钙补充以降低前列腺癌的风险

摘要

本发明提供了一种促进个体的前列腺健康的方法，该方法包含向所述个体施用一定剂量的钙。尤其提供的是一种用于降低前列腺癌风险的方法，该方法包括施用降低前列腺癌风险有效量的元素钙。在一个实施例中，每日2次施用的1200mg元素钙(由3000mg碳酸钙提供)降低了前列腺癌的风险。

说明书

优先权

根据美国法典第35篇第119条的规定，本申请要求2001年2月16日提交的临时专利申请序列号60/269,256的优先权，因此其全部内容在此引入作为参考。

导致本发明的研究部分地得到了国家卫生研究院的支持，资助号为CA37287。因此政府可在本发明中拥有一定的权利。

发明领域

本发明涉及通过改变经口摄食降低前列腺癌发生的风险并最大程度地防止前列腺癌的发生，以促进前列腺的健康。具体地讲，钙补充剂的摄入可使前列腺癌的风险降低。

发明背景

饮食结构总是和结肠直肠瘤形成的风险有关：富含蔬菜和水果的膳食与低风险有关，而动物脂肪和红色肉类的摄入似乎可增加风险(Sandler，Gastroenterology Clinics NA，1996，25：717-735)。其潜在的机制尚不明确，但可能部分是由于(在动物模型中是致癌的)胆汁酸的变化(Nagengast等，Eur.J.Cancer，1995，31A：1067-1070)。

Newmark及其同事提出：钙可在肠腔内结合胆汁酸，抑制其增殖和致癌作用(Newmark等，J.Natl.Cancer Inst.，1984，72：1323-1325)。为支持这种假设，动物研究已经表明：膳食钙对胆汁导致的粘膜损伤和实验性肠癌发生有保护作用(Pence，Mut.Res.，1993，290：87-95；Pence，Carcinogenesis，1988，9：187-190)。然而，人类流行病学研究的结果却不一致：在一些研究中，结肠直肠癌的风险的降低与钙的摄入有关，但是在另一些研究中却没有发现相关性(Blergsma-Kadijk等，Epidemiology，1996，7：590-597；Martinez和Willett，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.，1998，7：163-168)。有关大肠腺瘤(很可能是大部分结肠直肠癌的先兆)的类似的混杂结果也已经见诸报道(Morson等，Cancer Surv.，1983，2：451-477)。

钙补充在预防结肠直肠癌中的保护作用可能部分地由于人消化系统的独特的特征、与胆汁酸的结合或由于一些其它的机制。这些解释均未提供任何指示，即口服钙补充剂可影响任何其它癌症的进展或病程。实际上，尽管口服钙补充剂和低位肠癌之间有明显关系，但这种相关性是不能预测的。

近来，Baron述及：每日1或2次施用的1200mg元素钙(以3000mg碳酸钙的形式提供)可使得有结肠直肠腺瘤史的患者的结肠直肠腺瘤复发的风险降低(美国专利6,251,439)。特别地，930位有近期结肠直肠腺瘤史的患者被随机分配接受碳酸钙(3g/日；1200mg元素钙或安慰剂)，资格检查后第1年和第4年进行随访结肠镜检查。主要分析集中在首次内窥镜随访检查之后直至(且包括)第二次随访检查期间发现的新腺瘤。计算至少一个复发腺瘤的风险比和腺瘤平均数比及95％置信区间，作为评价效果的标准。

此治疗方案的结果为：在随机分配至钙组的个体中，腺瘤复发的风险较低。在913位至少接受过一次研究检查的个体中，经校正的任何腺瘤复发的风险比为0.85(95％置信区间为0.74至0.98；P＝0.04)，经校正的腺瘤平均数比为0.76(95％置信区间为0.60至0.96；P＝0.02)。钙的作用与初始膳食脂肪和钙的摄入量无关。没有与钙补充有关的毒性。这些发现显示：钙补充能预防一部分结肠直肠腺瘤(大部分结肠直肠癌的先兆)。因此，这项工作消除了有关元素钙对结肠直肠癌的作用的不确定性：即钙对这种形式的癌症有保护作用。

然而，一项对接受钙补充剂的患者进行的、以确定钙补充剂与安慰剂对照相比对结肠直肠癌、尤其是对结肠直肠腺瘤具有保护作用的分析揭示了一个惊人的发现，所述发现形成了本发明的基础。

发明概述

本发明有利地提供了一种用于保持个体的前列腺健康的方法。这种方法包括向所述个体施用降低前列腺癌风险有效量的钙。尤其提供的是一种保护前列腺健康的方法，其包含施用降低前列腺癌风险有效量的元素钙，优选碳酸钙。

发明详述

从其最广泛的方面而言，本发明提供了用于在个体中降低前列腺癌风险的方法。这种方法包括向所述个体施用降低前列腺癌风险有效量的元素钙，从而促进前列腺的健康以利于有患前列腺疾病或障碍，尤其是前列腺癌风险的患者。在至少2年的治疗后，本发明可显著地降低发生前列腺癌的风险。

在一项专门的临床试验中，在治疗的前2年期间，钙组和安慰剂组的Kaplan-Meier曲线几乎完全相同。在第3年，这些曲线出现了显著的差异，钙组中前列腺癌的发生率较低。对全部5年随访进行的log-rank检验证明：这些低发病率在统计学上是显著的，P＝0.05。钙组在4年和5年随访期间的经校正的比值比分别为0.54(95％置信区间为0.22至1.30)和0.43(95％置信区间为0.20至0.94)。

元素钙的有效剂量可以容易地被确定。特别地，可以使用的剂量为约1mg/kg/日至约100mg/kg/日，优选约1mg/kg/日至约50mg/kg/日，且更优选约20mg/kg，每日2次。在一个具体的实施方案中，元素钙的剂量为每天约1200mg至约2400mg，特别是约1200mg，每日2次。在一个具体的实施方案中，碳酸钙的日剂量为约3000mg/日，该剂量每日提供约1200mg的元素钙。或者，碳酸钙的日剂量可以是3000mg，每日2次，该剂量提供2400mg的元素钙。

元素钙可得自众多来源。通常，其以盐的形式存在。当用于本申请的目的时，元素钙指的是存在于任何组合物中的钙(例如游离钙或钙盐中的钙)。钙源的例子包括但绝不限于碳酸钙、柠檬酸钙、氢氧化钙、磷酸钙(包括磷酸三钙和磷酸二钙)、氯磷酸钙或它们的组合。在一个具体的实施方案中，钙是以碳酸钙的形式提供的。

当将碳酸钙施用于个体时，优选剂量为约20至约80mg/kg，每日2次，且更优选约40mg/kg，每日2次。在一个具体的实施方案中，所述剂量为约1500mg或3000mg，每日2次。

本发明部分地以一项关于补充碳酸钙用于预防大肠腺瘤的大型、双盲化学预防试验的数据为基础，以确定是否钙也可以对前列腺癌有影响。所述研究包括671位男性参试者，其被随机分配至安慰剂或钙组，随访5年(自随机分配至治疗终止，加12个月)。对这些结果的分析显示：钙补充可降低前列腺癌的风险，从而促进前列腺的健康。在4年的随访之后，22位男性被诊断患有前列腺癌：8位来自钙组，14位来自安慰剂组，卡方P＝0.15。5年后，32位男性被诊断患有前列腺癌(11位来自钙组，21位来自安慰剂组，卡方P＝0.05)。这是首次在随机研究中被证实的钙补充和前列腺癌风险之间的相关性。随机研究可提供最科学严格的检验治疗方案疗效的方法。

以往对钙补充和前列腺癌之间的关系的研究为非随机(观察)研究，并且已经提示：钙摄入与前列腺癌的风险无关或增加其风险。

在一个具体的实施方案中，术语“约”或“近似地”的意思是给定值或范围的20％、优选10％、且更优选5％以内。

本发明的各种要素在以下涉及癌、钙源、制剂和给药的部分中被进一步详述。提供这些部分是由于方便的缘故，而不是欲对本发明的范围进行限制。

前列腺癌(癌瘤)

癌瘤是在上皮出现的恶性新生物，可见于皮肤或更常见于人体器官(例如乳腺、前列腺、肺、胃或肠)的内膜。癌瘤倾向于侵入邻近组织并向远处器官扩散(转移)，例如向骨、肝、肺或脑转移。腺瘤是癌的一种形式，其涉及身体的许多不同器官壁的内膜细胞。前列腺癌是腺瘤的一种类型。前列腺癌(男性中第二常见的恶性肿瘤)是一种源自前列腺中的腺体的恶性肿瘤。超过95％的前列腺癌为腺瘤。这种类型的癌最常见于老年人，确诊时的平均年龄为73岁。前列腺癌家族史被认为是这种恶性肿瘤的风险因素，高脂饮食可能也是其风险因素。通过一年一次的直肠指检和常规PSA检验，早期发现前列腺癌是可能的。前列腺癌瘤是前列腺癌的另外一个名称，其分为四期，A至C。A期和B期的治疗包括根治性前列腺切除术(前列腺、精囊、部分膀胱)，A期的治疗有些只进行单纯前列腺切除术；C期的治疗包括放疗；D期包括睾丸切除术和/或雌激素治疗。

A期肿瘤偶见于由于前列腺增生(BPH)而被摘除的组织中。A1期涉及一侧的小灶性受累，A2期涉及多病灶或弥漫性癌瘤。B期表现为指检时可触及的局限于前列腺内的癌瘤。B1期具有小于1.5cm的单个结节，而B2期涉及双侧的弥漫性受累。C期肿瘤扩散穿过前列腺被膜，不伴转移。D期涉及转移，通常转移至骨和/或骨盆淋巴结。

前列腺癌分期和治疗

I期前列腺癌

T1a，N0，M0，分化良好(A1期)。在尸检时可发现的无临床表现的非转移性前列腺癌的发生率随着年龄的增长而显著增加，在90岁和90岁以上的男性中可能高达50％至60％。无疑，经年龄校正后，在因其它原因进行的前列腺手术中偶然发现的这些隐性癌症是患有I期前列腺癌的男性和正常男性人群的存活率相似的原因。许多I期癌分化良好且仅灶性累及腺体(T1a，N0，M0)，而且除仔细随访外，大部分无需治疗。在一个回顾性汇总分析中，828位患有临床原位前列腺癌的男性最初被予以保守治疗，随后在有症状的疾病进展期被给予激素治疗。此项研究显示：患有1或2级肿瘤的患者的10年疾病特异性存活率为87％，而且他们的总存活率和一般人群中相似年龄男性的预期存活率十分接近。但是，在预期存活期长的较年轻的患者(年龄50至60岁)中，应当考虑进行治疗。累及多片交会(resected)组织的分化较低的癌(T1b，N0，M0)在生物学上更有侵袭性。在无对照的所选系列研究中，根治性前列腺切除术、体外放射治疗以及放射性同位素组织间植入和监视等候(watchful waiting)产生了明显相似的存活率。

治疗选项：

1.在所选患者中仔细观察，无进一步的即时治疗。

2.体外放射治疗。末次(definitive)放射治疗应当延迟至经尿道前列腺切除术后的4至6周，以降低尿道狭窄的发生率。

3.根治性前列腺切除术，常伴以盆腔淋巴结切除术(任选使用神经防护技术以保护性交能力)。在经尿道切除前列腺后实施根治性前列腺切除术可能很难。对于在前列腺切除术时发现肿瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或术后超过三周可检测到前列腺特异性抗体的患者，应考虑进行术后放疗。由于在可利用的研究中的随访持续时间仍然相对较短，所以术后放疗的意义仍有待确定。但是，术后放疗确实可以减少局部复发。为降低发病率，谨慎的治疗方案是必要的。

4.在谨慎挑选的T1或T2A期肿瘤患者中，可以采用超声或CT引导、通过经会阴技术进行放射性同位素(即I-125，钯，铱)组织间植入。在这些患者中的短期效果和根治性前列腺切除术或体外放射治疗的效果相似。植入的一个优点是其可以作为门诊手术进行。

5.为减少正常组织暴露于放射而设计的体外放射治疗法，其使用例如基于计算机断层成像术(CT)的三维适型治疗计划等方法。

II期前列腺癌

T2，N0，M0(A2或B1或B2期)。根治性前列腺切除术、体外放射治疗和放射性同位素组织间植入被分别用于II期前列腺癌的治疗，得到明显相似的治疗效果。随访至10年时，根治性前列腺切除术和放疗产生了明显相似的存活率。对于精心选择的患者，根治性前列腺切除术能获得15年的存活期，与未患前列腺癌的年龄匹配的人群的存活期相当。遗憾的是，缺少长期随访的这些治疗方法的随机对照试验。患有可触及小肿瘤(T2a，N0，M0)的患者的病情进展好于病变累及前列腺双侧(T2b，N0，M0)的患者。经盆腔淋巴结切除术证实没有淋巴结转移的患者的病情进展好于未进行此分期治疗步骤的患者，然而，这是由于所选择的是有较好预后的患者。在确定使用某种类型的治疗方法时，应当考虑各种形式的治疗方法的副作用，包括阳痿、失禁和肠损伤。迄今为止实施的唯一的、在I和II期癌症中比较确诊时进行根治性前列腺切除术和期待疗法(仔细观察，需要是进行治疗)的随机研究在存活率方面没有表现出显著的差异。在一项回顾性汇总分析中，828位患有临床原位前列腺癌的男性开始被予以保守治疗，随后在有症状的疾病进展期被给予激素治疗。此项研究显示：患有1或2级肿瘤的患者的10年疾病特异性存活率为87％，而且他们的总存活率与正常人群中年龄相似男性的预期存活率十分接近。应当结合患者的年龄，相关的疾病和患者的个人愿望决定是否进行治疗。

辅助激素治疗在患有局部晚期病变的患者中的作用已经经历了再评价。一项综述性分析已经完成。一些患有巨大T2b期肿瘤的患者被纳入研究组。荟萃分析(meta-analysis)发现：放疗加持续雄激素抑制的5年总存活率和单纯放疗相比存在差异，放疗加持续雄激素抑制更加有利(风险比为0.631，95％置信区间为0.479-0.831)。

治疗选项：

1.根治性前列腺切除术，常伴以盆腔淋巴结切除术。如果肿瘤的范围许可，进行可保护勃起所需神经的解剖学剖分在一些患者中可避免出现术后阳痿。对于在前列腺切除术时发现肿瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或术后超过三周可检测到前列腺特异性抗体的患者，应考虑进行术后放疗。

2.体外放射治疗。对临床上或病理学上未累及的盆腔淋巴结进行预防性照射似乎未能提高总存活率或前列腺癌特异性存活率。末次放射治疗应当延期至经尿道切除术后的4至6周，以降低尿道匣窄的发生率。对于患有巨大T2b期肿瘤的患者，应当考虑进行辅助激素治疗。

3.仔细观察，无进一步的即时治疗(在所选择的患者中)。

4.在慎重挑选的、患有T1或T2A期肿瘤的患者中，可以采用超声或CT引导、通过经会阴技术进行放射性同位素(即I-125，钯，铱)组织间植入。在这些慎重挑选的患者中的短期效果与那些接受根治性前列腺切除术或体外放射治疗的患者的效果相似。

5.为减少正常组织暴露于放射而设计的体外放射治疗法，其使用如基于计算机断层成像术(CT)的三维适型治疗计划等方法。

6.超声引导的经皮冷冻手术，是一项通过用冷冻探头间歇式冷冻前列腺组织随后再解冻而破坏前列腺癌细胞的外科技术。

III期前列腺癌

T3，N0，M0(C期)。可以使用体外放射治疗、放射性同位素组织间植入和根治性前列腺切除术。根治性前列腺切除术在III期前列腺癌患者中的效果远远次于其在II期前列腺癌患者中的效果。在巨大肿瘤中实施放射性同位素组织间植入存在技术困难。使用线性加速器的体外放射治疗对于大多数患有III期前列腺癌的患者是最适合的治疗方法，且大量系列研究的结果支持其在实现局部疾病控制和无病存活方面的效果。是否进行局部淋巴结评价并证实其没有被累及对预后的影响很大。在决定治疗方案前应当考虑患者的与癌症有关的症状、年龄和共存的疾病。在一组372位接受放疗并随访20年的患者中，有47％最终死于前列腺癌，而44％死于无前列腺癌迹象的并发疾病。

应当考虑在放疗的同时进行激素治疗。数项研究已调查了激素治疗在患有局部晚期疾病的患者中的效用。肿瘤放疗协作组(RTOG)(RTOG85-31)在患有T3，N0或任何T，N1，M0期疾病的患者中进行了一项前瞻性的随机试验，所述患者接受前列腺和盆腔放疗，然后随机接受即时辅药性瑞林治疗或观察病情并于复发时施用性瑞林。被分配接受辅药性瑞林的患者在放疗疗程的最后一周期间开始服药并且无限期持续服药或服药直至出现病征进展。全部可分析的945位患者群的精算的总5年存活率在统计学上没有显著性的差异(辅助治疗组的75％相对于观察组的71％，P＝0.52)。然而，已观察到精算的5年局部控制率(无远处转移)和无病存活率有所增加。

荟萃分析发现：放疗加持续雄激素抑制和单纯放疗的5年总存活率存在差异，放疗加持续雄激素抑制的存活率高于单纯放疗(风险比为0.631，95％置信区间为0.479-0.831)。总体死亡率的下降显示：应当在放疗时开始进行辅助雄激素抑制且持续数年。最佳疗程尚有待确定。有关新辅助激素治疗的效用问题尚有待确定。

另外，在患有巨大局部病变(T2b，T2c，T3或T4)、伴有或未伴有髂总链(common iliac chain)下淋巴结受累的患者中进行了一项研究：456位男性为可评价患者，这些患者被随机分配接受单纯放疗或放疗加雄激素阻断，雄激素阻断开始于放疗前8周并持续16周。第5年时，两组的总存活率相同，而且联合治疗组的局部控制率(54％比29％)和无病存活率(36％比15％)优于单纯放疗组(证据的分级：liiA)。此试验仅对短期激素治疗进行了评价，而不是如卫生保健政策研究署(AHCPR)所做得那样对长期治疗研究进行分析。在患有局部晚期或无症状转移前列腺癌的男性中进行的即时激素治疗(睾丸切除术或黄体生成素释放激素(LHRH)的类似物)相对延期治疗(监视等候并在病情进展时进行激素治疗)的随机研究的初步结果显示：即时治疗的总体存活率和前列腺癌特异性存活率较高。即时治疗组中的病理性骨折、脊髓压迫和输尿管阻塞的发生率也较低。治疗选项：

1.体外放射治疗。除体外放射治疗外应当考虑激素治疗。末次放射治疗应当延迟至经尿道切除术后的4至6周，以降低尿道狭窄的发生率。放射治疗优选使用例如基于计算机断层成像术(CT)的三维适型治疗计划等方法，以使正常组织接受的放射减少。

2.激素疗法(睾丸切除术或LHRH激动剂)。

3.根治性前列腺切除术，常伴以盆腔淋巴结切除术(严格挑选的患者)。对于在前列腺切除术时发现肿瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或术后超过三周可检测到前列腺特异性抗体的患者，应考虑进行术后放疗。

4.仔细观察，无进一步即时治疗。

IV期前列腺癌

T4，N0，M0，或任何T，N1-3，M0，或任何T，任何N，M1(D1或D2期)。治疗方法的选择取决于年龄、共存疾病、症状以及是否远处转移(最常见于骨)或仅仅存在局部淋巴结受累。最常见的症状源自尿道或骨转移。通过经尿道切除术或放疗缓解前者的症状、通过放疗或激素治疗缓解后者的症状是对这些患者进行治疗的重要部分。

T4，N0，M0，或任何T，N1-3，M0患者。荟萃分析发现：放疗加持续雄激素抑制和单纯放疗的5年总存活率存在差异，放疗加持续雄激素抑制的存活率高于单纯放疗(风险比为0.631，95％置信区间为0.479-0.831)。总死亡率的下降显示：应当在放疗时开始进行辅助雄激素抑制且持续数年。最佳疗程尚有待确定。有关新辅助激素治疗的效用问题尚有待确定。

任何的T、任何的N、M1患者。激素治疗是远处转移(D2期)前列腺癌的主要治疗方式。罕有治愈者，如果治愈也是可能的。但是在大多数患者中出现了明显的对治疗的主观或客观响应。在患有局部晚期或无症状转移的前列腺癌的男性中进行的即时激素治疗(睾丸切除术或LHRH类似物)相对延期治疗(监视等候并在病情进展时进行激素治疗)的随机研究的初步结果显示：即时治疗的总体存活率和前列腺癌特异性存活率较高。即时治疗组中的病理性骨折、脊髓压迫和输尿管阻塞的发生率也较低。

在一些系列研究中，在接受激素治疗的、患有转移性前列腺癌的患者中，前列腺特异性抗体(PSA)的治疗前水平与无进展期呈负相关。在激素治疗开始后，PSA降低至不可测量的水平可提供有关病情无进展状态的持续时间的信息。然而，不足80％的PSA的降低可能不是特别具有预见性。睾丸切除和雌激素可产生相似的结果，对二者的选择应取决于患者的喜好和预期的不良反应发生率。雌激素、尤其是大剂量雌激素与心血管疾病的进展或恶化有关。对许多患者而言，睾丸切除术的心理暗示是不令人愉快的，如果其它治疗方法有效，大部分患者会选择其它的治疗方法。没有睾丸切除术和雌激素联用优于二者中任一个单独施用的迹象。

在患有IV期前列腺癌的患者中使用LHRH激动剂和/或抗雄激素类药的方法产生的有效率和标准激素疗法的有效率相似。在一项随机试验中发现：LHRH类似物亮丙瑞林(1mg/日，皮下注射)与已烯雌酚(DES)(3mg/日，口服)在任何T、任何N、M1患者中的疗效相同，但是亮丙瑞林较少引起男性乳腺发育、恶心/呕吐及血栓栓塞。在其它随机研究中，长效LHRH类似物性瑞林(Zoladex)与睾丸切除术或3mg/日的已烯雌酚的疗效相同。一种在治疗学上和亮丙瑞林相当的亮丙瑞林的长效制剂(DepoLupron)可每月一次或每3个月一次使用。去势已显示出优于用比卡鲁胺进行的单一治疗。一项比较已烯雌酚(1mg，3次/日)和氟硝丁酰胺(250mg，3次/日)在转移性前列腺癌患者中的疗效的小型随机研究显示：两种方案的有效率类似，但是已烯雌酚组的存活率较高。较多的有临界统计学意义的心血管和/或血栓栓塞毒性反应与已烯雌酚的治疗有关(证据的分级：liA)。对各种激素治疗的组合进行了试验。

基于手术或药物去势后肾上腺不断产生雄激素的事实，进行了病例系列研究，其中在去势的同时加入抗雄激素治疗。由这些病例系列研究得出的有希望的结果使得这种治疗策略被广泛使用，即通常所说的“最大雄激素阻断”(MAB)或“雄激素全阻断”。但是，后来的随机对照试验对去势加抗雄激素的作用提出了质疑。在一项大型随机对照试验中，对双侧睾丸切除术加抗雄激素药氟硝丁酰胺或安慰剂的治疗效果进行了比较，两组的总体存活率没有差异。尽管已建议：MAB可以改善更为主观的有效率终点，但是氟硝丁酰胺组的预期评价的生活质量较安慰剂组差，主要是由于氟硝丁酰胺治疗组中腹泻较多见而且情感机能较差。对包括5710位患者的22项比较常规手术或药物去势和MAB-去势加长期使用抗雄激素药如氟硝丁酰胺、环丙孕酮或尼鲁米特-的疗效的随机试验进行的荟萃分析没有显示与MAB有关的存活率的显著改善。

对一种形式的激素疗法出现肿瘤进展后，目标肿瘤对任何其它形式的激素疗法也难以产生疗效。但是，一些研究提示：氟硝丁酰胺的停用(任选伴以氨基导眠能治疗)可能和PSA值的降低有关，并且在开始新的治疗前可能需要监测PSA的变化。化疗可能适用于选定的患者，但是仍处于评价之中。迄今为止，不存在表明化疗可延长生存期的证据。低剂量的强的松可以在约三分之一患者中减轻症状。

治疗选项：

1.激素疗法，其被有效地用作前列腺癌的初始治疗法。

(a)单纯睾丸切除术或伴以雄激素阻断剂。和单纯睾丸切除术相比，睾丸切除术加尼鲁米特可产生较好的客观有效率、骨痛减轻，且未见病情进展。但是在荟萃分析中没有显示手术去势加抗雄激素治疗可提高存活率。

(b)LHRH激动剂，如每日服用的或长效制剂中的亮丙瑞林。(当单独使用时，这些药物可能和肿瘤恶化(flare)有关，因此在出现肝痛、输尿管阻塞或先兆脊髓压迫的情况下，应当考虑早期伴随使用抗雄激素药。)亮丙瑞林加氟硝丁酰胺。

(c)雌激素类药物(已烯雌酚，氯烯雌醚、炔雌醇、结合雌激素片(美国药典)、已烯雌酚二磷酸盐)。

2.体外放疗用于尝试性治疗(高度选择的M0期患者)。末次放疗应当延迟至经尿道切除术后的4至6周以降低尿道狭窄的发生率。除体外放射治疗外应当考虑激素治疗。

3.姑息性放疗。

4.姑息性手术(经尿道切除术)。

5.仔细观察，无进一步即时治疗(在选定的患者中)。

6.根治性前列腺切除术伴即时睾丸切除术。对患有任何T，N1-3，M0期疾病的、在Mayo Clinic同时接受根治性前列腺切除术和睾丸切除术治疗的大量患者的非对照、回顾性考察显示：距局部和远处进展的间隔延长。但是存活率的显著提高没有得到证实。

7.全身化疗用于耐激素性疾病。

钙源

已知并非所有的钙源的生物利用度和吸收都相同。优选形式为碳酸钙，其含有的可吸收钙的量最高，即含有40％的元素钙。碳酸钙便宜、易得并且易于被压制成具有更高钙含量的片剂。由于碳酸钙的元素钙含量较高，所以可以将片剂制备得更小且能够含有较高浓度的可利用钙。由于所述片剂较小，所以其易于吞咽，尤其是对于老年人。

用于药用或补充剂使用的其它来源的钙有葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸氢二钙和柠檬酸钙等。优选提供约400mg至10000mg的元素钙。钙盐的含量优选为1000mg至25000mg，最好是1500mg至3000mg。

美国专利5,741,471提供了通过将含糖类或多糖的氢氧化钙水溶液碳酸化而析出分散的棱形碳酸钙颗粒的方法，所述方法尤其可用于药物制剂。

钙的附加成分

除元素钙(例如钙盐的形式)之外，用于在本发明中施用的组合物可以含有痕量或大量的其它活性成分。例如，可以加入50I.U.至800I.U.的(在钙的吸收中起关键作用的)维生素D。优选范围为200至400I.U.。

优选提供硼、铜、镁、锰、锌中的一种或多种。所述矿物质优选包含硼化合物或硼化合物和其它矿物质的组合。矿物质的阴离子部分可以是氧化物、磷酸根、氯离子、硫酸根、硝酸根等。

优选的矿物质补充剂的量为：

硼化合物：50至3000mg；

铜化合物：0.10至5.0mg；

镁化合物：10至150mg；

锰化合物：3至10mg；和

锌化合物：3至25mg。

药物组合物和剂量

总体而言，剂型的总重量优选低于约5.0g。在一个优选的实施方案中(碳酸钙)，剂型的重量等于或低于约3.0g。

本制剂还可以包括防腐剂(如苯甲酸及其盐、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、二氧化硫等)、食用级乳化剂(如卵磷脂、长链脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯，以及丙二醇酯)及本领域技术人员已知的可药用的辅料和赋形剂。

短语“可药用的”指的是：当施用于人类时在生理上可耐受并且通常不会产生过敏或类似的不良反应(如胃炎、眩晕等)的分子实体和组合物。用在此处时，术语“可药用的”优选指的是被联邦或州政府的管理机构批准的或被列入美国药典或其它公认的用于动物、且更优选用于人类的药典。术语“载体”指的是与化合物一起被施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。这种药物辅料可以是无菌液体如水和油类，包括源自石油、动物、蔬菜或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水性盐溶液和水性葡萄糖和甘油溶液被优选作为载体使用，尤其是用于注射用溶液。E.W.Martin在“雷明顿的药物科学”(Remington’s Pharmaceutical Science)中对适宜的药物载体进行了描述。

短语“治疗有效量”或“有效的......剂量”用于此处是指足以降低前列腺癌发生(如但不限于前列腺癌的进展的)风险的剂量或量。

优选地，所述风险的降低量在统计学上是显著的，例如具有可接受的P值。例如，癌发生的风险可以被降低至少约10％，优选至少25％，更优选至少50％，最优选风险被完全消除。或者，治疗有效量足以引起宿主临床特征情况如复发的腺瘤的改善。

制剂

本制剂可以是口服固体剂型如片剂、胶囊、锭剂、咀嚼片或散装粉剂(bulk powder)。所述片剂、胶囊或锭剂可以含有本领域技术人员已知的适宜的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、促流动剂(flow-inducing agents)和熔解剂(melting agents)。

本制剂还可以是包括乳剂和混悬液在内的液体剂型。液体剂型可含有例如本领域技术人员已知的适宜的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔解剂和着色及调味剂。

本发明的组合物优选以片剂的形式施用，但是口服给药的任何形式均可被使用。

所述固体剂型可以具有薄膜包衣以保护组分不受水分、氧或光的影响，并且可以掩饰任何不良的味道或外观。适宜的涂布剂包括纤维素、羟丙甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和虫胶。可以使用肠包衣，为了识别也可以使用着色剂，并且如果需要的话，可用腊状组合物例如巴西棕榈腊将固体制剂抛光。

例如，被压制成片剂的钙补充剂在本领域内是众所周知的，其通常含有磷酸三钙或磷酸三钙和磷酸二钙的混合物、粘合剂如微晶纤维素、崩解剂如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠及润滑剂如硬脂酸镁(参见例如Kanig等的PCT公开WO81/02521号及1982年6月23日公开的Gerard的欧洲专利申请公开54333号)。所述磷酸钙可以是市售压实级(compactedgrade)的。适当的压实级磷酸三钙由美国康涅狄格州Westport的Stauffer化学公司以TRI-TAB.RTM的商标销售，其含有以重量计约37.5％的元素钙。

各种钙制剂已在专利中被述及。例如，美国专利5,817,351号描述了用于补充膳食钙的液体饮料。此发明的饮料使用了钙源甘油磷酸钙、酸化剂、维生素C和任选的维生素D。美国专利5,780,081号公开了一种强化食品，其含有强化量的钙和被水解的多糖的络合物。美国专利5,766,330号公开了一种由水性组合物制备(例如用于食品补充剂中的)不溶性钙盐和蛋白质的干粉的方法。美国专利5,698,222号提供了一种固体形式的、含有甘油磷酸钙、维生素D和维生素C的钙补充剂。美国专利5,468,506号提供了一种浓缩的生物可利用的钙源，其含有a)可溶性钙、b)可食用的酸成分及c)糖。美国专利4,851,221号提供了一种由柠檬酸和一种或多种选自氢氧化钙、碳酸钙和氧化钙的钙化合物组成的易溶混合物制备的液体钙补充剂，所述易溶混合物例如可以以粉末的形式用于制备“速溶”饮料。美国专利4,781,925号公开了一种钙补充压制片，其含有磷酸三钙、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠。

剂量方案

任何能提供治疗有效量的元素钙的剂量方案都可以在本发明的实施过程中使用。如上所述，优选钙以口服方式施用，但是也可以使用任何可接受的给药途径。类似地，在以下一个具体的实施方案中，钙化合物是每日2次、优选和食物同时施用的。但是，日剂量可以每日1次、每日2次、每日3次等、于每次进食时施用。或者，可以使用缓释剂型，其可以使含有钙化合物的组合物的施用频率较每日施用有所降低。

下列实施例旨在阐明本发明而不应被认为是对本发明的限制。

实施例：对钙摄入防止前列腺癌的临床评价

一些近期的流行病学研究已经提示：钙补充可以增加前列腺癌的风险。为了在随机研究中考察此问题，我们在一项大型、双盲、碳酸钙补充剂预防大肠腺瘤的化学预防试验中考察了前列腺癌风险和治疗方案之间的关系。试验在两个随机组中进行：安慰剂或1200mg元素钙(以碳酸盐的形式)，为期4年。

方法

用于本研究的数据得自钙息肉预防研究(CPPS)，该研究涉及6个临床中心：Cleveland临床基金会、Dartmouth-Hitchcock医学中心、南加利福尼亚大学/南加利福尼亚Permanente医学组、依阿华大学、明尼苏达大学、及北卡罗莱那大学。Dartmouth为协调中心。各中心的伦理委员会批准了研究方案。一个独立的安全和数据监测委员会每半年一次对试验进行检查。

符合条件的患者应不满80岁，身体健康，且没有息肉病家族史、扩散的大肠癌、吸收障碍综合征或任何可能因补充钙而恶化的情况。我们旨在随机分配860位受试者，以在80％的患者中测得前列腺癌复发率降低25％。

我们对2918位明显符合条件的患者的资料进行了检查。我们未能和233位患者取得联系，1066位患者拒绝参加，510位患者不符合条件，1位患者因未知原因未能参加。在获得知情同意后，其余的1118位患者开始为期三个月的安慰剂导入期以评价其对每次1片、每日2次、进餐时服用的研究方案的依从性。导入期后，930位患者服用了至少80％的规定服用的片剂、希望继续研究并且被认为适合于随机化。其中，671位男性参予者参加了前列腺癌研究。我们用计算机产生的随机数字表将这些受试者分配至钙组或安慰剂组，该随机数字表由研究中心密封保管。671位患者中，326位被随机分配至安慰剂组，345位被随机分配至钙组。试验片剂含有3000mg的碳酸钙(1200mg元素钙)或是外观相同的纤维素/蔗糖安慰剂。试验是双盲的，即受试者和研究人员均未被告知受试者的治疗方案。

在入组时及两次随访结肠镜检查时，我们留取了静脉血标本于不含矿物质的试管中。血清开始被贮藏于零下20℃或更低的温度下，以待运往Dartmouth，在Dartmouth期间贮藏于零下70℃直至进行分析。入组时和研究结束时，我们也通过一个经验证的食物频度调查表(Block等，Am.J.EDidemiol，1986，124：453-469)对受试者的饮食进行了分析。我们每6个月发给患者有关对研究药物的依从性、有关药物、非处方药和营养补充剂的使用及有关症状、疾病和住院发生率的调查表。研究征募开始于1988年11月，终止于1992年4月。随访终止于1996年12月。

为了概括前列腺癌和治疗分配之间的关系，我们采用了Kaplan-Meier存活率曲线以及比值比(OR’s)和95％置信区间(CI’s)，在对年龄、临床中心和膳食钙基线进行校正后，使用对数回归进行了计算。比值比是基于自随机化开始至治疗结束的一段时间进行计算的，而且为了把可能的肿瘤检测方面的延迟和/或潜伏的治疗效果包括在内，还计算了自随机化开始至治疗结束加12个月(即5年)期间的比值比。

结果

我们对671位男性受试者(其特征被概括于表1)进行了随机分配。两治疗组的人口统计学特征、饮食结构、腺瘤史或前列腺史无显著差异。两研究组在试验入组时的平均估计的日膳食钙摄入量(877±437mg/日)相当，而且低于后来由研究干预作为补充剂提供的钙量的四分之三。不到3％的受试者在试验开始时正在服用钙补充剂，所有受试者同意在试验期间停服钙补充剂。

表1被纳入钙息肉预防试验和前列腺癌风险评价的男性受试者

          在入组时的人口统计学特征和临床特征。

                           全部被随机分               完成息肉预防

                           配的受试者                 研究的受试者

                       安慰剂         钙           安慰剂       钙

                       例数(％)       例数(％)     例数(％)     例数(％)

男性总数               327(100)       345(100)     296(100)     302(100)

日平均热量摄入量

(千卡)^§                             2010±756      2040±761    2011±742    2032±756

日平均总脂肪

摄入量(克)^§                     88.1±42.9     87.2±41.3   87.9±42.2   86.1±40.5

平均膳食纤维

摄入量(毫克)^§                 16.2±7.8      16.6±8.0    16.4±8.0    16.7±8.0

平均膳食钙摄入量

(毫克)^§                             856±432       889±451     866±421     893±451

摄入钙补充剂          13(2.8)        11(2.4)      12(2.8)      11(2.7)

^§缺少10位安慰剂组和13位钙组受试者的膳食信息。

注：组间差异没有统计学显著性意义，P＜0.05。

试验期间，自我报告的对研究方案的依从性逐渐下降(表2)。尽管如此，甚至在第4年期间，仍有超过80％的存活受试者服用了90-100％的研究药物，还有7％的受试者服用了50-89％的研究药物。仅有19位(2％)患者(9位安慰剂组和10位钙组)在研究期间报告使用钙补充剂至少一次。

表2根据治疗方案和研究年数的、自我报告的对研究治疗的依从性

           (数据基于全部930位男性和女性参与者)

                                        安慰剂                          钙

服用片剂的百分比         例数           受试者百分比          例数      受试者百分比

第1年

90-100％                 409            88.0％                393       85.3％

50-89％                  42             9.0％                 30        10.9％

＜50％                   14             3.0％                 18        3.9％

第2年

90-100％                 37             80.6％                371       81.5％

50-89％                  52             11.2％                44        9.7％

＜50％                   38             8.2％                 40        8.8％

第3年

90-100％                 377            83.0％                358       79.7％

50-89％                  33             7.3％                 39        8.7％

＜50％                   44             9.7％                 52        11.6％

第4年

90-100％                 358            81.7％                346       79.0％

50-89％                  31             7.1％                 34        7.8％

＜50％                   49             11.2％                58        13.2％

注：由于脱落和数据缺失，受试者数量可能累计不足930。

在随访4年后，22位男性被诊断患有前列腺癌(8位钙组，14位安慰剂组，卡方P＝0.15)；5年后，32位男性被诊断患有前列腺癌(11位钙组，21位安慰剂组，卡方P＝0.05)。钙和安慰剂组的Kaplan-Meier曲线在随访的前2年中几乎相同。但是从第3年起，所述曲线显著分离，钙组的发生率较低。全部五年随访期的log-rank检验在统计学上是显著的，P＝0.05。在四年治疗期间钙组的经校正的比值比为0.54(95％置信区间为0.22至1.30)。加上随访的1年，分配至钙组的那些患者的校正后的比值比为0.43(95％置信区间为0.20至0.94)。

讨论

在这个随机临床试验中，补钙治疗和前列腺癌风险的统计学显著降低有关。风险的降低是有限的，但是如Kaplan-Meier图的发散性所示，在治疗开始后的第3年，风险的降低变得更加显著。没有迹象表明：低钙基础膳食摄入或高脂肪摄入的受试者的效果更好。本干预治疗的耐受性良好且没有毒性。

鉴于膳食流行病学的难度，这些发现是值得注意的。钙摄入的作用很可能被一些因素如热量、膳食脂肪和磷酸盐的摄入所混淆，而且可能被维生素/矿物质补充剂、阿斯匹林或其它有抗癌作用的药物的使用所混淆。此外，膳食评价固有的测量误差将趋向于使钙摄入和瘤形成之间的任何关系变得不明显。

我们的数据提示：碳酸钙可以具有对抗前列腺癌的化学预防活性。所述数据还提示：其它含钙组分(例如，柠檬酸钙、氯磷酸钙、磷酸钙、氢氧化钙和其它钙盐)也可以显示此化学预防活性。由于这种简单、便宜的药物的毒性看来似乎很低，而且由于它可能具有其它益处(例如可降低骨质疏松的风险(Dawson-Hughes等，N.Engl.J.Med.，1997，337：670-676))，所以它的风险-效益平衡很可能是令人满意的。但是，在能够确信地作出有关大规模钙补充的一般性推荐之前，仍需要对这些发现进行确认并且在各种人群中证明所述的风险-效益平衡。

                         ***

本发明不限于在此所述的具体的实施例的范围。事实上，根据前面的描述，除在此所述的那些改进之外，本发明的各种改进对于本领域的专业人员是显而易见的。这些改进应包括在所附权利要求书的范围内。

专利、专利申请和出版物在本申请全文中引用，其公开的内容全部在此引用作为参考。