辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法，所述注射液由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂组成，活性成分为辅酶Q10；其制备方法是用增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂把水不溶性的辅酶Q10制成澄清透明溶液，通过定容、除菌、封装制成符合注射剂要求的适于静脉输注的制剂；本发明方法解决了辅酶Q10的水不溶性及光不稳定性的技术难题，采用本发明制成的用于静脉输注的注射液，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，提高了辅酶Q10的临床应用水平及安全性，方便使用。

说明书

技术领域

本发明涉及辅酶Q₁₀的剂型及其制备方法，特别涉及辅酶Q₁₀静脉输注注射液及其制备方法，属于生化药物领域。

背景技术

辅酶Q₁₀是一种脂溶性醌类化合物，具有维生素常见特征，化学结构类似维生素K，它具有多种生物学功能，尤其是使用它具有剂量小、毒性低，能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q₁₀是一种良好的生化药品，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力，该药物临床主要用于心血管疾病、坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。

辅酶Q₁₀具有极易溶于氯仿、苯，易溶于丙酮、乙醚，难溶于乙醇，不溶于水和甲醇的理化特性，且由于辅酶Q₁₀的分子结构中存在醌基，见光、遇氧极易分解，使其难于加工成直接用于静脉输注的注射液。现有技术中，辅酶Q₁₀的剂型通常为片剂、胶囊和用于肌注的注射液等，由于片剂和胶囊经口服后都要有首过效应，所以其生物利用度不高，为解决这一技术问题，中国专利CN1226823公开的“含辅酶Q₁₀的药学组合物”提供一种含辅酶Q₁₀作为活性成分的药学组合物，促进口服后辅酶Q₁₀的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q₁₀成分”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法制成微粒用于肌肉或静脉注射，但现有用于肌肉或静脉注射的辅酶Q₁₀注射液，静脉注射时需用葡萄糖注射液或其他注射用溶媒稀释后使用，由于静脉滴注前需按处方取液混合，在药液的配制过程中，容易受环境、器械的污染，导致使用者产生输液反应，轻者会出现恶心、发烧、发冷、心跳过缓或过快的现象，严重的还会危及生命，因此，可直接用于静脉输注的辅酶Q₁₀注射液在临床应用上就显得极为重要，但现有技术还没有从剂型上突破解决其生物利用度和稳定性等问题，未见将辅酶Q₁₀制成可直接用于静脉输注的辅酶Q₁₀注射液及相关报道。

发明内容

针对上述现有剂型存在的不足，本发明的目的在于提供一种可直接用于静脉输注的辅酶Q₁₀注射液，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，提高了辅酶Q₁₀的临床应用水平及安全性，方便使用。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述辅酶Q₁₀静脉输注注射液的方法，采用本发明方法制备辅酶Q₁₀注射液解决了辅酶Q₁₀的水不溶性及光不稳定性的技术难题，促进了辅酶Q₁₀的临床应用。

为实现上述发明目的，辅酶Q₁₀静脉输注注射液，其特征在于由辅酶Q₁₀、增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂组成，活性成分为辅酶Q₁₀。

每1000瓶所述注射液含有下述成分：

    辅酶Q₁₀                    5-60g

    增溶剂                      1-200g

    注射用溶剂                  50-500L

    渗透压调节剂                0.45％-50％

所述增溶剂选自吐温类、司盘类、普郎尼克类、卖泽类和聚氧乙烯二醇类中的一种或多种；所述吐温类选自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯40中的一种或多种；所述注射用溶剂选自水、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自糖类、氨基酸类和电解质类中的一种或多种；所述糖类选自葡萄糖、果糖、山梨醇(六碳糖)和木糖醇(五碳糖)中的一种或多种；所述氨基酸选自亮氨酸、赖氨酸、精氨酸和甘氨酸中的一种或多种；所述电解质选自氯化钠和碳酸氢钠中的一种或两种；每1000瓶所述注射液的优选组分为：

    辅酶Q₁₀                    5-60g

    聚山梨酯80                  10-80g

    氯化钠                      0.45％-0.9％

    注射用水                    80-500L

辅酶Q₁₀静脉输注注射液制备方法，其特征在于包括下述步骤：

1)按上述配方称取各组分，将辅酶Q₁₀、增溶剂混合熔溶，然后加入渗透压调节剂和50％注射用溶剂混匀得微黄色澄清透明溶液；

2)在所得溶液中加入0.01-0.5％的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，取样测含量，再用无菌无热源注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶，然后用0.22μm滤膜除菌过滤；

3)灌装，封口，灭菌，质量检查，包装。

采用本发明制成的辅酶Q₁₀注射液，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，且光、热稳定性都显著提高，拓宽了该制剂的适用范围，具有很强的实用性。

具体实施方式

下面的具体实施例是对本发明的进一步说明，本发明并不因此被限制在所述的实施例范围之中。

在下面的实施例中，产品配方的制剂规格为5-60mg/每瓶，其中辅酶Q₁₀为主药，根据不同规格要求按配方分别投药，溶液的pH值在4.0-7.0的范围内；注射用溶剂作为溶解原料的溶剂，根据主药的浓度及每支药的充填量，加入适量。

1、产品配方

编号主药  增溶剂 注射用溶剂渗透压调节剂总量(瓶)  1辅酶Q₁₀5-60g聚山梨酯80：30g注射用水加至    100L    氯化钠    0.6kg  1000瓶  2辅酶Q₁₀5-60g聚山梨酯80：25g注射用水加至    250L    氯化钠    2kg  1000瓶  3辅酶Q₁₀5-60gPEG400：40g聚山梨酯80：15g丙二醇：60g注射用水加至    100L    葡萄糖    5kg  1000瓶  4辅酶Q₁₀5-60g普郎尼克F-6：80g注射用水加至    200L    葡萄糖    20kg  1000瓶  5辅酶Q₁₀5-60g聚山梨酯40：20g注射用水加至    500L山梨醇：50g氯化钠：4.5kg  1000瓶

2、制备工艺：

1)在严密的无菌操作条件下，在无菌无热源的容器中按上述配方称取各组分，将辅酶Q₁₀、增溶剂混合熔溶，然后加入渗透压调节剂和50％注射用溶剂混匀得微黄色澄清透明溶液；

2)在所得溶液中加入0.1％的注射用活性炭，搅拌均匀，水浴中保温30分钟，趁热过滤，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，取样测含量，用无菌无热源注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶，再用0.22μm滤膜除菌过滤；

3)灌装，封口，灭菌，质量检查，包装。

由于辅酶Q₁₀不溶于水，需先用增溶剂和辅酶Q₁₀一起熔溶，再加入注射用溶剂，搅拌，使成澄明溶液，然后加入渗透压调节剂，搅拌使成澄明均一的溶液。分装，得注射液成品。

稳定性实验

本发明辅酶Q₁₀注射液稳定性检测报告如下：

检验标准：国家药品监督管理局标准(试行)。

试验名称：辅酶Q₁₀注射液稳定性实验

试验项目：强光照射试验、高温试验

检测样品：辅酶Q₁₀注射液，

实验方法及结果：

1、强光照射试验

将本发明样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标，从本试验结果可以得出如下结论：

在强光照射下，无外包装样品均随照射时间的延长，外观发生很大的变化，pH值和含量大幅度降低，有关物质增加显著；有外包装的样品主要质量指标均无明显变化，产品合格，说明本品见光极易分解，但只要避光良好，完全可使产品稳定储存。

                    表1.强光照射试验结果

  放置方式  检测项目    0天    5天    10天  有外包装    外观微黄色澄明液体微黄色澄明液体微黄色澄明液体    pH值    5.96    5.90    5.82    含量(％)    95.50    95.40    95.43    澄明度    合格    合格    合格  有关物质(％)    0.31    0.32    0.31  无外包装    外观微黄色澄明液体  无色澄明液体  无色澄明液体    pH值    5.94    5.80    5.58    含量(％)    95.50    58.45    30.50    澄明度    合格    合格    合格  有关物质(％)    0.31    12.86    41.73

2.高温试验结果

在40℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天本发明样品的重点质量指标进行检测，并与现有辅酶Q₁₀小水针注射液对比，其结果如表2和表3所示。根据含量和有关物质的变化情况可知，本品的高温稳定性比市售注射液的高温稳定性有很大改善，因此本品在遮光、密闭阴凉处的有效期更长。

        表2.高温试验结果(辅酶Q₁₀静脉输注注射液)

        表3.高温试验结果(市售辅酶Q₁₀注射液)