5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法，以1－氯甘油、水合肼、氢氧化钠、甲醇钠、二甲脂和5－硝基糖醛二乙酸脂为原料进行反应，它的特点在于所使用的水合肼为浓度小于100％的水合肼水溶液；本发明主要是解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5－羟甲基－呋喃唑酮制备方法；本发明还解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备的制备过程中须处理大量的氯化钠沉淀的问题。

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，特别是一种工艺条件易于实现的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，属于有机合成技术范围。

背景技术

5-羟甲基-呋喃唑酮(I)，全名3-(5-硝基呋喃甲叉胺基)-5-噁唑烷酮-(2)，它是在呋喃唑酮基础上增加一个羟甲基基团；呋喃唑酮是广谱杀菌剂，用于治疗细菌性痢疾、肠道和尿道感染，多年来大量用于动物药品和饲料添加剂，尤其是水产养殖业，由于呋喃唑酮几乎不溶于水，难以与饲料均匀混合，造成动物用药量大，体内残留量超标，从2002年起农业部已禁止呋喃唑酮用于动物药品和饲料添加剂；5-羟甲基-呋喃唑酮与呋喃唑酮相比，最大特点是在水中的溶解性增大，尤其是在热水中，这样动物用药量可相应减少，与饲料混合也均匀，不会造成动物之间用药不均，动物体内的残留量也相应减少；5-羟甲基-呋喃唑酮的分子结构式，由美国诺威奇医药公司(THE NORWICHPHARMACAL COMPANY)于1955年公开(专利号GB735136)，合成方法为：先加43g氢氧化钠和250g百分之百的水合肼，加热至44℃，滴加110g的1-氯甘油，在85-90℃的温度下保温35分钟以上，逐步加热至回流，保温30分钟以后室温过液，过量的水合肼用真空蒸出，留下的物质加无水乙醇，不溶的氯化钠沉淀过滤除去，乙醇滤液加乙醇钠(金属钠与无水乙醇反应)、碳酸二乙脂，回流反应3小时即可得到5-羟甲基-呋喃唑酮。由于本方法在合成过程中所用到的水合肼为浓度100％的水合肼，使得采用此法制备5-羟甲基-呋喃唑酮的成本和工艺条件要求也过高，由于以上问题的限制而使得5-羟甲基-呋喃唑酮一直以来都未能得广泛的应用。

发明内容

本发明的目的：主要是解决现有技术中5-羟甲基-呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5-羟甲基-呋喃唑酮制备方法。

本发明的上述目的主要是通过下述技术方案得以实现的：

先加浓度小于100％的水合肼水溶液或回收的水合肼，加热至80-90℃，滴加1-氯甘油，然后逐步升温至100-130℃，有回流保温一小时，之后降温至40-45℃时加氢氧化钠，在升温100℃保温10分钟，随后减压蒸馏回收水合肼，当蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，出现大量的氯化钠沉淀，降温，反应式如下：

或先加入浓度小于100％的水合肼水溶液，加热升温至90℃，滴加缩水甘油，控制温度在95-100℃，然后100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，当没有液体蒸出时，降温，反应式如下：

待温度降至70℃时加入甲醇钠，搅拌，在65℃加二甲脂，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，反应式如下：

然后加水溶清(水作为溶剂)，加盐酸，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂，加热至84℃，保温20℃，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品，反应式如下：

作为优选，所述的1-氯甘油可由水和环氧氯丙烷以11∶12(重量比)在104℃，PH值3-4下，以硫酸为催化剂合成，本法的1-氯甘油得率较高，比直接从市场上去购买1-氯甘油成本相对要低，反应式如下：

作为优选，所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比为1∶1.6-1∶4.8，最佳值为1∶3.2。

作为优选，所述的大量的氯化钠沉淀可直接进入下一步反应，无需处理，相对于现有技术而言，减少了操作步骤，节省了成本。

作为优选，所述的碳酸二甲脂反应时以甲醇钠作为催化剂，与1-氯甘油的摩尔比为0.133∶1-0.333∶1，最佳值为0.199∶1。

因此，本发明具有操作条件简单，步骤少，易工业化，成本与呋喃唑酮差不多，产品得率高，产品的纯度高等特点，特别是操作条件的改变，使得5-羟甲基-呋喃唑酮可实现工业化生产和在医药上的推广应用。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。

实施例1：

先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。

实施例2：

先加入20％的水合肼水溶液200g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，安装回收装置，逐步升温至100℃以上，回收部分水，至温度上升至120-125℃，改为回流装置，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为35.5％。

实施例3：

先加入98％的水合肼水溶液42g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，回收部分水，至温度上升至120-125℃，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.3％。

实施例4：

先加入80％的水合肼水溶液35g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.9g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为42％。

实施例5：

先加入40％水合肼水溶液100g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.4％。

实施例6：

先加入98％的水合肼水溶液32g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.8％。

实施例7：

先加入80％的水合肼水溶液75g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。

实施例8：

先加入80％的水合肼水溶液25g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为34.1％。

实施例9：

先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠6g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.6％，总收率为34.5％。

实施例10：

先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；

温度降至70℃时，加甲醇钠15g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品23.8g，测得熔点为240-242℃，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为33.6％。