用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂的R－2－芳基－丙酸的ω－氨烷基酰胺

摘要

本发明叙述了以通式(I)表示(R)－2－芳基丙酰胺化合物。本发明还叙述了其制备方法及其药物制剂。本发明的2－芳基丙酰胺用于防治由于多形核白细胞(白细胞PMN)和单核细胞在发炎部位急剧募集而造成的组织损伤。具体地说，本发明涉及以通式(I)表示的2－芳基丙酸的ω－氨烷基酰胺的R对映体，其用于抑制由补体片段C5a以及生物活性与7－TD受体活化相关的其它趋化蛋白诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞趋化性。以通式(I)表示的选定化合物是嗜中性粒细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性以及多形核白细胞IL－8诱导的趋化性的双重抑制剂。本发明的化合物用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、肾小球性肾炎、急性呼吸功能不全、自发性纤维化和类风湿性关节炎以及防治由局部缺血和再灌注引起的损伤。

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-2-芳基丙酸的ω-氨烷基酰胺，其用作多形核细胞和单核细胞趋化性的抑制剂。具体地说，本发明涉及多形核白细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性的抑制剂，用于治疗包括银屑病、类风湿性关节炎等在内的疾病以及由局部缺血和再灌注引起的损伤。

发明背景

动物研究显示，一些氨基烷基酯和外消旋布洛芬和奈普生的酰胺前药，具体地说是一些N-(3-二乙基氨基丙基)酰胺，其止痛和消炎活性比母体化合物好得多，虽然它们被发现在“体外”是前列腺素合成的不良抑制剂。业已发现，除了甘氨酰胺外，所有这些前药对胃粘膜的刺激比它们的前体游离酸轻得多。参见本文的引用文献(Shanbhag VR等人，J.Pharm.Sci.，81，149，1992和文献8-19)。

在现有治疗应用中，吡酮洛芬[(±)2-(3-苯甲酰苯基)-N-(4-甲基-2-吡啶基)丙酰胺]和呱氨托美丁(也称痛灭定甘氨酰胺的愈创木酚酯，Eufans)是非类固醇类消炎前药的另外一些例子。

据报导，某些非类固醇类消炎药的系列N-[2-(1-哌啶基)丙基]酰胺具有中等消炎活性、较轻副作用和良好的胃肠耐受性，例如外消旋布洛芬、吲哚美辛、对氯苯甲酸、乙酰水杨酸、二乙酰龙胆酸和金刚烷-1-羧酸(NawladonskiF.和Reewuski，Pol.J.Chem.，52，1805，1978)。S.Biniecki等人[PL 114050(31.01.1981)]、H.Akguen等人[Arzneim-Forsch.，46，891，1986]和G.L.Levitt等人[Russ.J.Org.Chem.，34，346，1998]公开了外消旋2-芳基丙酸的其它酰胺。

据报导，外消旋酮洛芬和氟比洛芬的一些N-3-[(1-哌啶基)丙基]酰胺以及某些曼尼希碱的“体内”消炎和止痛效力可比得上前体游离酸的消炎和止痛效力，有时甚至更高，所述曼尼希碱是通过它们的酰胺与甲醛和仲胺如吗啉、哌啶、二环己胺、二甲胺、二乙胺、二苯甲胺和二丁胺反应而成(N.Kawathekar等人，Indian J.Pharm.Sci.，60，346，1998)。

最近国际专利申请WO 00/40088报导，只有转化为2-芳基乙酸和/或2-芳基丙酸的酰胺衍生物才足以将选择性COX-1抑制剂转为COX-2选择性抑制剂，这解释了所述酰胺的胃损害性(gastrolesivity)下降的原因，长期以来一直认为只有非类固醇类消炎前药的胃损害性才会下降。

过去认为抑制环氧合酶与部分R CoA-硫酯进行“体内”生物转化，只适用于2-芳基丙酸的S对映体。所以发现通过酶“体外”抑制某些R，S2-芳基丙酸与“体内”止痛效果之间的关联性不大(Brune K等人，Experientia，47，257，1991)，这一发现导致有这样的假设：可操作其它可选择的机制，例如抑制kB-核转录因子(NF-kB)的转录和/或抑制白介素8(IL-8)诱导的嗜中性粒细胞趋化性。

事实上，WO 00/40088揭示氟比洛芬、酮洛芬、奈普生、硫洛芬(thiaprofen)和非诺洛芬(phenoprofen)是NF-kB转录因子活化的抑制剂，宣称可用于治疗NF-kB依赖性疾病(哮喘、肿瘤、休克、克隆氏病(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎与动脉硬化等等)。

IL-8是一种重要的炎症介质，业已发现，它是多形核嗜中性粒细胞和嗜碱细胞(PMNs)及T淋巴细胞的一种有效趋化/细胞活化剂。当受到诸如脂多糖、IL-1和TNF-α等因子刺激时，IL-8的细胞源包括单核细胞、多形核白细胞、内皮细胞、外皮细胞、以及角化细胞。另一方面，补体片段C5a除了是直接炎症介质外，还被发现可诱导IL-8合成及单核细胞释放出高水平IL-8。在类似条件下，外周血单核细胞回收C5a激活的单核细胞的IL-8的数量比相若数量的多形核白细胞释放出来的IL-8的数量多出高达1000倍。因此，C5a激活的单核细胞释放出来的IL-8在扩展和延长细胞浸润以及感染、发炎或组织损伤部位的活化等方面起着重要作用(Ember J.A等人，Am.J.Pathol.，144，393，1994)。

补体系统对免疫和感染事件的反应是通过直接膜作用与通过释放一系列由补体片段C3、C4和C5经酶裂解产生的肽片段，通称为过敏毒素，来活化以介导放大炎症反应。这些肽包括由77个氨基酸组成的C3a、C4a；而C5转化酶使补体片段C5裂解，生成74个氨基酸的糖蛋白C5a。

过敏毒素与各个细胞组分相互作用有利于扩散炎症过程；它们共同的性质是血管活性胺和溶酶体酶释放细胞、平滑肌收缩和血管渗透率增大。另外，C5a引起嗜中性粒细胞趋化和聚集，刺激释放白三烯和活性氧化物种，诱导巨噬细胞中IL-1的转录和抗体的产生。

补体的C5a肽片段被确定为“完全”促炎介质。与之相反，其它炎症介质如选定的细胞因子(例如IL-8、MCP-1和RNATES)对自吸细胞具有高度选择性，而组胺和缓激肽只是很弱的趋化剂。

有一些令人信服的证据支持数种病理状况在“体内”涉及C5a，包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性自发性肾小球性肾炎、气道过大反应性(airway iperresponsiveness)、慢性炎症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿滋海默氏症(Alzheimer dementia)、幼年型类风湿关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。

考虑到由局部补体的产生和淀粉状蛋白活化，加上星形细胞和小胶质细胞趋化性以及C5a直接诱导的活化可能引起的C5a/C5a-desArg神经炎，有人提出用补体抑制剂治疗神经疾病，如阿滋海默氏症(McGeer & McGeer P.L.，Drugs，55，738，1998)。

所以，控制补体片段的局部合成被认为对于治疗休克和预防排斥(多种器官衰竭和超急性移植排斥)有很好的治疗前景(Issekutz A.C.等人，Int.J.immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R等人，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近据报，预防原有和移植肾损伤包括抑制补体片段，这是考虑慢性间质和急性肾小球性肾损伤涉及到补体(Sheerin N.S. & Sacks S.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert.，7，395，1998)。

遗传工程和分子生物学研究导致可以克隆补体受体(CRs)以及产生补体受体激动剂和拮抗剂。

阻断使C3和C5活化的酶的重组可溶性受体补体受体1(sCR1)被鉴定可能是缺血/再灌注损伤C活化的抑制剂(Weisman H.F.等人，Science，239，146，1990；Pemberton M.等人，J.Immunol.，150，5104，1993)。

据报导，环肽F-[OPdChWR]对抗C5a与其多形核白细胞上CD38受体的结合，并抑制C5a依赖性趋化性和巨噬细胞产生细胞因子以及由C5a和LPS刺激诱导的大鼠嗜中性粒白细胞减少症(Short A.等人，Br.J.Pharmacol.，126，551，1999；Haynes D.R.等人，Biochem.Pharmacol.，60，729，2000)。

据报导，C5aR拮抗剂CGS 27913及其二聚体CGS 32359能在“体外”抑制兔的C5a与嗜中性粒细胞膜结合、细胞外Ca²⁺的固定、溶解酶的释放、嗜中性粒细胞趋化性和皮肤水肿(Pellas T.C.等人，J.Immunol.，160，5616，1998)。

最后，用“噬菌体显示”技术在噬菌体文库进行选择可使特异性C5aR拮抗剂分离出来，所述拮抗剂能够减少免疫复合物介导的疾病以及缺血和再灌注损伤的炎症反应(Heller T.等人，J.Immunol.，163，985，1999)。

尽管它们具有治疗前景，但以上讨论的C5a拮抗剂只有两种被证实有“体内”活性；而且，它们的治疗用途由于其肽的性质而受到限制(Pellas T.C.等人，Wennogle P.，Curr.Pharm.Des.，10，737，1999)。

在一些病理状况下，例如银屑病严重发炎和顽固治疗部位，可观察到嗜中性粒细胞的特征性积聚。受到刺激的角化细胞释放出来的趋化因子、IL-8和Gro-a以及通过另一条补体通路活化而产生的片段C5a/C5a-desArg的协同作用都可以使嗜中性粒细胞趋化吸引和活化(T.Terui等人，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。所以，越来越多情况要求单一种试剂能够将抑制C5a诱导的趋化性和抑制IL-8诱导的趋化性结合起来。

有人制备了补体片段的非肽类拮抗剂，例如，取代的-4，6-二氨基-喹啉。具体地说，已发现[N，N”-双-2-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)]尿素和[6-N-2-氯肉桂酰基]-4，6-二氨基-2-甲基喹啉是选择性C5R拮抗剂，它们的IC₅₀在3.3和1.2微克/毫升之间(Lanza T.J.等人，J.Med.Chem.，35，252，1992)。

最近有报导称一些丝氨酸-蛋白酶抑制剂[甲磺酸奈莫司他(FUT 175)和某些类似物]是补体活化和C3a/C5a的产生的抑制剂(Ueda N.等人，InflammationRes.49，42，2000)。

美国专利6,069,172报导用R(-)酮洛芬铵盐来抑制IL-8诱导的嗜中性粒细胞趋化性。

WO 00/24710公开了R(-)2芳基丙酸的N-芳基磺酰胺用作IL-8依赖性多形核白细胞趋化性的抑制剂。

最近有两项专利(WO 01/58852和WO 01/79189)公开了某些R-2-芳基-丙酰胺和R-2-(氨基苯基)丙酰胺，它们用来防止IL-8诱导的白细胞活化。

最近我们观察到，形式上仅使某些R 2-芳基-N-(吡啶基)丙酰胺的杂芳环还原可能造成抑制IL-8诱导的多形核白细胞嗜中性粒细胞趋化性的能力大幅下降(1或2个对数级)。出乎意料的是，发现R 2-芳基-N-(哌啶基)丙酰胺是人多形核白细胞和单核细胞由补体片段C5a诱导的趋化性的强力抑制剂。

这些意外的发现源自一族新的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺，它们能够抑制C5a和其它趋化蛋白诱导的趋化活性，所述的其它趋化蛋白的生物活性与和C5a受体同源的7-元结构域受体(7-membered-domain receptor，7-TD)的活化相关(例如，C3a受体和CXCR2受体；Neote K等人，Cell，72，415，1993；Tornetta M.A.，J.Immunol.，158，5277，1997)。

发明内容

本发明的目的是提供一类新的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺及含有它们的药物组合物。烷基链的位置“ω”指从连接所述烷基的酰胺基的N原子开始距离最远的碳原子。这些酰胺用于抑制C5a和其它趋化蛋白诱导的趋化活性，所述的其它趋化蛋白的生物活性与和C5a受体同源的7-元结构域受体(7-TD)的活化相关。具体地说，这些酰胺用来抑制多形核白细胞、单核细胞和淋巴细胞T补体片段C5a诱导的趋化活化以及用来治疗与所述活化相关的病理。

具体实施方式

以下，给出构成本发明化合物的各种化学基团的定义，并供在说明书和权利要求书中统一使用，除非另有定义给出更宽的定义。

术语“烷基”指的是优选具有1至6个碳原子的一价烷基。这些术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等基团。

“芳基”指的是具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)的6至14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选芳基包括苯基、联苯基、萘基、菲基等。

“链烯基”指的是优选具有2至5个碳原子，且具有一个或多个烯基不饱和位置的链烯基。优选链烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH₂CH＝CH₂)等。

“亚烷基”、“亚链烯基”“亚链炔基”指两端被双取代的基团。优选基团包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

“取代或未取代”：除非被个别取代基的定义限制，否则上述列出的基团，如“烷基”、“链烯基”、“芳基”等均可任意地由1至5个取代基所取代，这些取代基选自“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₆烷基芳基”、“C₁-C₆烷基杂芳基”、“C₂-C₆链烯基”、伯胺、仲胺或叔胺基团或季铵部分、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧羰基”、“芳基”、“杂芳基”、羧基、氰基、卤素、羟基、巯基、硝基、次硫基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基等。在本发明的框架下，所述”取代”还可包括相邻取代基已经闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，由此形成例如内酰胺、内酯、环酐或环烷，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如以取得保护基团。

“药学上可接受的盐类”指以通式I表示的下述化合物的盐类或配合物，其保留了所希望的生物活性。这些盐类包括，但不局限于，由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)生成的酸性加成盐类，以及由有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟水杨酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸生成的盐类。

这些盐类也包括由无机碱，如氢氧化钠，以及有机碱，如三甲胺、L-赖氨酸、L-精氨酸等，生成的酸性加成盐类。

本发明提供以通式(I)表示的(R)-2-芳基丙酰胺化合物，

式中，

Ar表示取代或未取代的芳基；

R表示H、由CO₂R₃基团任意取代的C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄链炔基，其中R₃表示H、或者直链或支链C₁-C₆烷基或者直链或支链C₂-C₆链烯基；

X表示：

由CO₂R₃或CONHR₄基团任意取代的直链或支链C₁-C₆亚烷基、C₄-C₆亚烯基、C₄-C₆亚炔基，其中R₄表示H、直链或支链C₂-C₆烷基或者OR₃基团，R₃如上所定义；

由如上所定义的CO₂R₃或CONHR₄基团任意取代的(CH₂)_m-B-(CH₂)_n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整数，n是2到3的整数；或者B是CO、SO或CONH基团，m是1到3的整数，n是2到3的整数；

或者X与其结合的ω-氨基上的氮原子以及与R₁基团一起形成含有3-7元杂环、单环或多环的非芳香族氮，其中氮原子带有取代基Rc，Rc表示H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₄酰基、取代或未取代的苯基、二苯甲基；

R₁和R₂独立地是由O或S原子任意断开的H、直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆链炔基、芳基-C₁-C₃-烷基、羟基-C₂-C₃-烷基；

或者R₁和R₂与其连接的氮原子一起形成含有以通式(II)表示的3-7元杂环的氮，

式中，

Y表示单键、CH₂、O、S、或如上所定义的N-Rc基团，p表示0到3的整数；

或者，R₁如上所定义，R₂表示以通式(III)表示的基团：

式中，

R_a是H，R_b是H、羟基、C₁-C₄烷基或NR_dR_e基团，其中R_d和R_e各自独立地是H、C₁-C₄烷基或苯基；

或者R_a和R_b与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环、单环或带有苯、吡啶或嘧啶的稠环；

条件是Ar是当4-二苯基残基，X是亚乙基或亚丙基残基，R₁和R₂不是乙基；

另一个条件是当Ar是4-(2-氟)二苯基残基，X是CO₂H基团取代的亚丁基，R_a和R_b不是氢；

还有一个条件是当Ar是苯基，X是亚丁基，R₁和R₂同时不是N-(2-甲氧基苯基)哌嗪。

另外，本发明还提供以通式(I)表示的(R)-2-芳基-丙酰胺化合物，其用作多形核白细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性的抑制剂，

式中，

Ar表示取代或未取代的芳基；

R表示H、由CO₂R₃基团任意取代的C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄链炔基，其中R₃表示H、或者直链或支链C₁-C₆烷基或者直链或支链C₂-C₆链烯基；

X表示：

由CO₂R₃或CONHR₄基团任意取代的直链或支链C₁-C₆亚烷基、C₄-C₆亚烯基、C₄-C₆亚炔基，其中R₄表示H、直链或支链C₂-C₆烷基或者OR₃基团，R₃如上所定义；

由如上述定义的CO₂R₃或CONHR₄基团任意取代的(CH₂)_m-B-(CH₂)_n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整数，n是2到3的整数；或者B是CO、SO或CONH基团，m是1到3的整数，n是2到3的整数；

或者X与其结合的ω-氨基上的氮原子以及与R₁基团一起形成含有3-7元杂环、单环或多环的非芳香族氮，其中氮原子带有取代基Rc，Rc表示H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₄酰基、取代或未取代的苯基、二苯甲基；

R₁和R₂独立地是H、由O或S原子任意断开的直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆链炔基、芳基-C₁-C₃-烷基、羟基-C₂-C₃-烷基；

或者R₁和R₂与其连接的氮原子一起形成以通式(II)表示的3-7元氮杂环，

式中，

Y表示单键、CH₂、O、S、或如上述定义的N-Rc基团，p表示0到3的整数；

或者，R₁如上所定义，R₂表示以通式(III)表示的基团：

式中，

R_a是H，R_b是H、羟基、C₁-C₄烷基或NR_dR_e基团，其中R_d和R_e各自独立地是H、C₁-C₄烷基或苯基；或者R_a和R_b与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环、单环或带有苯、吡啶或嘧啶的稠环。

以通式(I)表示的化合物在药学上可接受的盐类也在本发明的范围内。

芳基的例子优选包括：

a)Ar_a单取代或多取代的芳基，或现有治疗所用的2-芳基-丙酸上找到的最常见的杂环：阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、奈普生(naproxen)、吡洛芬(pirprofen)及其脱氢和二氢衍生物、普拉洛芬(pranoprofen)、噻丙吩(surprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、扎托洛芬(zaltoprofen)；

b)由2-芳基-丙酸的苯基酮羰基还原衍生而来以通式(IVa)表示的芳基-羟甲基-芳基：酮洛芬、噻丙吩、噻洛芬酸，可以是单个(S’，R)和/或(R’，R)非对映异构体及非对映异构混合体，

式中，

当Ar₂是苯基时，Ar₁选自由苯基、噻吩-2-基组成的组，当Ar₁是苯基时，Ar₂选自由苯基、4-噻吩基、吡啶基组成的组，

以通式(IVb)表示的芳基：

               φ-Ar_b           (IVb)

式中，

Ar_b是由羟基单取代和多取代的苯基、巯基、C₁-C₃烷氧基(alcoxy)、C₁-C₃烷基硫代、氯、氟、三氟甲基、硝基、氨基、任意取代的C₁-C₇酰氨基；Φ是H；由C₁-C₃-烷氧羰基、取代或未取代的苯基，2，3-或4-吡啶基、喹啉-2-基取代的直链或支链C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基或C₂-C₅链炔基残基；C₃-C₆环烷基；2-呋喃基；3-四氢呋喃基；2-苯硫基；2-四氢苯硫基或以通式(IVc)表示的残基

               A-(CH₂)q-        (IVc)

式中，

A是C₁-C₅二烷氨基、C₁-C₈-(烷酰基、环烷酰基、芳基烷酰基)-C₁-C₅-烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-N-乙基-氨基、乙酰基-N-甲基-氨基、新戊酰基-N-乙基-氨基；含有5-7元单环的氮，所述单环任意地带一或二个双键以及任意地带另一个由至少2个碳原子与氮原子分隔的杂原子，以便形成例如1-吡咯烷基(pyrrolidino)、2，5-二氢-吡咯-1-基、1-吡咯基、1-哌啶子基(piperidino)、1-哌嗪基-4-未取代的或4-取代的(甲基、乙基、2-羟乙基、苯甲基、二苯甲偶酰或苯基)、4-吗啉代、4-3，5-二甲基-吗啉代、4-硫代吗啉代基团；或者以通式(IVd)表示的残基，

式中，

Rg是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷酸残基；

q是0或整数1，

以通式(IVe)表示的2-(苯基氨基)-苯基：

式中，

P₁和P₂表示两个苯基可以独立地由一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、氯、氟和/或三氟甲基所取代。

本发明优选的化合物是这样的化合物，其中

R是H，

X是

C₁位由如上所定义的CO₂R₃基团任意取代的直链亚烷基；

C₁位由CONHR₄基团任意取代的直链亚烷基，其中R₄是OH；

2-亚丁炔基、顺-2-亚丁烯基、反-2-亚丁烯基；

3-氧杂-戊二烯亚戊基、3-硫代-戊二烯亚戊基、3-氧杂-亚己基、3-硫代-亚己基；

(CH₂)_m-CO-NH-(CH₂)_n，其中m和n各自独立地是2到3的整数；

(CHR’)-CONH-(CH₂)_n，其中n是2到3的整数，R’是绝对构型R或S中的甲基；

或者X与ω-氨基的氮原子一起形成含有脂环族环的氮，所述脂环族环优选是1-甲基-哌啶-4-基或1，5-托烷-3-基。

优选的化合物也是这样的化合物，其中NR₁R₂表示NH₂基团、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、或R₁和R₂一起形成胍、氨基胍、羟基胍、2-氨基-3，4，5，6-四氢嘧啶基、2-氨基-3，5-二氢-咪唑基的残基。

特别优选的芳基包括：

4-异丁基苯基、4-环己基甲基苯基、4-(2-甲基)烯丙基-苯基、3-苯氧基苯基、3-苯甲酰基-苯基、3-乙酰基-苯基，3-C₆H₅-CH(OH)-苯基、3-CH₃-CH(OH)-苯基、5-C₆H₅-CH(OH)-噻吩基、4-噻吩基-CH(OH)-苯基、3-(吡啶-3-基)-CH(OH)-苯基、5-苯甲酰基-噻吩-2-基、4-噻吩酰基-苯基、3-烟酰基-苯基、2-氟-4-苯基、6-米杜尔氧基(metoxy)-2-萘基、5-苯甲酰基-2-乙酰氧基-苯基和5-苯甲酰基-2-羟基-苯基的单个非对映异构体(R)、(S)和非对映异构混合体(R，S)。

以通式(IVb)表示的特别优选的芳基为选自由异丙-1-烯-1-基、异丙基、戊-2-烯-3-基；戊-3-基；1-苯基乙烯-1-基；α-甲基苯甲基组成的组3位取代的苯基。

以通式(IVc)表示的特别优选的芳基是4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(2，5-二氢-1-H-比咯-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(硫代吗啉-4-基)苯基；3-氯-4-(哌啶-1-基)-苯基、4-(N-乙基-N-喹啉-2-基-甲基氨基)-甲基)苯基、3-氯-4-(吗啉-4-基)-苯基。

以通式(IVe)表示的特别优选的芳基是2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-苯基；2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-5-氯-苯基；2-(2，6-二氯-3-甲基-苯基-氨基)-苯基；2-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-苯基。

本发明特别优选的化合物是：

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(4-二甲基氨基丁基)-丙酰胺盐酸盐；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(3-N-吗啉基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基-丙酰基]-N-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]丙酰胺；

(R)-N-(外-8-甲基-8-氮杂-二环[3，2，1]辛-3-基)-2-(4-异丁基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(3-N-硫代吗啉基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(N’-甲基)哌啶基]丙酰胺盐酸盐；

(R)，(S’)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(1-羧基-2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺；

(R)，(S’)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[(1-羧基-4-哌啶-1-基)丁基]丙酰胺；

(R)，(S’)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(1-羧基-4-氨基丁基)-丙酰胺；

(R)-2-(4-异丁基)苯基-N-[2-(二甲基氨基乙基)氨基羰基甲基]丙酰胺盐酸盐；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；

(R)，(R’，S’)-3-[3-(α-甲基)苯甲基]苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺；

(R)-2-[(3-异丙基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[3-(戊-3-基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(3-胍基丙基)丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[(3-羟基-胍基)丙基]丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[(3-氨基-胍基)丙基]丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[3-(2-氨基-2-咪唑啉)丙基]丙酰胺；

(R)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基乙氧基]丙酰胺；

(R)，(S’)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(1-羧基-5-氨基戊基)-丙酰胺。

利用已知方法来制备以通式(I)表示的化合物，这些方法例如把以通式(V)表示的R-2-芳基丙酸的一适当激活形式与以通式(VI)表示的一种胺在非外消旋条件下进行反应，最好过量1摩尔碱：

式中：

AT为激活羧基的残基。通式(V，AT为OH)表示的2-芳基丙酸的激活形式是氯化物(AT为氯)、酰咪唑(AT为1-咪唑)、苯酚酯，如对硝基苯酚(AT为p-NO₂-C₆H₄O-)或通过与1-羟基苯并三唑(HOBT)或一种碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺，反应得到的激活形式。

Ar、R、X、R₁和R₂如上所定义，需要时可选择被保护。

以通式(V)表示的2-芳基丙酸的激活形式与以通式(VI)表示的一种保护胺的反应通常在室温下进行，采用常规质子或非质子溶剂和/或它们的混合物，优选无水溶剂，例如酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，腈，如乙腈，直链醚或环醚，如乙醚，四氢噻吩砜、二恶烷、四氢呋，酰胺如二甲基甲酰胺、甲酰胺，卤化溶剂，如二氯甲烷，芳香族碳氢化合物，如甲苯、氯苯或者杂芳香族碳氢化合物，如吡啶和甲基吡啶。该反应也可在碱性条件下进行；优选的无机碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐，如磨成细粒的碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸镁和/或碳酸钙。

通过使保护基和可能含有的任何酯基团断开可将所得的保护酰胺转化为以通式(I)表示的酰胺。特别优选的酯是烯丙酯，它可在高选择性条件下除去，例如，根据J.Org.Chem.54，751，1989所公开的方法，加入钯(O)催化剂，就可把烯丙基转化成吗啉分子，其可成为氢转化剂和亲核试剂受体。

使以通式(I)表示的伯胺和仲胺与通式(IIIa)的异硫酰脲(isothioureide)或相应的异硫脲鎓(isothiouronium)盐反应制成以通式(I)表示的酰胺，式中R₂是通式(III)的基团，

式中Alk是C₁-C₃-烷基，R_a和R_b如上所定义。

Bernd Clement(Arch.Pharm.(Wheineim)319，968(1986))叙述了以通式(IIIa)表示的羟基-异硫脲的制备方法；通式(IIIa)的其它化合物是已知化合物，或者可通过常规烷基化方法在相应的直链和/或环状硫脲以及胺基硫脲的碱性介质中制备。分离出来的通式(IIIa)的化合物是异硫脲鎓盐，按照BodanskyM.等人公开的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)可与通式Ie表示的胺反应。此外，通式IIIa的异硫脲鎓盐水溶液或悬浮液加入过量溶剂如乙酸乙酯，强烈搅拌下加入等量的碱溶液(氢氧化钠N、碳酸钾N)中和异硫脲鎓盐，生成相应的异硫酰脲。

以通式(Ia)表示的酰胺，

式中Ar₁、Ar₂、X、R、R₁和R₂如上所定义，可进行苯基羰基还原反应生成非对映异构体对R’、S’醇，通过分级结晶和/或制备级层析法选择分离制成的非对映异构体对，就可以得到以通式(Ib)表示的单个非对映异构体。

采用常规方法表示极性最大的非对映异构体的绝对构型S’。

分别用药学上可接受的酸或碱通过使其结构上的碱或酸基团成盐化可将通式(I)的化合物转化为药学上可接受的盐类。具有药学上可接受的碱的盐是具有碱金属或碱土金属，优选锂、钠和镁，或具有有机碱，如三甲胺、D-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸的盐。

通式(I)的化合物通常以具有药学上可接受的有机酸和无机酸的加成盐形式分离出来。这些酸的例子是：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸和琥珀酸、丙二酸和甲磺酸、D和L-酒石酸。

以通式(Va)表示的2-芳基丙酸的R对映体：

式中Ar如上所定义，是环氧合酶的弱抑制剂，往往是已知化合物。

以通式(Vb)表示的酸：

式中Φ和Ar_b如上所定义，如下文所述，通过多取代的2-苯基-丙酸的锡盐烷基化而制成，所述锡盐的邻位或间位或对位上带有全氟丁烷磺酸盐基团。

国际专利申请WO 01/58852公开了以通式(Vb)表示的化合物。具体地说，通式(I)的优选酰胺前体是2-[(3’-异丙基)苯基]-丙酸、2-[3’-(α-甲基)苯甲基苯基]-丙酸和2-[3’-(3-异戊基)苯基]-丙酸。

如Larsen R.D.等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和MyersA.G.(ibidem，119，6496，1997)所述的方法，通过完全和立体有择合成或者通过在转化为2-芳基-2-丙基-烯酮之后将外消旋物转化其中一种单个对映体来制备各种2-芳基丙酸。2-芳基丙酸的立体有择合成通常是针对S对映体，但通过简便选择手性辅助剂很容易对其修饰获得R对映体。

例如，B.M.Trost和J.H.Rigby(J.Org.Chem.，14，2926，1978)叙述了合成α-芳基烷酸时采用芳基烷基酮为反应物，J.T.Piney和R.A.Rowe(Tetrah.Lett.，21，965，1980)叙述了米氏酸的芳基化；G.Castaldi等人(J.Org.Chem.52，3019，1987)叙述了用酒石酸为手性辅助剂；R.D.Larsen等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和美国专利US4,940,813及其引用文献报导了用α-羟酯为手性辅助剂。

意大利专利号1,283,649公开了一种2-(2-OH-苯基)-丙酸及其酯的制备方法。上述公开的制备(R，S)-2-(5-苯甲酰基-2-乙酰氧基)-丙酸和以通式(Vb)表示的酸的R对映体的测试和有效方法包括转化所述丙-1-烯酮酸的氯化物，即与三元胺，如二甲乙胺反应，再使烯酮与R(-)泛解酸内酯反应，生成所述酸的R对映体的酯，其具有R-二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃2-酮。这种酯再与氢气化锂起皂化反应生成相应的游离酸。

制备通式(Vb)表示的R(-)-2-芳基丙酸的一般步骤包括使以通式(Vc)表示的单取代或多取代的羟基芳基酮与全氟丁烷磺酰氟反应，生成以通式(Vd)表示的全氟丁烷磺酸酯，式中n是1至9的整数。

待酯化反应和α位碳原子甲基化后，将通式(Vd)的化合物进行Willgerodt重排生成通式(Ve)的芳丙酸衍生物，式中n是1至9的整数，R₃表示C₁-C₄烷基或C₂-C₄链烯基。

通式(Ve)的化合物与以通式Bu₃SnR₅表示的合适的三丁基锡烷反应，其中R₅是未取代或以芳基取代的直链或支链C₁-C₆烷基、直链或支链C₂-C₆链烯基或者直链或支链C₂-C₆链炔基，生成通式(Vf)表示的相应(R，S)-2-芳基丙酸盐。

在催化加氢条件下可使链烯基或链炔基进行加氢反应，得到相应的饱和烷基。如上所述，通过把相应的酸性氯化物转化成烯酮就可以使通式(Vf)的化合物去外消旋，其再与R(-)-泛解酸内酯反应及进行水解，就可以转化成纯R对映体。

通式(VI)表示的胺是已知产物，大多数在市场上有售，或可用已知方法来制备。R.Dalhome等人(J.Med.Chem.，9，843，1966)和T.Sin曲等人(ibidem，12，368，1969)分别叙述了4-二烷基氨基-2-丁炔基-胺的合成以及在此基础上顺-和反-4-二烷基氨基-2-丁烯胺的合成。

以-羟基α-氨基酸、已被简便保护的羧基和氨基为原料，通过已知方法制备α-氨基酸，其具有与末端碳原子结合的通式-NR₁’R₂’的氨基。醇基通过与三苯基膦和CBr₄反应转化成溴化物(RG Weiss等人，J.Org.Chem.36，403，1971和M.Kang.，ibidem，64，5528，1966)，其再与卤化物反应，由此得到至少过量2M的所希望的胺(即二甲胺、哌啶)。这种用途的市售底物是丝氨酸和高丝氨酸：以C₁和氨基位受保护的市售二羧基α-氨基酸、游离羧基为原料可制备高级同类物，所述游离羧基室温下用过量乙硼烷在THF中还原可选择还原为醇。

本发明提供以通式(I)表示的化合物，它们是2-芳基丙酰胺的R对映体，作为药物使用。

“体外”评估本发明通式(I)的化合物抑制多形核白细胞(下文用PMNs表示)和单核细胞补体片段C5a和C5a-desArg诱导的趋化性的能力。为此，从身体健康的成人志愿者身上抽取肝脏人血液，使多形核白细胞与血液分离，通过葡萄糖沉降除去单核细胞(按照W.J.Ming等人公开的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，红血细胞就通过低渗溶液处理除去。以锥虫蓝排斥计算细胞活力，待Diff Quinck染色后再估算细胞离心沉淀中的PMNs百分比。

趋化性实验采用片段hr-C5a和hrC5a-desArg(Sigma)作为刺激试剂，实际上得到的结果相同。

冻干C5a溶于一定体积含有0.2％BSA的HBSS中，配成10^-5M的母液，用HBSS稀释至10^-9M作趋化性分析。

在趋化性实验中，多形核白细胞与本发明通式(I)的化合物在37℃含5％二氧化碳的大气下培养15分钟。

评估每毫升含1.5×10⁶多形核白细胞的HBSS悬浮液中人循环的多形核白细胞的C5a趋化活性。

在测定趋化性的过程中(按照W.Falket等人，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用不含PVP的过滤器，其孔隙率为5微厘米，并且具有适合进行测试的细微室。

本发明通式(I)的化合物的评估浓度在10^-6和10^-10M之间，为此，把它们以相同浓度加入细微室底层孔和顶层孔中。底层部分的孔含有C5a溶液或简单载体，顶层部分的孔含有多形核白细胞悬浮液。

为了作趋化性分析，37℃在含5％二氧化碳的大气下培养细微室60分钟，评估本发明通式(I)的各种化合物对C5a诱导的趋化活性的抑制。

按照上述方法(Van Damme J.等人，Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，评估本发明通式(I)的化合物抑制C5a诱导的人单核细胞趋化性的能力。为了作趋化性分析，37℃在含5％二氧化碳的大气下培养细微室趋化性120分钟，评估本发明通式(I)的各种化合物对C5a诱导的人单核细胞趋化活性的抑制，评估浓度在10^-6和10^-10M之间。

还可评估本发明的化合物抑制IL-8诱导的人多形核白细胞趋化性的能力。为此，采用重组的人白介素-8(rhIL-8，Pepro Tech)：把冻干蛋白质溶解在HBSS(即汉克平衡盐液)中，配成浓度为100微克/毫升的溶液，在趋化性实验中再稀释至10纳克/毫升。选用WO 00/24710所述的R(-)-2-[(4’-异丁基)苯基]-丙酰基甲烷磺酰胺(ED₅₀＝10^-9M)作为参考标准。

表I列出C5a和IL-8诱导的趋化性的抑制结果。

这些结果显示，酰胺基的不同结构可导致本发明的化合物有不同的选择性。

所选数目的化合物是双抑制剂，既抑制C5a诱导的趋化性，又抑制IL-8诱导的趋化性，其它化合物是C5a诱导的趋化性的选择性抑制剂。

例如，通式(I)的N-(1-甲基-吡啶-4-基)酰胺、β-托品基酰胺、N-(H₂N-烷基)-酰胺在10^-6和10^-8M之间浓度范围时都是多形核白细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性的选择性抑制剂。所有这些化合物在同一浓度范围时作为IL-8诱导的趋化性抑制剂具有较差的活性。

本发明所选数目的化合物在10^-6和10^-8M之间浓度范围时不但够抑制多形核白细胞和淋巴细胞T白介素8诱导的趋化性，而且能够抑制多形核白细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性。更加具体地说，以通式(I)表示的化合物，式中R₁和R₂是与氢不同的基团，具有抑制C5a诱导的趋化性和IL-8诱导的趋化性的活性。同时具有这两种活性的化合物是末端碱的N与酰胺N的距离有2到4个碳原子，最佳是3个碳原子。可以说，在这种结构框架中本发明的化合物具有双重抑制作用，是C5a诱导的趋化性和IL-8诱导的趋化性的抑制剂。

采用Patrignani等人所述的步骤(J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)，在血液体外整体评估本发明的化合物，发现它们作为COX酶的抑制剂是完全无效的。

多数情况下，通式(I)的化合物在10^-5至10^-7M之间的浓度范围时，不会干扰小鼠巨噬细胞因受脂多糖(LPS11微克/毫升)刺激诱导产生PGE₂。大多数在统计意义的极限值才会看到抑制PGE₂产生的现象，抑制值更多是比基数低15-20％。

考虑到上述讨论的实验结果和补体活化通过其片段C5a对一些病理的作用，例如银屑病(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)、天疱疮、类天疱疮、类风湿性关节炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)，慢性肠炎症例如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)、急性呼吸窘迫综合征、囊肿纤维化、特发性纤维化(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾小球性肾炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)以及在预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤，本发明的化合物特别用来获得这些治疗目的。

所以，本发明提供以通式(I)表示的化合物，用于治疗银屑病psoriasis、天疱疮(pemphigus)和类天疱疮(pemphigoid)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、慢性肠炎症(intestinal chronic inflammatory pathologies)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome)、全身性特发性肺纤维化(systemic andpulmonary idiopathic fibrosis)、囊肿纤维化(cystic fibrosis)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)，以及用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。

本发明还提供以通式(I)表示的化合物在制备治疗和预防所述病理的药物中的应用。

本发明的化合物与常规采用的辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，可制成药物组合物及其单位剂量的形式，其形式可为固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或它们的填充胶囊，所有形式均可口服，或以灭菌注射液的形式供肠道外(包括皮下)用药。这些药物组合物及其单位剂量形式可包括按传统比例配制的成分，可另外加入或不加入活性化合物或活性成分，而单位剂量形式也可含有任何一有效量的适当活性成分，与每天服用的剂量相称。

当本发明的酰胺用作药物时，一般以药物组合物的形式给药。这些组合物可采用药学领域已知上的方式来制备，它们包括至少一活性化合物。通常，本发明的化合物以药物有效量给药。但化合物的实际给药量一般由医生根据有关情况来决定，包括治疗情况、所选择的给药途径、实际给药的化合物、年龄、体重、各个患者的反应、患者症状的严重性等等。

本发明的药物组合物的给药途径有多种，包括口服、直肠给药、经皮肤给药、皮下给药、静脉注射、肌内给药及鼻内给药。根据所选的输送路径，化合物最好配成注射液或口服组合物。口服组合物可制成散装溶液或悬浮液或散装粉末。然而，最常见的是把组合物制成单位剂量形式以方便准确计算剂量。术语“单位剂量形式”是指适合人体和其它哺乳动物的单位剂量的物质单个单位，每个单位含有经过预先计算的预定量活性物质，与一合适的药学赋形剂一起产生所希望的治疗效果。通常单位剂量形式包括预填充和预测量的液体组合物的针药管或注射器或丸剂、片剂、胶囊或固体组合物等。在这些组合物中，酰胺化合物往往是微量组分(约占重量0.1-50％，优选占重量约1到约40％)，其余为各种介质或载体以及处理助剂，它们有助形成所需的剂量形式。

适合口服的液体形式可包括一合适的水相或非水相介质，其含有缓冲剂、悬浮剂和分配剂、着色剂、调味剂等。液体形式，包括下面提到的注射组合物，通常要储存于黑暗环境中，以避免遇光产生任何催化效应，如生成氢过氧化物或过氧化物。固体形式可包括例如下列任何一种成分或相同性质的化合物：粘合剂，如微细晶体纤维素、黄茋胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻胶酸、原胶或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；滑移剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香味剂，如薄荷、水杨酸盐或甜橙味剂。

注射组合物一般是基于注射灭菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的注射载体。如上所述，这些组合物中以通式(I)表示的酰胺衍生物是微量组分，其重量往往在0.05至10％之间，其余为注射载体等。每天平均剂量取决于许多因素，如疾病的严重性和患者的情况(年龄、性别、体重)。通式(I)化合物的每日剂量通常不是固定的，由1毫克或几毫克直至高达1500毫克，可选择分成多次给药。由于长时间服食本发明化合物毒性低，所以可以施加以较高剂量。

上述口服或注射组合物的成份仅仅是作代表性说明。其它一些材料或加工技术等可参考本文的引用文献(宾夕法尼亚洲的Mack出版社，Remingto’sPharmaceutical Seiences Handbook第八部分，第18版，1990)。

本发明的化合物也能以缓释形式或由缓释药物输送系统施用。典型的缓释物质的描述也可参考上述引用文献Remingto’s Pharmaceutical SeiencesHandbook。

结合下列实施例对本发明加以详细说明，但这并不构成对本发明的范围的限制。

在对本发明通式(I)表示的化合物进行叙述时，按一般惯例以起始符号(如R’，S’，S”等)表示所述化合物的结构中任选地含有的任何其它手性取代基的绝对构型。

实施例的缩写是：AcOH表示乙酸，AcOEt表示乙酸乙酯，BOC表示N-叔丁氧基羰基，DCC表示二环己基碳二亚胺，DCU表示二环己脲，DMF表示二甲基甲酰胺，EtOH表示乙醇，Et2O表示二乙醚，HOBZ表示1-羟基-苯骈噻唑，hr表示小时，hrs表示多个小时，MeOH表示甲醇，r.t.表示室温，THF表示四氢呋喃，Z表示N-苯甲氧基羰基。

实施例

下列实施例采用的中间化合物按以下步骤来制备。

1-氨基，4-二甲基氨基-丁烷

25℃碳酸钾(4.3克；31毫摩尔)与丙酮(5毫升)的悬浮液加入二甲胺盐酸盐(1.2克；12.5毫摩尔)，1小时后，加入4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(3.5克；12.4毫摩尔)；然后，悬浮液回流过夜。室温冷却后，混合物过滤，蒸发至干燥，残留的油通过硅胶快速层析法(洗脱液是三氯甲烷/甲醇8∶2)，得到白色固体N-(4-二甲基氨基-丁基)-苯邻二甲酰亚胺(2.2克；8.94毫摩尔)。

所述化合物溶于乙醇中，溶液用35％联氨水溶液(0.45毫升)处理，回流温度下加热至所有试剂消失(约2小时)，过滤，蒸发至干燥。最后从二氯甲烷/甲醇(98∶2)结晶析出0.85克(7.32毫摩尔；产率为82％)白色固体1-氨基，4-二甲基氨基-丁烷。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.75(m，2H)；7.65(m，2H)；2.72(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7Hz)；2.23(s，6H)；1.75(m，2H)；1.56(bs，2H，NH₂)；1.48(m，2H)。

1-氨基，4-甲基氨基-丁烷

在上述步骤中用甲胺代替二甲胺，制成大量1-氨基，4-甲基氨基-丁烷。

1-(3-氨基丙基)-硫吗啉

回流温度下3-BOC-氨基丙基溴化物(3.07克；12.9毫摩尔)和硫吗啉(2.6毫升；25.8毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)的溶液加热24小时。混合物在室温冷却，过滤，用水(2×50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸至干燥。通过硅胶快速层析法纯化(洗脱液是三氯甲烷/甲醇9∶1)，得到透明油1-(3-BOC-氨基丙基)-硫吗啉(3.1克；11.96毫摩尔)。

取1.4克(5.4毫摩尔)所述的化合物溶于3N盐酸水溶液(6毫升)中，室温下进行保护基的裂解；18小时后，加入2N氢氧化钠水溶液直至pH等于8，使溶液碱化，用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。混合的萃取液用硫酸钠干燥，蒸干，得到透明油-(3-氨基丙基)-硫吗啉(0.63克；3.96毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.75(m，2H)；7.65(m，2H)；2.72(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7Hz)；2.23(s，6H)；1.75(m，2H)；1.56(bs，2H，NH₂)；1.48(m，2H)。

1-(3-氨基丙基)，4-甲基-哌嗪(分离出来是盐酸盐)

在同一步骤中4-甲基-哌嗪代替硫吗啉，生成1-(3-氨基丙基)，4-甲基-哌嗪¹H-NMR(D₂O)：δ3.75(m，7H)；3.45(m，3H)；3.15(m，2H)；3.05(m，4H)；2.20(m，2H)。

1-(3-氨基丙基)-哌啶

在同一步骤中4-甲基-哌啶代替硫吗啉，生成1-(3-氨基丙基)-哌啶¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.85(t，2H，J＝8Hz)；2.45(m，6H)；1.90(bs，2H，NH₂)；1.8-1.62(m，6H)；1.55(m，2H)。

1-BOC-丙烷-1，3-二胺：

边搅拌边向3-BOC-氨基-丙基溴化物(5克；21.5毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液加入氮化钠(1.4克；21.5毫摩尔)水溶液(5毫升)和2-3滴Aliquat336；混合物在回流温度加热4小时。室温冷却后，分离有机相，硫酸钠干燥，真空蒸干，生成透明油3-BOC-氨基-丙基叠氮(3.75克；18.3毫摩尔)(产率为85％)。

在搅拌条件下向上述叠氮在THF(30毫升)/水(0.3毫升；18.3毫摩尔)的溶液逐滴加入三苯基膦(4.8克；18.3毫摩尔)在THF(15毫升)的溶液；室温连续搅拌24小时。真空除去溶剂至干燥后，残留物用少量乙醇溶解，室温搅拌6小时分离白色沉淀物三苯基膦氧化物。最后低压除去乙醇至干燥，得到3.22克(18毫摩尔)淡黄色油1-BOC-丙烷-1，3-二胺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.90(bs，1H，CONH)；3.25(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7Hz)；1.75(t，2H，J＝7Hz)；1.60(bs，2H，NH₂)；1.55(s，9H)。

3-(BOC-甲基氨基)-丙胺

在上述步骤中用3-(BOC-甲基氨基)-丙基溴化物制成3-(BOC-甲基氨基)-丙胺。

(S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯

25℃在搅拌条件下向(S)2-BOC-氨基-3-溴-丙酸甲酯(0.45克；1.42毫摩尔)(Weiss R.G.等人，J.Org.Chem，36，403，1971；Kang M.et al.，ibidem，61，5528，1996)在无水THF(10毫升)中的溶液逐滴加入二甲胺在THF(2.5毫升)中的2N溶液。混合物室温搅拌过夜，真空蒸干。残留物隔在二乙醚(30毫升)和0.5N氢氧化钠水溶液(2×5毫升)之间；混合乙醚萃取液，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸至干燥，生成0.34克(1.22毫摩尔)淡黄色油(S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.45(m，5H)；5.73(bs，1H，CONH)；5.15(s，2H)，4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；2.75(m，2H)；2.22(s，6H)。

室温下边搅拌边用三甲基硅碘(0.21毫升；1.46毫摩尔)处理所述甲酯(0.34克；1.22毫摩尔)在乙腈(12毫升)中的溶液；3小时后，混合物用甲醇(0.24毫升；5.9毫摩尔)淬灭，真空蒸干。残留物二乙醚(2×10毫升)溶解，再用30％乙酸水溶液(2×5毫升)萃取，收集碱化至pH等于8，用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。混合二氯甲烷萃取液，用硫酸钠干燥，蒸干，生成0.16克(1.1毫摩尔)(S)2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；3.24(bs，2H，NH₂)；2.75(m，2H)，2.22(s，6H)。

(S)-2-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯

在搅拌和外部冷却使反应温度保持在20-25℃之间，取0.03摩尔当量B2H6(乙硼烷)溶于THF中，配成1N溶液，将该溶液加入(S)2-BOC-氨基-1，5-戊二酸1-半-甲酯在THF(15毫升)的0.01M溶液；2小时后，小心加入水破坏过量乙硼烷。真空浓缩至小量体积后，溶液用乙酸乙酯(25毫升)稀释。有机相用5％碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗至中性，用硫酸钠干燥，并蒸干。

用三苯基膦和CBr₄处理粗残留物(S)2-BOC-氨基-5-羟基-戊酸甲酯，得到粗样本(S)2-BOC-氨基-5-溴-戊酸甲酯。

使后一种化合物与在THF中的哌啶反应，生成(S)2-BOC-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯，它用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，得到(S)-2-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯顺-三氟乙酸盐。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；3.54(m，1H)；2.85(t，2H，J＝7Hz)；2.45(m，6H)，δ1.85(bs，2H，NH2)；δ1.75-1.6(m，6H)，δ1.5(m，2H)。

5-BOC-鸟氨酸-甲酯盐酸盐

通过外部冷却保持反应温度约0-5℃，边搅拌边向磨成细粉的碳酸钾(0.38克；2.7毫摩尔)在无水DMF(20毫升)的悬浮液加入固体2-Z，5-BOC-鸟氨酸(1克2.7毫摩尔；市售试剂)，15分钟后，加入碘甲烷(0.34毫升，5.4毫摩尔)。混合物分别在0-5℃和室温搅拌多1小时，再用乙酸乙酯(40ml)稀释，过滤。澄清溶液用水(40ml)和盐水(3×30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸干。通过硅胶快速层析法纯化(洗脱液是8∶2三氯甲烷/甲醇)，得到2-Z，5-BOC-鸟氨酸甲酯(0.8克；2.1毫摩尔)。

水解裂解Z保护基(按照Meienhofer J.等人的方法进行，Tetrahedron.Lett.，3259，1974)，生成白色固体5-BOC-鸟氨酸甲酯盐酸盐(0.73克；2.0毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.25(bs，3H，NH₃⁺)；5.40(bs，1H CONH)；4.40(m，1H)；3.8(s，3H)；3.0(m，2H)；1.8(m，4H)；1.4(s，9H)。

外-8-甲基-8-氮杂-二环[3，2，1]辛烷-3-胺(β-1H，5H-托烷胺)

按照Burks J.E.等人(Org.Proc.Res.Dev.，1，198，1997)的方法以托品酮为原料制备该样本。

4-(N，N-二甲基氨基)苯胺

将4-硝基苯胺(1.83克；13.24毫摩尔)逐滴加入冷冻(温度为+4℃)的甲酸(3毫升；66.2毫摩尔)。加入甲醛(37％水溶液(重量)；2.72毫升；29.13毫摩尔)，所得的混合物回流24小时。室温冷却后，加入6N盐酸(2.2毫升)，滤掉产生的沉淀物。滤液用1N氢氧化钠(5毫升)稀释，并用二氯甲烷(3×20毫升)萃取；收集有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发，生成固体残留物，该残留物用1∶1二异丙醚/丙酮混合物处理后，过滤，得到黄色粉末4-硝基-N，N-二甲基苯胺(1.65克；9.93毫摩尔)。

将铁粉(2.145克；38.3毫摩尔)和37％盐酸(28微升)悬浮于96％乙醇(35毫升)中，混合物回流30分钟；回流结束时加入4-硝基-N，N-二甲基苯胺(0.64克；3.84毫摩尔)，混合物回流搅拌2小时。将加热的混合物以硅藻土填料过滤，室温冷却后，真空蒸发滤液。油状残留物用二氯甲烷(25毫升)稀释，用1N氢氧化钠(3×25毫升)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发生成淡黄油4-(N，N-二甲基氨基)苯胺(0.44克；3.26毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.10(d，2H，J＝8Hz)；6.60(d，2H，J＝8Hz)；3.55(bs，2H，NH₂)；2.25(s，6H)。

采用相同步骤，制备淡黄油4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯胺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.12(d，2H，J＝8Hz)；6.64(d，2H，J＝8Hz)；3.50(bs，2H，NH₂)；3.28(s，2H)；2.25(s，6H)。

N，N-二甲基丁炔-2-基二胺

将炔丙基溴(1.3毫升，17.4毫摩尔)溶于DMF(30毫升)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phtalimide)(3.4克；18.4毫摩尔)。混合物回流5小时。室温冷却后，混合物用二乙醚稀释，用水洗涤(3×50毫升)，硫酸钠干燥，真空蒸发生成白色固体N-丙炔基邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)(3.15克；17毫摩尔)。

N-丙炔基邻苯二甲酰亚胺(0.64克；3.4毫摩尔)溶于1，4-二恶烷(20毫升)中，然后，加入二甲胺(8.5毫升；17毫摩尔)、氯化亚铜(0.35克)和多聚甲醛(1g)。溶液回流3小时。室温冷却后，滤掉产生的沉淀物，真空蒸发滤液，生成绿色油状残留物，该残留物溶于二氯甲烷后，用碳酸氢钙饱和溶液(2×30毫升)和水(2×30毫升)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。用二乙醚处理纯化粗产物，得到淡黄色固体N-苯二甲酰亚氨基-N’，N’-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.5克；2.05毫摩尔)。

用水合联氨(98微升；2毫摩尔)处理N-苯二甲酰亚氨基-N’，N’-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.5克；2.05毫摩尔)与乙醇(10毫升)的悬浮液，混合物回流过夜。室温冷却后，滤掉产生的沉淀物，真空蒸发滤液；室温下粗残留物用丙酮处理，除去所产生的沉淀物后，得到纯产物红色油N，N-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.2克；1.78毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.52(m，2H)；3.27(m，2H)；2.35(s，6H)；1.90-1.65(bs，2H，NH₂)。

2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)]乙胺

a)(Z-胺氧基)-乙酸

通过外部冷却保持反应温度约0-5℃，向2.18克(10毫摩尔)羧基甲氧胺半盐酸盐[(市售试剂)，也称(胺氧基)乙酸盐酸盐]在2N氢氧化钠(5毫升)水溶液中的溶液逐滴交替加入氯甲酸苯甲酯(1.41毫升，10毫摩尔)和4N氢氧化钠水溶液(2.23毫升)。连续搅拌15分钟，然后用二乙醚(2×15毫升)除去任何有机杂质；再加入细粒碎冰，并用37％盐酸酸化至pH等于2，过滤生成的固体，用冷水洗涤，40℃真空干燥，得到2.62克(8.2毫摩尔)(Z胺氧基)-乙酸。

b)2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙酰胺

边搅拌边向(Z-胺氧基)-乙酸(2.62克，8.2毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液加入亚硫酰氯(0.78毫升，9毫摩尔)。混合物室温放置过夜，高真空条件下按常规方法蒸发溶剂后，得到粗样本(Z-胺氧基)-乙酰氯。无需再作任何纯化，在室温和搅拌条件下向2-甲基氨基乙醇(1.44毫升，18毫摩尔)在二氯乙烷(5毫升)中的溶液逐滴加入所述化合物在二氯乙烷(10毫升)的溶液；18小时后，反应混合物用1N盐酸水溶液(15毫升)稀释。分离有机相；用水(2×15毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到透明油2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙酰胺(2.64克，7毫摩尔)。

c)2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙胺

按照Brown的方法(J.Am.Chem.Soc.86，3566，1964和J.Org.Chem.，38，912，1973)，用乙硼烷选择还原2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙酰胺，生成2.1克(5.8毫摩尔)一种油，即2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙胺。

d)2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙胺

按照Makowski的方法(Liebigs Ann.Chem.，1457，1985)，在甲酸铵存在下加氢裂解苯甲氧基羰基，生成透明油2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙胺(1.06克，4.64毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ5.28(bs，2H，ONH₂)；4.67(t，2H，J＝7Hz)；3.40(m，2H)；2.75(t，2H，J＝7Hz)；2.42(t，2H，J＝7Hz)；2.21(s，3H)；1.8(bs，1H，OH)。

以通式V表示的2-芳基-丙酰氯(一般步骤)

使72.8毫摩尔以通式V表示的2-芳基丙酸[例如，(R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸，(R)(-)布洛芬，72.8毫摩尔]在亚硫酰氯(37.5毫升)中的溶液回流3小时。混合物在室温冷却，真空蒸发过量试剂直至干燥；然后连续二次加入少量无水二恶烷，高真空条件下蒸发至干燥，完全除去任何残余的亚硫酰氯。最后得到的油状残留物用在以下反应中。

IR(膜)/厘米：1800(ClC＝O)。

(S) 2-(4-异丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺盐酸盐

采用前述的方去，将(S)(+)布洛芬(Fluka reagent)转化为丙酰氯，在实施例1的步骤中，用3-二甲基氨基丙胺处理，得到样本(S)2-(4-异丁基苯基)]-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺盐酸盐，熔点是97-98℃，[α]_D＝+27(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.45-7.21(m，4H)；3.75(q，1H，J₁＝7Hz，J₂＝7Hz)；3.45-3.15(m，2H)；2.95(t，2H，J＝8Hz)；2.85(s，6H)；2.52(d，2H，J＝7Hz)；1.98(m，1H)；1.47(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。

实施例1

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺盐酸盐

借助外部加热使反应温度低于40℃，边搅拌边向3-二甲基氨基丙胺溶液(19毫升；152毫摩尔)缓慢加入(R)2-(4-异丁基苯基)-丙酰氯(16.35克；72.8毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。室温放置过夜后，反应混合物用水(100毫升)稀释，分离有机相，用水(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥。低压除去溶剂后，得到20克(68.8毫摩尔)淡黄色油粗的(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺。

室温和搅拌条件下缓慢加入37％盐酸水溶液(6毫升)，处理部分所述酰胺(58毫摩尔)在异丙醇(200毫升)中的溶液；2小时后，反应混合物低压蒸至干燥。加入少量无水异丙醇真空共沸除去残余的水。最后从乙酸乙酯(300毫升)结晶析出白色粉末，过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥24小时，生成18克(55毫摩尔)(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺盐酸盐。

熔点是95-98℃，

[α]_D＝-26(c＝1.6；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.5-7.2(m，4H)；3.75(q，1H，J₁＝7Hz，J₂＝7Hz)；3.45-3.15(m，2H)；3.05(t，2H，J＝8Hz)；2.80(d，6H，J＝4.5Hz)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例2

在实施例1的步骤中用2-二甲基氨基乙胺和4-二甲基氨基丁胺代替3-二甲基氨基丙胺，生成下列化合物：

(R)-2-(4-异丁基苯基)-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺盐酸盐

熔点是90-93℃；[α]_D＝-16(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ12.25(bs，1H，NH⁺)；7.82(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；3.85(m，2H)；3.70(m，1H)；3.10(m，2H)；2，80(s，3H)；2.75(s，3H)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.98(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(4-二甲基氨基丁基)丙酰胺盐酸盐

熔点是95-97℃；[α]_D＝-16(c＝0.52；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.25(d，2H，J＝8Hz)；7.10(d，2H，J＝8Hz)；6.18(bs，1H，CONH)；3.60(q，1H，J₁＝7Hz，J₂＝7Hz)；3.25-3.15(m，2H)；2.95(m，2H)；2.75(s，6H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.65(m，4H)；1.48(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例3

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-2-(N-吗啉基乙基)丙酰胺盐酸盐

在实施例1的步骤中用1-氨基乙基-吗啉，生成粗的(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[2-(1-吗啉基)乙基]丙酰胺。

边搅拌边向所述酰胺(0，416克，1.3毫摩尔)在无水乙醇(5毫升)中的溶液滴加入4.2N乙酰氯在无水乙醇(3毫升)中的溶液。混合物室温再搅拌多2小时，然后低压除去溶剂。残留物用乙醚溶解，分离出0.39克(1.1毫摩尔)白色固体，过滤，用同一种溶剂洗涤，得到(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[2-(1-吗啉基)乙基]丙酰胺盐酸盐。

熔点是123-125℃；[α]_D＝-36.3(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ12.55(bs，1H，NH⁺)；7.80(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；4.25(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，4H)；3.41(m，1H)；3.05(m，3H)；2.75(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

实施例4

在实施例3的步骤中用下列胺代替1-(3-氨基乙基)吗啉：1-(3-氨基丙基)吗啉，1-(3-氨基丙基)-4-硫代吗啉，1-(2-氨基乙基)-哌嗪-4-甲基，1-(3-氨基丙基)-哌嗪-4-甲基，1-(3-氨基丙基)哌啶和外-8-甲基-8-氮杂-二环[3，2，1]辛烷-3-胺，生成下列化合物：

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3-(N-吗啉基丙基)丙酰胺盐酸盐

熔点是90-93℃，

[α]_D＝-22.6(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ12.55(bs，1H，NH⁺)；7.80(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；4.25(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，4H)；3.41(m，1H)；3.05(m，3H)；2.75(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.15(m，2H)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2(4-异丁基苯基)-N-3-(N-硫代吗啉基丙基)丙酰胺盐酸盐

熔点是70-73℃；[α]_D＝-23(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ8.15(bs，1H，CONH)；7.40(m，4H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.65(m，2H)；3.41(m，1H)；3.25(m，1H)；3.15-2.80(m，8H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]丙酰胺盐酸盐

熔点是240℃以上；[α]_D＝-33.7(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.15(m，4H)；4.45(M，1H)；4.13(m，2H)；3.02(m，3H)；2.75(m，4H)；2.38(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.30(d，3H，J＝7Hz)；0.81(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]丙酰胺双盐酸盐

熔点是216-220℃；[α]_D＝-20.5(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.25(m，4H)；3.75(m，1H)；3.55(m，8H)；3.25(m，2H)；3.15(m，1H)；3.00(s，3H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，3H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(1-哌啶基)丙基]丙酰胺盐酸盐

熔点是76-80℃，

[α]_D＝-29(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ11.4(bs，1H，NH⁺)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.35(bs，1H，CONH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；3.45(m，4H)；2.75(m，2H)；2.52(m，4H)；2.25(m，2H)；2.05(m，2H)；1.97(m，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.97(d，6H，J＝7Hz)。

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(外-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺盐酸盐

熔点是72-75℃；[α]_D＝-3.3(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.15(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.15(bs，1H，CONH)；4，34(m，1H)；3.75(m，2H)；3.47(q，1H，J＝7Hz)；2.72(s，3H)；2.60-2.38(m，4H)；2.30-1.98(m，6H)；1.92(m，2H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.9(d，6H，J＝7Hz)。

实施例5

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(3-氨基丙基)丙酰胺盐酸盐

25℃边搅拌边向(R)(-)布洛芬(3克；17.5毫摩尔)、DCC(3.8克；18毫摩尔)和HOBZ(2.8克；18毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液逐滴加入3-BOC-氨基丙胺(3.22克；18毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。室温连续搅拌18小时；滤掉DCU后，反应混合物真空蒸至干燥。残余的油多次用乙腈溶解，最后过滤收集的萃取液，蒸干，生成粗样本(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3-(BOC-氨基丙基)丙酰胺，所述酰胺溶于热甲醇(50毫升)中，+4℃冷却18小时，结晶析出3.4克(9.25毫摩尔，产率是53％)纯(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3-(BOC-氨基丙基)丙酰胺。

使所述化合物与10毫升3N盐酸水溶液的悬浮液在室温搅拌48小时，生成(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺盐酸盐(1.9克；6.3毫摩尔)；

熔点是160-163℃；

[α]_D＝-31(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.2(bs，1H，NH₃⁺)；7.18(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.83(bs，1H，CONH)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；3.30(m，2H)；3.00(m，2H)；2.40(d，2H，J＝7Hz)；1.95-1.74(m，3H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.92(d，6H，J＝7Hz)。

实施例6

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)丙酰胺盐酸盐

将甲酸铵(15.4克；240毫摩尔)和10％Pd/C(3.14克；29毫摩尔)加入1-甲基-4-哌啶酮(3.26毫升；26.5毫摩尔)在甲醇水溶液(80毫升，甲醇/水9∶1)中的溶液；混合物室温搅拌24小时；用硅藻土滤掉催化剂，低压蒸干溶剂，得到淡黄色残留物1-甲基-4-氨基哌啶。搅拌条件下向所述胺在乙醇(50毫升)中的溶液逐滴加入37％盐酸(4.6毫升)，+4℃冷却18小时，18小时后过滤分离出白色沉淀物1-甲基-4-氨基哌啶盐酸盐。最后，用过量0.1N氢氧化钠(约10毫升)处理盐酸盐水溶液，再用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。经过一般处理步骤后，蒸干溶剂，生成纯的1-甲基-4-氨基哌啶(1.4克；12.4毫摩尔)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.85(m，2H)；2.58(m，1H)；2.25(s，3H)；2.01(m，2H)；1.85(m，2H)；1.63(bs，2H，NH₂)；1.47(m，2H)。

室温下将(R)2-(4-异丁基苯基)-丙酰氯(1.12克；5毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液缓慢滴加入1-甲基-4-氨基哌啶(1.1克；10毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。3小时后，再用二氯甲烷(10毫升)稀释反应混合物，用1N盐酸(25毫升)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，完全除去溶剂后得到玻璃状固体(R)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)丙酰胺盐酸盐(1.2克；3.5毫摩尔)。

[α]_D＝-11(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.28(m，5H)；3.95(m，1H)；3，75(q，1H，J＝7Hz)；3.54(m，2H)；3.15(m，2H)；2.90(s，3H)；2.53(d，2H，J＝7Hz)；2.28-2.05(m，2H)；1.95-1.65(m，4H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

实施例7

(R)，(S)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-羧基-2-二甲基氨基-乙基)丙酰胺钠盐

室温下边搅拌边向(R)(-)布洛芬(0.23克；1.1毫摩尔)、DCC(0.23克；1.1毫摩尔)和HOBZ(0.17克；1.1毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液滴加入(S)3-二甲基氨基-2-氨基-丙酸甲酯(0.16克；1.1毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液。室温连续搅拌18小时；滤掉DCU后，反应混合物真空蒸至干燥。残留物多次用乙腈溶解；再过滤所收集的萃取液，真空蒸干。经硅胶快速层析法(洗脱液是二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化后，得到0.3克(0.88毫摩尔)透明油(S)，(R)3-二甲基氨基-2-[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]氨基-丙酸甲酯(产率是80％)。

搅拌条件下以化学计算的量的氢氧化钠(0.88毫升)处理所述酯(0.3克；0.88毫摩尔)在二恶烷(2毫升)中的溶液，室温保持18小时，再用冷水(20毫升)稀释。使冰冻溶液冻干，生成0.307克(0.88毫摩尔)白色固体(R)，(S)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-羧基-2-二甲基氨基-乙基)丙酰胺钠盐。

熔点在240℃以上；

[α]_D＝-25(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35(m，4H)；6.25(bs，1H，CONH)；4.72(m，1H)；3.60(m，1H)；2.51(d，2H，J＝7Hz)；2.30(d，2H，J＝7Hz)；2.22(m，6H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

实施例8

在实施例7的步骤中用(S)-5-(哌啶-1-基)-2-氨基-戊酸甲酯代替(S)3-二甲基氨基-2-氨基-丙酸甲酯，生成(R)，(S)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-羧基-2-哌啶-1-基-丁基)丙酰胺钠盐；以及(R)，(S)2-(4-异丁基苯基)-N-(1-乙氧羰基-2-哌啶-1-基-丁基)丙酰胺。

实施例9

0℃边搅拌边将HOBZ(0.607克；4.49毫摩尔)加入(R)(-)布洛芬(1.01克；4.9毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液，搅拌30分钟。然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)甘氨酰胺盐酸盐(0.64g；4.47毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液与三乙胺(0.6毫升；4.45毫摩尔)混合物，另外再加入少量N，N-二环己基碳二亚胺(1克；4.85毫摩尔)。0℃混合物搅拌2小时，然后，在室温搅拌18小时。过滤DCU后，再低压除去大部分DMF。残留物用水溶解，用二乙醚(3×25毫升)萃取；混合有机萃取液，硫酸钠干燥，低压蒸发得到透明油(1克；3.43毫摩尔)。然后用1N氢氧化钠溶液(3.5毫升)处理该化合物在二恶烷(3.5毫升)中的溶液，室温搅拌24小时，用水(10毫升)稀释，再以2N盐酸酸化，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。再混合有机萃取液，硫酸钠干燥，低压蒸发生成淡黄色油R-2-[(4’-异丁基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基乙基)氨基羰基甲基]-丙酰胺盐酸盐(0.68克；2.04毫摩尔)。

[α]_D＝-25(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.24(m，2H)；7.10(m，2H)；6.10(bs，1H，CONH)；3.55(m，1H)；3.30(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.35(m，2H)；2.18(s，6H)；1.85(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。

实施例10

(R)-2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺

(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)]苯基]丙酸(0.15克；0.48毫摩尔)、DCC(0.173克；0.84毫摩尔)和HOBZ(0.075克；0.56毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的悬浮液在室温搅拌4小时；再滴加入3-(二甲基氨基)丙胺(0.06ml；0.48毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。室温连续搅拌18小时，然后，过滤分离出来的DCU，低压除去溶剂。残留物用乙腈溶解二次，混合萃取液，过滤到完全除去DCU，低压蒸发。经快速层析法(洗脱液是二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化得到透明油(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺(0.141克；0.36毫摩尔；产率是75％)。

[α]_D＝-30(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.38(m，4H)；7.15(m，1H)；7.05(m，1H)；6.60(m，1H+CONH)；4.25(dd，2H，J₁＝7Hz，J₂＝3Hz)；3.30(m，2H)；2.35(m，2H)；2.10(s，6H)；1.65(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。

实施例11

在实施例10的步骤中用(R)，(R’，S’)-2-[3-(α-羟基苯甲基)苯基]丙酸、2-[3’-(α-羟乙基)苯基]丙酸和(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-羟基，α-甲基苯甲基)苯基]丙酸为原料代替(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)]苯基]丙酸，生成下列酰胺：

(R)，(R’，S’)2-[3-(α-羟基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺，这是一种无色油。

[α]_D＝-24(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.75(s，1H)；4.02(bs，1H，OH)3.31(m，2H)；2.38(t，2H，J＝8Hz)；2.15(s，6H)；1.75(m，2H)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-羟基，α-甲基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺，这是一种无色油。

[α]_D＝-28(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；4.02(bs，1H，OH)3.31(m，2H)；2.38(t，2H，J＝8Hz)；2.15(s，6H)；1.75(m，2H)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

(R)，(R’，S’)2-[3-(α-羟乙基)苯基]-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.12(bs，1H，CONH)；7.31(s，1H)；7.25-7.10(m，3H)；5.1(bs，1H，OH)；4.7(m，1H)；3.62(m，1H)；3.10(m，2H)；2.91(m，2H)；3.65(s，6H)；1.73(m，2H)；1.30(m，6H)。

实施例12

在实施例1的步骤中用(R)，(R’，S’)2-[3-(α-甲基苯甲基)苯基]丙酰氯代替(R)2-(4-异丁基苯基)-丙酰氯制成一种淡黄色油，即(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-甲基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺(1.2克；3.52毫摩尔)。

[α]_D＝-30(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.38-7.13(m，9H)；6.60(bs，1H，CONH)4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；3.27(m，2H)；2.30(m，2H)；2.12(s，6H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.65(m，2H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。

另外，在实施例1的步骤中用(R)2-(3-异丙基苯基)丙酰氯、(R)2-(3-异丁基苯基)、(R)2-[3-(苯乙烯-1-基)苯基]丙酰氯、(R)2-[3’-(戊-3-基)苯基]丙酰氯，生成下列化合物：

(R)2-(3-异丙基苯基)-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.21-7.13(m，4H)；6.95(bs，1H，CONH)3.53(m，1H)；3.30(m，2H)；2.90(m，1H)；2.37(m，2H)；2.15(s，6H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；1.23(d，3H，J＝7Hz)。

(R)2-(3-异丁基苯基)-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺

[α]_D＝-30(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.21-7.13(m，4H)；6.85(bs，1H，CONH)3.53(m，1H)；3.25(m，2H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；2.30(t，2H，J＝7Hz)；209(s，6H)；1.9(m，1H)；1.55(m，2H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，3H，J＝7Hz)。

(R)2-[3-(苯乙烯-1-基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺

[α]_D＝-31(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.8-7.13(m，9H)；6.95(bs，1H，CONH)5.0(s，2H)；3.53(m，1H)；3.30(m，2H)；2.37(m，2H)；2.15(s，6H)。

(R)2-[3’-(戊-3-基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺

[α]_D＝-28(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.25(m，3H)；7.12(m，1H)；7.08(bs，1H，CONH)3.65(m，1H)；3.5-3.13(m，2H)；2.75(m，2H)；2.55(s，6H)；2.35(m，1H)；1.95(m，2H)；

1.70(m，2H)；1.58(m，2H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；0.76(t，6H，J＝7Hz)。

(R)-2-[(3-苯甲酰基)苯基]-N-(3-二乙基氨基丙基)丙酰胺

[α]_D＝-11.5(c＝3；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.8(m，3H)；7.70-7.55(m，3H)；7.50-7.28(m，3H)；7.25(bs，1H，CONH)；3.75(m，1H)；3.50-3.20(m，2H)；3.3.15-2.80(m，6H)；2.05(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；1.70-1.53(m，3H)；1.50-1.45(m，3H)。

(R)-2-[(3-苯甲酰基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺

[α]_D＝-20(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.88-7.78(m，3H)；7.75-7.58(m，3H)；7.55-7.46(m，3H)；7.25(bs，1H，CONH)；3.62(m，1H)；3.28(m，2H)；2.35(m，2H)；2.12(s，6H)；1.68-1.53(m，5H)。

实施例13

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3(胍基丙基)丙酰胺盐酸盐

按照Bodanszky M.等人的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)，将实施例5的(R)2-[(4-异丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺盐酸盐转化为游离胺，并用异硫脲鎓氯处理，生成(R)2-(4-异丁基苯基)-N-3(胍基丙基)丙酰胺盐酸盐。

熔点是142-146℃；[α]_D＝-24(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；2.95(m，2H)；2.4(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，3H)；1.5(d，3H，J＝7Hz)；0.9(d，6H，J＝7Hz)。

另外，在同一步骤中采用N-羟基-脲基硫代酸甲酯盐酸盐和N-氨基-脲基硫代酸甲酯，生成：

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(羟基胍基)丙基]丙酰胺盐酸盐，

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(氨基胍基)丙基]丙酰胺盐酸盐。

实施例14

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(咪唑啉-2-基)氨基丙基]丙酰胺

按照上述引用的Bodanszky的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)，将(R)2-[(4-异丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺盐酸盐(见实施例5)转化为游离胺，并用2-甲基硫代-2-咪唑啉碘水合物(市售试剂)处理，生成(R)2-(4’-异丁基苯基)-N-[3-(咪唑啉-2-基)氨基丙基]丙酰胺。

熔点是155-168℃；[α]_D＝-15(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.40(s，4H)；2.90(m，2H)；2.35(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.0(d，6H，J＝7Hz)。

在上述步骤中采用2-甲基硫代-四氢嘧啶，生成(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[3-(四氢嘧啶-2-基)氨基丙基]丙酰胺。

¹H-NMR(D₂O)：δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.40(s，4H)；2.90(m，2H)；2.35(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，5H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.0(d，6H，J＝7Hz)。

实施例15

(R)，(S’)2-(4-异丁基苯基)-N-[(1-羧基-4-氨基)丁基]丙酰胺

25℃将(R)2-(4-异丁基苯基)丙酰氯(0.54克；2.42毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液缓慢滴加入5-BOC-鸟氨酸甲酯盐酸盐(0.69克；2.42毫摩尔)和三乙胺(0.68毫升；4.84毫摩尔)在二氯甲烷中的悬浮液。混合物室温搅拌过夜，再用水(10毫升)稀释。分离有机相，用碳酸氢钠饱和溶液(10毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物，经快速层析法(洗脱液是三氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，生成透明油(R)，(S)2-(4-异丁基苯基)丙酰基-(5-BOC)鸟氨酸甲酯(0.6克；1.4毫摩尔)。所述化合物用3N盐酸(8毫升)在室温处理18小时，然后，蒸发溶剂，生成(R)，(S’)2-(4-异丁基苯基)-N-[(1-甲氧基羰基-4-氨基)丁基]丙酰胺盐酸盐(0.41克，1.25毫摩尔)。

室温下向所述盐酸盐在二恶烷中的溶液加入4N氢氧化钠溶液(0.625毫升；2.5毫摩尔)，混合物搅拌过夜，低压蒸干。残留物用乙酸乙酯(15毫升)溶液；有机相用氯化钠饱和溶液(2×15毫升)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯后得到白色固体(R)，(S’)2-(4-异丁基苯基)-N-[(1-羧基-4-氨基)丁基]丙酰胺，

熔点在240℃以上；

[α]_D＝-29(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.3(d，2H)；δ7.1(d，2H)；6.25(bs，1H，CONH)；4.20(m，1H)；3.70(m，1H)；3.50(m，2H)；2.5(d，2H)；1.9(m，1H)；1.8(m，4H)；1.6(d，3H)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

用相应的(L)赖氨酸衍生物代替鸟氨酸衍生物制备(R)，(S’)2-(4’-异丁基苯基)-N-(1-羧基-5-氨基戊基)丙酰胺盐酸盐。

[α]_D＝-28.3(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.62(bs，1H，COOH)；8.25(d，1H，CONH，J＝8Hz)；7.75(bs，3H，NH₃⁺)；7.25(d，2H，J＝8Hz)；7.06(d，2H，J＝8Hz)；4.15(m，1H)；3.70(m，1H)；2.63(m，2H)；2.38(d，2H，J＝7Hz)；1.92-2.78(m，1H)；1.70-1.38(m，4H)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；1.20(m，2H)；0.92(d，6H，J＝7Hz)。

实施例16

(R)2-(4-异丁基苯基)-N-[(N’-甲基，N’2-羟乙基)-氨基乙氧基]丙酰胺

25℃将(R)2-(4-异丁基苯基)丙酰氯(0.42克；1.875毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液缓慢滴加入0.85克(3.75毫摩爾)2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)乙胺在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。混合物室温搅拌3小时，再用水(10毫升)稀释。摇动两相，分离有机相，用水(5毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到0.59克(1.43毫摩爾)一种油，即(R)2-(4-异丁基苯基)-N-2-[(N’-甲基，N’2-羟乙基)-氨基乙氧基]丙酰胺，这是。

[α]_D＝-35(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.25(m，4H)；6.15(bs，1H，CONH)；4.67(t，2H，J＝7Hz；3.40(m，2H)；2.75(t，2H，J＝7Hz)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；2.35(bs，1H，OH)；2.42(t，2H，J＝7Hz)；2.21(s，3H)；1.95(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.00(d，6H，J＝7Hz)。

实施例17

R-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺

将R(-)-布洛芬(0.34克；1.65毫摩尔)溶于无水二氯甲烷中；加入DCC(0.37克；1.8毫摩尔)和HOBZ(0.24克；1.78毫摩尔)，溶液室温搅拌3小时。向该溶液加入N，N-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.2克；1.78毫摩尔)在无水二氯甲烷(2毫升)中的溶液，所得的混合物搅拌过夜。18小时后，滤掉DCU，滤液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(2×10毫升)、水(2×10毫升)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发得到红色油状粗残留物。经快速层析法纯化后得到一种黄色油，即R(-)-2-[(4’-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺(0.347；1.155毫摩尔)。

[α]_D＝+4.4(c＝0.5；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.15-7.10(m，2H)；7.09-7.05(m，2H)；5.45(bs，1H，CONH)；4.05(m，2H)；3.55(m，1H)；3.15(s，2H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.22(s，6H)；1.85(m，1H)；1.48(d，3H，J＝7Hz)；0.91(d，6H，J＝7Hz)。

实施例18

R-Z-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁烯基]丙酰胺

将实施例17的R(-)-2-[(4’-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺(0.08克；0.27毫摩尔)溶于无水乙醇(5毫升)中，加入5％钯碳酸钙(Lindlar催化剂；0.08克)。混合物在室温和大气压下与氢结合，反应2小时，再经硅藻土填料过滤。滤饼用乙醇充分洗涤，真空蒸发滤液，生成一种淡黄色油，即纯R-Z-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁烯基]丙酰胺(0.07克；0.23毫摩尔)。

[α]_D＝-26.5(c＝1.1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.20-7.12(d，2H，J＝8Hz)；7.10-7.05(d，2H，J＝8Hz)；5.95(bs，1H，CONH)；5.67-5.55(m，2H)；3.93-3.85(m，2H)；5.02(m，1H)；3.05(d，2H J＝8Hz)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.25(s，6H)；1.93(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

实施例19

R-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]丙酰胺

将R(-)布洛芬(0.31克；1.5毫摩尔)溶于亚硫酰氯(5毫升)中，溶液回流90分钟。在室温冷却，通过红外线(IR)监测直到原料羧酸完全消失；加入1，4-二恶烷除去溶剂后，油状残留物用无水DMF(5毫升)稀释，并在室温和搅拌条件下滴加入4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯胺(0.27克；1.8毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的溶液。溶液搅拌过夜；真空蒸发溶剂，残留物经快速层析法纯化得到一种淡黄色油，即R-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]丙酰胺(0.406克；1.2毫摩尔)。

[α]_D＝-98(c＝1；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.40-7.18(m，9H)；3.75(m，1H)；3.47(s，2H)；2.50(d，2H，J＝7Hz)；2.17(s，6H)；1.95(m，1H)；1.56(d，3H，J＝7Hz)；0.94(d，6H，J＝7Hz)

按照相同的方法制备R-2-[(4-异丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺。

[α]_D＝-131(c＝0.25；甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.28-7.25(m，4H)；7.22-7.15(m，2H)；6.83-6.79(bs，1H，CONH)；6.73-6.65(m，2H)；3.72(m，1H)；2.80(s，6H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)；0.97(d，6H，J＝7Hz)。

表I