0.65g，3.41mmol)、碳酸钾(3.45g，24.9mmol)以及8-羟基喹啉(0.49g，3.40mmol)在二甲亚碸(20mL)中进行混合。将混合物用氩气流进行脱气，然后加热回流18小时。然后冷却至室温，加入10％氨水和乙酸乙酯，并将混合物滤过层铺的硅藻土以及脱色炭形成的栓，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，粗产物经mplc纯化得到A(0.40g，10％)，为黄色的固体。MS：APCI(AP+)：188.1(M)+.
步骤2：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：468.3(M)+.
实施例80
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]-TFA盐
该化合物按照实施例28和75a中描述的一般性方法进行制备。5-氯-吡啶-2-基部分的形成参考实施例26。纯化通过反相HPLC实现。MS：APCI(AP+)：473.2(M)+.
实施例81
4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：486.3(M)+.
实施例82
(2R，4R)-乙氧基-吡咯烷-1-2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基′)-酰胺]
该化合物按照实施例28和79中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：482.3(M)+.
实施例83
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2H-哒嗪-3-酮
将2-氟-4-碘苯胺(0.5g，2.10mmol)与2H-吡嗪-3-酮(0.243g，2.53mmol)、碘化亚铜(0.06g，0.315mmol)、碳酸钾(0.32g，2.31mmol)以及8-羟基喹啉(0.046g，0.315mmol)在二甲亚碸(3mL)中进行混合。将混合物用氩气流进行脱气，然后加热回流23小时，然后冷却至室温室温。加入10％氨水和乙酸乙酯，并将混合物滤过硅藻土和脱色炭形成的栓，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，粗产物经mplc纯化得到A(0.16g，37％)，为黄色的固体。MS：APCI(AP+)：206.1(M)+.
步骤2：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：486.1(M)+.
实施例84
(2R，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-甲苯-4-磺酸1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺](参见实施例17，0.41g，0.77mmol)溶解在5ml干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(0.21mL，1.54mmol)、DMAP(10mg，0.8mmol)以及TsCl(0.16g，0.85mmol)。在环境温度搅拌过夜。将溶液溶解在100ml乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×50ml)、饱和的碳酸氢钠(3×50ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.54g，97％)。MS：APCI(AP-)：684.1(M)-。
步骤2：(2R，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
在氩气下将(2R，4R)-甲苯-4-磺酸1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯(0.2g，0.29mmol)溶解在4ml干燥二甲基甲酰胺中，加入叠氮钠(0.38mg，0.58mmol)并在60℃搅拌6小时。将反应冷却，溶解在100ml乙酸乙酯中，用水、饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.155g，95％)。MS：APCI(AP+)：557.0(M)+.
步骤3：(2R，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
将(2R，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺](0.145g，0.26mmol)与Raney镍(300mg)一起在16mL四氢呋喃中在正压氢气氛下振荡3天。将反应过滤并浓缩。经HPLC纯化并将纯的级份冻干得到标题化合物(105mg，76％)。MS：APCI(AP-)：529.1(M)-。
实施例85
(2R，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例85中所述的一般方法进行制备，用(2R，4S)-甲苯-4-磺酸1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯代替(2R，4R)-甲苯-4-磺酸1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯。MS：APCI(AP+)：531.1(M)+.
实施例86
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备，用2-(N-叔丁基)苯基磺酰胺硼酸代替2-(甲硫基)苯硼酸。
MS：APCI(AP+)：533.0(M)+.
实施例87
(2R)-4-羟基亚胺基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例22中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：545.0(M)+.
实施例88
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲基氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例86中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：547.2(M)+.
实施例89
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-二甲基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例86中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：561.2(M)+.
实施例90
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基胺代替1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮。
MS：APCI(AP+)：547.1(M)+.
实施例91
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用4′-氨基-3′-氟-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺代替1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮。
MS：APCI(AP+)：549.0(M)+.
实施例92
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例90中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：561.1(M)+.
实施例93
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：560.2(M)+.
实施例94
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例91中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：561.1(M)+.
实施例95
(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：546.0(M)+.
实施例96
(2R，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：534.0(M)+.
实施例97
(2R)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R)-4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：552.0(M)+.
实施例98
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氟-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用4-氟苯基异氰酸酯代替4-氯苯基异氰酸酯。
MS：APCI(AP+)：530.2(M)+.
实施例99
(2R，4R)-4-乙酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例84中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：573.2(M)+.
实施例100
(2R，4R)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例84中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：609.2(M)+.
实施例101
(2R，4S)-4-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：527.2(M)+.
实施例102
(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：489.2(M)+.
实施例103
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用2-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺代替1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮。
MS：APCI(AP+)：472.2(M)+.
实施例104
(2R，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：484.2(M)+.
实施例105
(2R，4R)-4-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例104中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP-)：525.3(M)-。
实施例106
(2R，4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备，用(2R，4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯。
MS：APCI(AP+)：527.2(M)+.
实施例107
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-氰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例1中所述的一般方法进行制备，用2-氰基苯硼酸代替2-(甲硫基)苯硼酸。
MS：APCI(AP+)：493.3(M)+.
实施例108
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(2′-氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例107中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：497.3(M)+.
实施例109
(2R，4R)-4′-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基)-3′-氟-联苯-2-羧酸甲基酯
该化合物按照实施例107中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：526.2(M)+.
实施例110的一般方法
3的合成：将羧酸(1)、苯胺或胺(2)、EEDQ以及三乙基胺在氯仿中回流加热以产生3。
4的合成：将化合物3、TFA以及二氯甲烷的溶液室温搅拌1小时，并然后减压浓缩。将得到的油状物溶解四氢呋喃在中并冷却至0℃，然后加入三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)以及合适的异氰酸酯以产生化合物4。
5的合成：向化合物4的四氢呋喃溶液中加入钾三甲基silanolate，并室温搅拌过夜以产生5。
7的合成：向化合物5的二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺、PyBOP以及NHG1G2，并室温搅拌过夜以产生7。
实施例110
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1)
在氩气气氛下将顺-4-羟基-D-脯氨酸(15g，115mmol)悬浮在150mL无水甲醇中，，然后冷却至0℃，通入HCl气15分钟。溶液逐渐变成均相。撤除氩气以及HCl气气路，并将溶液回流4小时。将溶液冷却，然后减压浓缩。将粗物质再溶解于100mL甲醇中，加入乙醚直至形成沉淀。过滤出沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥过夜得到1(20g，95％)，为白色固体。
MS：APCI(AP+)：146(M)+.
步骤2：(2R，4R)-4-羟基-1-三苯甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(2)
向1(10g，55mmol)在无水氯仿(100mL)的溶液中，加入三乙基胺(19mL，138mmol)以及三苯基甲基氯(14.5g，52mmol)。将混合物在室温搅拌3天，然后浓缩并再溶解在乙酸乙酯中。将溶液依次用10％柠檬酸水溶液、水以及盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩得到2(20g，100％)，为黄色固体。
步骤3：(2R，4R)-4-甲氧基-1-三苯甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(3)
向2(5.71g，14.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)以及无水四氢呋喃(20mL)的溶液中，加入MeI(3.67mL，58.9mmol)。将溶液在冰浴上冷却至0℃，然后一份地加入氢化钠(0.766g，19.2mmol)。将混合物在室温搅拌26小时，然后加入乙酸乙酯并依次用水和盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并减压浓缩。通过快速层析对粗品进行纯化得到3(4.67g，79％)，为白色固体。
步骤4：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(4)
向包含3(4.67g，11.6mmol)的烧瓶中，加入二氯甲烷(27mL)、水(0.3mL)以及TFA(3.0mL，38.9mmol)的溶液。将溶液室温搅拌3小时然后减压浓缩得到不纯的4。MS：APCI(AP+)：160.1(M)+。
步骤5：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(5)
向4(1.85g，11.6mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中，加入三乙基胺(6.49mL，46.5mmol)、二-叔丁基焦碳酸酯(5.08g，23.3mmol)以及二甲基氨基吡啶(0.142g，1.16mmol)。将混合物室温搅拌22小时，然后减压浓缩并再溶解在乙酸乙酯中。将溶液依次用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，并减压浓缩，将粗物质通过快速层析纯化得到5(2.54g，两步产率84％)，为黄色的固体。MS：APCI(AP+)：260.1(M)+.
步骤6：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(6)
向5(2.54g，9.80mmol)在乙腈(20mL)的溶液中加入水(20mL)和LiOH·H2O(1.64g，39.2mmol)。将混合物室温搅拌28小时，然后减压去除乙腈。将乙酸乙酯加入到残留物中，然后用1N HCl洗涤。将水溶液层用另外的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，将溶液减压浓缩得到白色固体的6(2.16g，90％)。MS：APCI(AP-)：244.1(M)-。
步骤7：(2R，4R)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基羰基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7)
向6(8.11g，33.0mmol)的氯仿(200mL)溶液中加入4-氨基-苯甲酸甲基酯(5.00g，33.0mmol)、EEDQ(9.8]g，39.6mmol)以及三乙基胺(6.9mL，49.6mmol)。将溶液搅拌回流19小时，然后冷却至室温并加入乙酸乙酯。将溶液依次用1N HCl、0.1N氢氧化钠、水以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩得到7(12.50g，100％)。MS：APCI(AP+)：379.3(M)+，(AP-)：377.3(M)-。
步骤8：(2R，4R)-4-[(4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲基酯(8)
向7(12.5g，33.0mmol)的无水二氯甲烷(70mL)的溶液中加入TFA(20mL)。将溶液室温搅拌过夜，然后减压浓缩得到8(9.19g，100％)。
步骤9：(2R，4R)-4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲基酯(9)
在0℃，向8(9.19g，33.0mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(28.7mL，165mmol)以及4-氯苯基异氰酸酯(5.07g，33.0mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，将粗物质在硅胶柱上纯化，用10％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份。剩余的乙酸乙酯用乙腈共沸除去，并从乙腈/水中冻干得到为固体的9(13.37g，94％)。MS：APCI(AP+)：432.1(M)+，(AP-)：430.1(M)-。
步骤10：(2R，4R)-4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸(10)
向9(3.0g，6.94mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加入三甲基silanolate钾(3.85g，27.3mmol)。将溶液室温搅拌48小时，然后减压浓缩并加入乙酸乙酯。将溶液依次用1N HCl以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩得到10(2.9g，100％)。MS：APCI(AP+)：418.1(M)+，(AP-)：416.1(M)-。
步骤11：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基酰胺]2-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}(11)
向10(0.25g，0.589mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(0.4mL，2.32mmol)、PyBOP(0.34g，0.653mmol)以及3-吡咯啉(0.09mL，1.19mmol)。将溶液室温搅拌19小时并加入乙酸乙酯。将溶液依次用1N HCl、饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩。将粗物质在上硅胶柱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液～1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份。将剩余的乙酸乙酯用乙腈共蒸除去，并从乙腈/水中冻干得到为固体的11(0.116g，41％)。MS：APCI(AP+)：469.2(M)+，(AP-)：468.1(M)-。
实施例111的一般方法
2的合成：将羧酸(1)用草酰氯以及二甲基甲酰胺(催化量)在二氯甲烷中处理转化成酰氯(2)。
3的合成：向酰氯(2)的二氯甲烷中然后加入NHG1G2以及三乙基胺的二氯甲烷溶液。或者加入PyBOP以及N，N-二异丙基乙基胺，将NHG1G2可以在二甲基甲酰胺中直接与羧酸进行偶合。将硝基还原成相应的苯胺很方便地利用过渡金属例如钯炭或Raney镍和氢得到3。
5的合成：将羧酸(4)、苯胺(3)、EEDQ以及三乙基胺在氯仿中加热回流以产生5。
6的合成：将化合物5、TFA以及二氯甲烷的溶液室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将得到的油状物溶解在四氢呋喃中并冷却至0′℃，然后加入三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)以及合适的异氰酸酯以产生化合物6。
实施例111
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]
步骤1：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(1)
将顺4-羟基-D-脯氨酸(15g，114mmol)溶解在150mL的四氢呋喃/水(2∶1)，加入2M氢氧化钠水溶液(86mL，172mmol)，然后加入Boc2O(27g，126mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将溶液用10％柠檬酸酸化然后用乙酸乙酯萃取(2×250mL)，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩得到1(16g，61％)。APCI(AP-)：230.1(M-H)-。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2)
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(16g，69mmol)溶解在100mL二甲基甲酰胺中，加入咪唑(12g，173mmol)、二甲基氨基吡啶(0.85g，6.9mmol)以及叔丁基二甲基甲硅基氯化物(12.5g，83mmol)。在环境温度搅拌过夜，溶解在350mL乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×200mL)、水(2×200mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2(20g，84％)。APCI(AP-)：344.2(M-H)-。
步骤3：3-氟-4-硝基-苯甲酰氯(3)
在0℃下，向3-氟-4-硝基-苯甲酸(4.0g，21.6mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中，缓慢加入草酰氯(2.45mL，28.0mmol)以及一滴二甲基甲酰胺。将溶液搅拌并温热至室温过夜，然后减压浓缩得到3(4.39g，100％)。
步骤4：3-氟-N，N-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺(4)
在0℃下，向3(1.50g，7.36mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加入三乙基胺(1.5mL，10.9mmol)以及40％二甲基胺的水溶液(0.83mL，7.36mmol)溶液。将溶液搅拌并温热至室温过夜，然后减压浓缩并加入乙酸乙酯。将溶液依次用饱和的碳酸氢钠、水以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并减压浓缩得到不纯的4(0.78g，50％)。MS：APCI(AP+)：213.1(M)+，(AP-)：212.1(M)-。
步骤5：4-氨基-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(5)
向Parr装置中，加入4(0.78g，3.67mmol)、Raney镍(1.2g)以及四氢呋喃(50mL)。将容器在氢气氛下密封并在压力下室振荡15小时。然后解除容器的压力，过滤出固体，用四氢呋喃洗涤。将滤液减压浓缩得到不纯的5(0.66g，100％)。MS：APCI(AP+)：183.1(M)+，(AP-)：181.0(M)-。
步骤6：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6)
向2(1.25g，3.61mmol)的氯仿(25mL)溶液中加入5(0.66g，3.61mmol)、EEDQ(1.07g，4.32mmol)以及三乙基胺(0.74mL，5.33mmol)。将溶液搅拌回流19小时，然后冷却至室温并加入乙酸乙酯。将溶液依次用INHCl、0.1N氢氧化钠、水以及盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，并减压浓缩。将粗物质在硅胶柱上纯化，用20％～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并并浓缩纯的级份得到6(0.33g，18％)。MS：APCI(AP+)：510.3(M)+，(AP-)：508.4(M)-。
步骤7：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺(7)
向6(0.33g，0.647mmol)的无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入TFA(2mL)。将溶液室温搅拌4小时然后减压浓缩得到7(0.19g，100％).
步骤8：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺](8)
在0℃向7(0.19g，0.643mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(0.56mL，3.21mmol)以及4-氯苯基异氰酸酯(0.099g，0.643mmol)。将溶液室温搅拌过夜然后减压浓缩，利用乙酸乙酯的己烷溶液结晶并过滤得到固体8(0.12g，43％)。MS：APCI(AP+)：449.2(M)+，(AP-)：447.1(M)-。
实施例112
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：457.1(M)+，(AP-)：455.1(M)-。
实施例113
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：441.1(M)+，(AP-)：439.1(M)-。
实施例114
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：471.2(M)+，(AP-)：469.2(M)-。
实施例115
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：445.2(M)+，(AP-)：443.1(M)-。
实施例116
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：431.1(M)+，(AP-)：429.1(M)-。
实施例117
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2R-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：471.2(M)+，(AP-)：469.2(M)-。
实施例118
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2S-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：471.2(M)+，(AP-)：469.2(M)-。
实施例119
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：475.2(M)+，(AP-)：473.1(M)-。
实施例120
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：526.2(M)+，(AP-)：524.3(M)-。
实施例121
(2R，4R)-4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-吡咯烷-1-基-苯甲酸甲基酯
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：487.2(M)+，(AP-)：485.2(M)-。
实施例122
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：443.2(M)+，(AP-)：441.1(M)-。
实施例123
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。5-氯-吡啶-2-基成分的形成可见实施例26。
MS：APCI(AP+)：476.2(M)+，(AP-)：474.2(M)-。
实施例124
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。5-氯-吡啶-2-基部分的形成可见实施例26。
MS：APCI(AP+)：458.2(M)+，(AP-)：456.2(M)-。
实施例125
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。5-氯-吡啶-2-基部分的形成可见实施例26。
MS：APCI(AP+)：432.1(M)+，(AP-)：430.1(M)-。
实施例126
(2R，4R)-4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-二甲基氨基-苯甲酸甲基酯
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：461.2(M)+，(AP-)：459.1(M)-。
实施例127
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例110和/或DD-2中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：471.2(M)+，(AP-)：469.2(M)-。
实施例128
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例110和/或111中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：445.2(M)+，(AP-)：443.2(M)-。
实施例129
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：485.3(M)+，(AP-)：483.3(M)-。
实施例130
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：459.2(M)+，(AP-)：457.2(M)-。
实施例131
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-{(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例110和/或111中所述的一般方法进行制备。MS：APCI(AP+)：489.3(M)+，(AP-)：487.2(M)-。
实施例132
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例110和/或111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：463.2(M)+，(AP-)：461.2(M)-。
实施例133
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：503.3(M)+，(AP-)：501.3(M)-。
实施例134
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例111中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：477.3(M)+，(AP-)：475.2(M)-。
实施例135
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：485.3(M)+，(AP-)：483.3(M)-。
实施例136
(2R，4R)-4-乙氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-甲基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：499.2(M)+，(AP-)：497.2(M)-。
实施例137
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-喹啉-8-基-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例19中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：489.1(M)+，(AP-)：488.1(M)-。
实施例138
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3，5-二氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例19中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：534.1(M)+，(AP-)：532.0(M)-。
实施例139
吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-2-甲基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例19中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：512.1(M)+，(AP-)：510.1(M)-。
实施例140
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：514.0(M)+，(AP-)：512.0(M)-。
实施例141
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：498.2(M)+，(AP-)：496.2(M)-。
实施例142
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(3-甲基-2′-甲硫基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：496.1(M)+，(AP-)：494.1(M)-。
实施例143
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：532.0(M)+，(AP-)：530.0(M)-。
实施例144
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-甲基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：528.1(M)+，(AP-)：526.1(M)-。
实施例145
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物按照实施例17中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：582.1(M)+，(AP-)：580.1(M)-。
实施例146
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：2-甲氧基-4′-硝基-联苯(146a)
将1-溴-4-硝基苯(1.00g，4.95mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.13g，7.43mmol)、磷酸钾(1.58g，7.43mmol)以及无水二甲基甲酰胺(5mL)在烧瓶中进行混合，并用氩气进行脱气。将四三苯基膦钯(O)(0.858g，0.743mmol)加入到混合物中，再用氩气脱气。将混合物在110℃加热3小时，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，并通过硅胶栓过滤。将溶液依次用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。将溶液减压浓缩并通过快速层析纯化得到146-a(1.05g，93％)，为黄色的固体。MS：APCI(AP+)：230.1(M)+.
步骤2：2′-甲氧基-联苯-4-基胺(146-b)
向Parr容器中加入146-a(1.05g，4.58mmol)、Raney镍(0.66g)以及四氢呋喃∶甲醇的4∶1混合物(50mL)。将容器在氢气气氛下密封并在压力下室温振荡18小时。然后将容器然后解压，并过滤出固体，用洗涤四氢呋喃。将滤液减压浓缩得到未知量的146-b，为褐色油状物，不经进一步的纯化直接用于下一步反应。MS：APCI(AP+)：200.0(M)+.
标题化合物(146)按照实施例2628中描述的一般性方法从146b进行制备。MS：APCI(AP+)：466.1(M)+.
实施例147
(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2′-羟基-联苯-4-基)-酰胺]
在烧瓶中，将146a(0.100g，0.215mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。在0℃，滴加三溴化硼(0.203mL，2.15mmol)。将溶液室温搅拌25分钟，然后减压浓缩，将粗物质用硅胶快速层析纯化，然后从乙腈/水中冻干得到标题化合物(0.039g，40％)，为白色固体。MS：APCI(AP+)：452.1(M)+.
实施例148
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：518.0(M)+.
实施例149
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：485.2(M)+.
实施例150
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28和实施例3，步骤3a中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：486.2(M)+.
实施例151
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}]
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：505.3(M)+.
实施例152
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺)2-{[2-氟-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基}-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：490.3(M)+.
实施例153
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：476.2(M)+.
实施例154
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：477.2(M)+.
实施例155
(2R，4R)-1-(4-{[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：561.3(M)+.
实施例156
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：515.2(M)+.
实施例157
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28和实施例23，步骤3a中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：516.2(M)+.
实施例158
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：3-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(158-a).
将1-碘-4-硝基苯(1.64g，6.45mmol)与3-甲基-2-吡啶酮(0.845g，7.74mmol)、碘化亚铜(0.246g，].29mmol)以及磷酸钾(2.74g，12.9mmol)进行混合。加入1，4-二噁烷(6mL)，然后加入反-1，2-二氨基环己烷(0.194mL，1.61mmol)。将混合物加热回流19小时，然后冷却并用乙酸乙酯稀释。将混合物用硅胶塞过滤，用乙酸乙酯洗脱，并将滤液减压浓缩。通过快速层析纯化粗产物得到158-a(0.528g，36％)，为褐色固体。
MS：APCI(AP+)：231.1(M)+.
步骤2：1-(4-氨基-苯基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(158-b)
向烧瓶中加入158a(0.523g，2.27mmol)、冰乙酸(7.6mL)、浓HCl(3.8mL，45.4mmol)以及苔状(mossy)锡(0.539g，4.54mmol)。将混合物加热回流90分钟，然后冷却并减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠水溶液洗涤，直到pH试纸显示碱性。将水溶液层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在真空下放置后，得到棕褐色固体的158-b(0.407g，89％)，直接使用不经过进一步的纯化。
MS：APCI(AP+)：201.1(M)+.
标题化合物(158)按照实施例28中所述的一般方法，从158-b制备得到。
MS：APCI(AP+)：481.3(M)+.
实施例159
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例158以及实施例3，步骤3a中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：482.3(M)+.
实施例160
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
步骤1：4-(4-硝基-苯基)-吗啉(160-a)
在烧瓶中，将1-氟-4-硝基苯(3.00mL，28.3mmol)与无水2-丙醇(28mL)、三乙基胺(4.34mL，31.1mmol)以及吗啉(2.47mL，28.3mmol)混合。将混合物回流3.5小时，然后再加入吗啉(2.47mL，28.3mmol)并回流20小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。用硅胶快速层析纯化得到160-a(6.09g，98％)，为95％纯度的固体。
MS：APCI(AP-)：207.1(M)-。
标题化合物(160)按照实施例146和实施例28中的一般性方法从160-a制备得到。
MS：APCI(AP+)：459.3(M)+.
实施例161
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[4-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照按照实施例28和146中描述的一般性方法进行制备。MS：APCI(AP+)：471.3(M)+.
实施例162
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-[{4-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例3，步骤3a以及实施例161中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：472.2(M)+.
实施例163
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例28中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：499.2(M)+.
实施例164
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}]
该化合物按照实施例28和实施例3，步骤3a中所述的一般方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：500.2(M)+.
实施例165-173的通用方法：
2的合成：
将1(其中Z为卤化物)、B(其中B为环氮原子)、碳酸钾、碘化亚铜和8-羟基喹啉的混合物在二甲亚碸中在130℃加热得到化合物2。
4的合成：将合适的苯胺(2)、EEDQ、三乙基胺以及羧酸(3)在氯仿中加热回流得到4。
5的合成：将化合物4、TFA以及二氯甲烷的溶液室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将得到的油状物溶解在四氢呋喃中并冷却至0℃，然后加入三乙基胺以及合适的异氰酸酯产生化合物5。
实施例166
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
步骤1：1-(4-氨基-3-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡啶-2-酮(167-a)
将2-氟-4-碘苯胺(0.905g，42.2mmol)与5-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.500g，4.58mmol)、8-羟基喹啉(0.083g，0.573mmol)、碘化亚铜(0.09g，0.0.573mmol)以及碳酸钾(0.580g，4.20mol)在二甲亚碸(3mL)中进行混合。将混合物用氩气流进行脱气，然后加热回流16小时，然后冷却到室温。加入10％的NH4OH以及乙酸乙酯，并将混合物滤过分层的硅藻土和脱色炭的塞，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩。将粗产物，用硅胶快速层析纯化，得到167a(0.673g，81％)，为白色固体。
MS：APCI(AP+)：219.1(M)+.
标题化合物(166)按照实施例28中描述的一般性方法从166-a制备得到。
MS：APCI(AP+)：499.2(M)+.
实施例167
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例166以及实施例3，步骤3a中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：500.2(M)+.
实施例168
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例166中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：515.2(M)+.
实施例169
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照中实施例167描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：516.2(M)+.
实施例170
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例166中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：499.2(M)+.
实施例171
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例166中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：500.2(M)+.
实施例172
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物按照实施例166中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：499.2(M)+.
实施例173
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
该化合物按照实施例166中描述的一般性方法进行制备。
MS：APCI(AP+)：519.1(M)+.
实施例174-180制备的一般方法
路线1
2的合成：
将苯胺1转化成丙烯酰基酰胺2，通过加入丙烯酰氯和碱，例如饱和的碳酸氢钠在溶剂例如乙酸乙酯室温进行反应。或者，苯胺可转化成2，通过加入丙烯酸以及偶联试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸盐O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)，或EEDQ。
3和4的合成：
向丙烯酰胺2中，加入过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中。然后可将得到的二氢吡唑3在碱的存在下例如吡啶或三乙基胺，在溶剂例如二氯甲烷中用异氰酸酯处理，以得到化合物4。
路线2
5-8的合成：
制备化合物5-8的化学方法与路线1中描述的类似。
9的合成：
化合物8可用Suzuki偶联方法用硼酸转化成9，尽管也可使用本技术领域普通技术人员熟悉的其他偶联方法。该路线特列适于制备含联芳基A-B基团化合物。当B中有叔丁基磺酰胺的时候，这种情况在一些特别优选的化合物中存在，磺酰胺可通过与三氟乙酸搅拌16小时而得以形成。
路线3
10的合成：
该合成路线从如路线1中描述的丙烯酰胺10的形成开始。
11的合成：
将重氮乙酸乙酯与丙烯酰胺10混合得到合适取代二氢吡唑11。
12和13的合成：
利用路线1中描述的类似的化学方法将11转化成12。将12中酯成分的还原通过利用还原剂例如super-hydride得到醇13。
路线4
或者，化合物可通过方案2d进行合成。该方案中，将丙烯酸酯(14)与重氮化合物反应形成二氢吡唑(15)。加入氯甲酸酯得到式(16)的化合物。酯的脱保护可利用酸，例如TFA或氯化氢实现从而得到式(17)的化合物。加入苯胺以及偶联剂例如EEDQ和碱提供式(18)的化合物。用Pd/C和氢对氨基甲酸酯脱保护得到式(19)的化合物，其然后与异氰酸酯反应得到式(20)的化合物
实施例174
5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：N-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲基丙烯酰基酰胺
室温下向4′-氨基-3′-氟-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺(5.000g，15.51mmoles)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液50ml，然后加入2-甲基-丙烯酰氯(1.25当量)。搅拌2小时，然后加入1ml酰氯。2小时后，NMR显示有产物生成。产物与原料一起存在。萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后真空浓缩。从乙酸乙酯己烷中收集结晶形式产物0.48g。母液过柱得到产物。与先前的结晶组分合并得到N-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯基-4-基)-2-甲基-丙烯酰基酰胺(4.520g)。APCI(AP+)：391(M+H)+.
步骤2：3-甲基-3，4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺
向N-(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯酰基酰胺(0.525g)的乙酸乙酯(3.5ml)溶液中，加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.5ml)，并将混合物室温搅拌过夜。NMR显示反应完全。蒸发，然后溶解在乙腈(20mol)中，并用HF水溶液(1ml)处理。搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠(5ml)，萃取到乙酸乙酯(25mol)中。用盐水洗涤，硫酸镁干燥，从二氯甲烷中真空蒸发得到白色泡沫的产物：3-甲基-3，4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)酰胺(0.592g)。APCI(AP+)：433(M+H)+.
步骤3：5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸5-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]
向3-甲基-3，4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺(0.416g)的二氯甲烷(4ml)溶液中，加入吡啶(1ml)和4-氯苯基异氰酸酯(1.25g)。室温搅拌6小时。加入更多量的4-氯苯基异氰酸酯(0.200g)和吡啶(0.2ml)。搅拌48小时。硅胶柱层析，10～100乙酸乙酯的己烷溶液洗脱25分钟，提供：5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸5-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺]；0.365g
步骤4：5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
向5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸5-[(2′-叔丁基氨磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-酰胺]1-[(4-氯-苯基)-酰胺](0.300g)中加入三氟乙酸(10.0g)。室温搅拌过夜，然后蒸发TFA。再溶解于热甲醇中，并加入水直到形成白色絮状。冰冻干燥得到5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]0.256g。APCI(AP+)：530(M+H)+
实施例175
3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
步骤1：N-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙烯酰基酰胺
向3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基胺(8.510g)的乙酸乙酯(400ml)中加入饱和的碳酸氢钠(100ml)，然后加入丙烯酰氯(1.3当量)。室温搅拌3小时。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，硫酸镁干燥并真空蒸发。用醚研磨，然后过滤得到N-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙烯酰基酰胺(9.670g，94％)。
步骤2：5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
向N-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙烯酰基酰胺(4.47g)的乙酸乙酯(150ml)中加入重氮乙酸乙酯(1.5当量)，并将混合物在60℃加热24小时。蒸发然后过柱：10-100乙酸乙酯的己溶液洗脱。收集5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1.67g)。
步骤3：1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
向5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1.520g)的二氯甲烷(12mol)溶液中，加入吡啶(4当量)和4-氯苯基异氰酸酯(1.25当量)。室温搅拌16小时。蒸发并用1H：80156×134RM1记录显示为需要的产物并相对较纯。利用硅胶色谱纯化，10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱25分钟。收集1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯基-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(1.480g)。
步骤4：3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
在0℃，向1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.228g)的四氢呋喃(3ml)溶液中，加入1M super-hydride的四氢呋喃溶液(1.17ml)。搅拌30分钟，然后用饱和的氯化铵终止。萃取到乙酸乙酯中并用盐水洗涤。蒸发真空。初步1H表明完全反应得到产物。柱纯化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯洗脱后从MeCN/水中冻干得到3-羟基甲基-4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)酰胺]：0.230g；MS(APCI)+ve：545
实施例176
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用实施例175同样的方法进行制备，在步骤1中用丙烯酰氯取代2-甲基-丙烯酰氯。APCI(AP-)：514(M-H)-。
实施例177
(5R)4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-氨磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用实施例176同样的方法进行制备，对映体用手性HPLC柱：Chrial Pak AD 250×4.6mm；254nm，流动相：己烷(20)；乙醇(20)；甲醇(60)进行分离，得到：(R)对映体@11.038分钟APCI(AP-)：514(M-H)-以及(S)对映体@36.084分钟APCI(AP-)：514(M-H)-。
实施例178
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
该化合物用实施例175同样的方法进行制备，在步骤1中用丙烯酰氯取代2-甲基-丙烯酰氯以及1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮取代4′-氨基-3′-氟-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺。APCI(AP-)：456(M-H)-。
实施例179
4，5-二氢-吡唑-1，5-二羧酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-[(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基)-酰胺]
该化合物用实施例176同样的方法进行制备，在步骤1中用丙烯酰氯取代2-甲基-丙烯酰氯以及3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基胺取代4′-氨基-3′-氟-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺。APCI(AP-)：513(MH)-
实施例180
1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-5-(3-氟-2′-甲磺酰基-联苯-4-基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
该化合物用实施例175同样的方法进行制备，其中步骤4省略了。APCI(AP-)：585(M-H)-。
实施例181
制剂
本发明化合物可单独地或与一或多种治疗药物组合进行给药。这些药物包括，例如，其他的抗凝血药、抗血小板药或血小板抑制剂，其包括非甾类消炎药例如阿司匹林、异丁洛芬、甲氧萘丙酸钠、消炎痛、吡罗昔康(piroxica)以及噻氯匹定；凝血酶抑制剂例如阿戈托班、依非加群、伊诺加群、因子VIIa抑制剂，溶血栓或溶纤维蛋白剂例如组织纤溶酶原活化剂、尿激酶或链激酶；GPIIb-IIIa拮抗剂以及P2Y12拮抗剂。
因此这些化合物适于对哺乳动物给药的制剂，以用于预防和治疗这些失调。
下述实施例进一步说明本发明提供的典型制剂。
制剂1
将上述成分混合并溶解于适于IV给药的盐水中，以对患例如动脉血栓的病人进行给药。
制剂2
将上述成分混合均匀并压制成片，非常适合对人口服给药用于预防例如脑梗塞。
制剂3
将上述成分混合并研磨得到适于装填硬明胶胶囊的材料，对患例如静脉血栓的人进行给药。
制剂4
将成分熔化混合，然后倾入到包含2.5g总重的模具中。
尽管本发明的实施方案已经进行了解释说明和描述，但并不意味着这些技术方案说明和描述了本发明所有可能的形式。相反，说明书中所用的语言是描述性的而非限制性的，应该被理解为在不偏离本发明实质以及范围的基础上，可以进行多种变化。
机译： 凝血级联反应中涉及的Xa因子抑制剂和其他丝氨酸蛋白酶（Divisional Application Exp。7332）
机译： 凝血级联反应中涉及的XA因子和其他丝氨酸蛋白酶的抑制剂
机译： 凝血情况中涉及的XA因子抑制剂和其他丝氨酸蛋白酶
