含有胶体二氧化硅的缬无环鸟苷片剂

摘要

本发明提供了一种片剂，它由至少50％w/w缬无环鸟苷，和0.05至3％w/w胶体二氧化硅组成，在保持片剂颗粒良好的润滑性的同时具有优良的硬度和易碎性能。

说明书

本申请是申请号96192661.9申请日1996年1月19日的PCT进入中国国家阶段的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物缬无环鸟苷的片剂。

背景技术

化合物9-[(2-羟乙氧基)甲基]鸟嘌呤，现已知为无环鸟苷，具有有效的抗病毒活性，并广泛用于治疗和预防人的病毒感染，特别是由疱疹病毒引起的感染(参见，例如，Schaeffer等，自然，272,583-585(1978)，UK专利No.1523865，US专利No.4199574)。但是口服时无环鸟苷不易从胃肠道吸收，这种低生物利用度意味着可能需要给予多次高剂量的口服药物以期实现并保持血浆中有效抗病毒水平，尤其是对治疗不敏感病毒或感染。

无环鸟苷的L-缬氨酸酯，L-缬氨酸(2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(文中称为缬无环鸟苷(valaciclovir))显示出在保持无环鸟苷抗病毒性质的同时具有提高得多的生物利用度。这种化合物的优选形式是其盐酸盐，本文称作缬无环鸟苷盐酸盐。缬无环鸟苷和其盐包括盐酸盐公开于美国专利No.4,957,924(特别参见实施例1B)，欧洲专利No.0308065(特别参见实施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化学和化疗(Antiviral Chemistry andChemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特别参见第162页第1栏)。缬无环鸟苷的片剂也一般性公开于美国专利No.4,957,924和欧洲专利No.0308065。

在研究含高比例缬无环鸟苷的片剂中，我们在获得对药物加工和膜包衣来说有足够的硬度和易碎性的片剂方面经常遇到困难。

如果片剂太易碎，则在包装和运输中会碎裂或破碎。美国药典(USP)no.23，1995，p1981，专题1216要求药物片剂具有不超过1％的易碎性。如果片剂太软，其在膜包衣盘中滚转时会破碎。

在参考手册“Problem Solver”(FMC公司编辑)第8和9页中，特别给出了低片剂硬度的改善方法，即提高用来生成片剂的压力，或减小润滑剂在片剂制剂中的比例。

我们曾尝试通过提高压制力，减小润滑剂比例和增加粘合剂的比例来提高缬无环鸟苷片剂的硬度和易碎性，但发现在每一种情况下在实际操作中不能产生足够的硬度和不易碎性的片剂。

而且发现对于一些片剂提高压制力会使片剂破裂。另外，缬无环鸟苷有“粘着性”，它能与片剂染料粘在一起，因此需要足够的润滑性。但减小润滑剂的比例双不引起片剂的粘着是困难的。而且缬无环鸟苷片剂的崩解时间很长，因此任何可能的解决硬度和易碎问题的方案不可能对片剂的崩解时间或润滑性(由排出力测量)有实质上的有害的影响。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种缬无环鸟苷和其盐的耐用的片剂，它可用薄膜包衣，且始终能使易碎性不超过1％，硬度至少为9kP，且排出力(ejection force)不超过1000牛顿(1kN)的片剂。

该片剂的硬度应该不仅仅具有可接受的裂化力(由kP值测定)，而且该片剂在滚动过程中也不破碎。

本发明另一优选的目的是提供一种耐用制剂，它能始终使片剂几乎不破裂。

我们现已发现了一种克服上述易碎性和硬度这两个问题的有效的方法，它包括在片制剂中使用胶体二氧化硅。

《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)1994，第253-256页没有提到胶体二氧化硅作为提高片剂硬度的试剂。Lachman，Lieberman和Kanig的《工业制药的理论和实践》(The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(第三版))也没有提到胶体二氧化硅有这样一种用途。

因此本发明的第一方面是提供一种片剂，在片剂颗粒中含有至少大约50％w/w缬无环鸟苷或其盐，一种填充剂，一种粘合剂，一种润滑剂，和大约0.05％至大约3％w/w胶体二氧化硅，所述润滑剂和胶体二氧化硅存在于颗粒外。其中该片剂的易碎性不超过1％，硬度至少为9kP，排出力不超过1000牛顿。

含有0.05％至3％w/w胶体二氧化硅的配方的片剂是耐用的，且具实质上改良的易碎性和硬度。而且即使该制剂在高剪切力下掺和时，在保持令人满意的崩解时间和润滑性质的同时仍能实现这些改良的性质。因此本发明提供了提供高生物利用度的无环鸟苷的极优良的片剂

该片剂的崩解时间优选不超过大约30分钟，更优选不超过大约25分钟，最优选不超过大约20分钟。

片剂在大约10至30kN，优选10至20kN压制时，排出力应该不大于大约1000N，优选不大于大约800N，更优选不大于500N。

缬无环鸟苷或其盐在本文后文中一般称为“活性成分”或“药物”。

1994年美国药典将胶体二氧化硅(在其专题中)描述为：二氧化硅化合物气相水解制备的亚微观熔融的二氧化硅。

优选的是，胶体二氧化硅以总制剂大约0.05％至大约1％w/w的量存在，更优选大约0.1％至大约1％w/w，最优选大约0.1％至大约0.5％w/w。我们发现Aerosil(商标)和Cab-o-Sil(商标)非常适用。

片剂中药物含量至少为大约50％w/w，优选大约60％w/w至大约90％w/w，更优选大约65％w/w至大约85％w/w，且最优选大约80％w/w。优选的药物(轻敲(tapped))堆积密度是大约0.1％至0.9g/cc，更优选0.3％至0.7g/cc，更优选0.34至0.66g/cc，且最优选0.4至0.6g/cc。合适的药物是缬无环鸟苷盐酸盐，优选的是主要包括如下d间距图谱(由X-射线粉末衍射产生的)的无水结晶形式：

d间距图谱()

10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，

5.37±0.02， 5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，

3.71±0.02， 3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。

根据本发明下文中的“无水结晶形式”指主要具有图1至3所示相同X-射线粉末衍射图谱，或者主要具有上述相同d间距图谱的结晶形式。

优选的是用于缬无环鸟苷片剂的大量无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐的任何该药物中的结晶形式纯度是至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，且最优选至少95％的无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐(如上文所表征的)。

在测定结晶形式纯度的另一方法中，因为无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐实质上不含有水合的水，多用于片剂的任何药物中其它水合形式的缬无环鸟苷盐酸盐的含量可通过水的水合含量来测定。优选的是大量无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐中的任何种药物含有不多于3％w/w，更优选不多于2％w/w，更优选不多于1％w/w，且最优选不多于0.5％w/w的水合水。

用本领域已知的Karl Fischer方法测定水合水含量，该方法描述于1990年美国药典，1619-1621页，和欧洲药典，第二版(1992)，第2部，第16分册，3、5、6-1卷。

有益的填充剂是一种纤维素类填充剂，并且至少部分粒外存在，其减轻片剂的压力裂化。包含胶体二氧化硅和粒外纤维素类填充剂(如微晶纤维素)的本发明片剂配方显示出协同效果并即使在高压制力下稳定地制备可接受的硬度而不产生压力裂化的缬无环鸟苷片方面也特别好且坚硬。

根据本发明的一个优选方面，它提供了含有至少50％w/w缬无环鸟苷或其盐，一种粘合剂，一种润滑剂，0.05至3％w/w胶体二氧化硅，和3至30％纤维素类填充剂的片剂；其中缬无环鸟苷或其盐存在于片剂的粒内，润滑剂，胶体二氧化硅，和至少一部分纤维素填充剂存在于粒外；其中该片剂的易碎性不超过1％，硬度至少为9kP，排出力不超过1000N。

优选的纤维素类填充剂是微晶纤维素(例如Avicel)；且优选以5至15％w/w，最优选大约10％w/w存在。纤维素类填充剂颗度优选20至300μ，更优选30至200μ，且最优选50至100μ。

根据本发明的另一方面提供了含有至少50％w/w缬无环鸟苷或其盐，一种粘合剂，一种润滑剂，和大约3％至30％w/w纤维素类填充剂的片剂，其中缬无环鸟苷或其盐存在于片剂的颗粒内，而润滑剂和纤维素类填充剂存在于粒外。

例如粘合剂是将第一种和第二种颗粒粘合在一起，并提高片剂的硬度。粘合剂优选以大约1％至大约5％w/w的量存在，更优选以大约2％至大约4％w/w的量存在，并且是合适的非淀粉基础的粘合剂如甲基纤维素，或者更优选是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的等级有利的是K30，且最优选K90。

粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，可以在加入到药物之前溶解于制粒溶剂(如水)中，但优选其先被干加(至少部分)到药物和其它赋形剂中然后加入制粒溶液(如聚乙烯吡咯烷酮的水溶液)。

润滑剂适当地以大约0.1％至大约2.0％w/w的量存在，优选大约0.1％至大约1.0％w/w。尽管象滑石或月桂硫酸钠这样的润滑剂是合适的，但优选润滑剂是硬脂酸衍生物，更优选是硬脂酸的碱土金属盐，如硬脂酸镁。上述量适用于硬脂酸盐，理想情况下它们以大约0.3％至大约0.6％w/w的量存在。

尽管缬无环鸟苷，特别是其盐形式是极易溶解的，但优选如果在片制中存在崩解剂，则其合适的量是大约0.5至大约20％w/w，更优选大约0.5％至7.0％w/w。崩解剂有利地存在于片剂颗粒内，并且可以在加入粘合剂之前或之后加入。粘土如高岭土，膨润土或Veegum(商标)，和纤维素如微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠例如Ac-Di-Sol(商标)可以用作崩解剂。优选使用非离子型崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。交联聚乙烯吡咯烷酮优选以大约0.5％至大约7.0％w/w，更优选大约2至大约5％w/w存在，且优选一部分存在于粒内。

本发明的另一方面提供一种制备含有至少大约50％w/w缬无环鸟苷或其盐，一种粘合剂，一种填充剂，一种润滑剂，和大约0.05至3.0％w/w胶体二氧化硅的片剂的方法，其中片剂硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括制备含缬无环鸟苷或其盐的颗粒，然后将润滑剂和胶体二氧化硅与所述颗粒掺和。

所述方法优选包括通过混合所述的缬无环鸟苷或其盐，任选的粘合剂或其一部分，和任选的填充剂或其一部分，用制粒溶液制粒而形成颗粒，或者在加入到缬无环鸟苷之前将粘合剂或一部分溶解于制粒溶液中而形成颗粒；干燥颗粒，掺和颗粒和润滑剂，胶体二氧化硅，和任选的填充剂或其一部分；然后将掺和好的混合物压制成片剂。

本发明的优选方面提供了一种制备含有至少50％w/w缬无环鸟苷或其盐，一种粘合剂，一种润滑剂，0.05至3％w/w胶体二氧化硅，和3至30％w/w纤维素类填充剂的片剂的方法；其中片剂硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括通过混合缬无环鸟苷或其盐，任选的粘合剂或其一部分，任选的一部分纤维素类填充剂；用制粒溶液制粒形成颗粒，或者在加入到缬无环鸟苷之前将粘合剂或其一部分溶解在制粒溶液中而形成颗粒；干燥颗粒；掺和颗粒和润滑剂，胶体二氧化硅，和至少一部分纤维素类填充剂；然后将掺和好的混合物压制成片。

胶体二氧化硅可以在与颗粒掺和之前首先与润滑剂，优选一种硬脂酸衍生物(例如硬脂酸镁)掺和，或者它可以不同润滑剂一起加入。当润滑剂是一种硬脂酸衍生物时，优选的硬脂酸盐与胶体二氧化硅的比例大约是1∶1至10∶1，更优选大约1∶1至大约3∶1。

本发明也提供了一种用于药物治疗的片剂(如上文所述)，例如治疗动物例如哺乳动物如人的病毒性疾病。该化合物特别用于治疗各种DNA病毒引起的疾病，如疱疹感染，例如单纯性疱疹1和2，水痘带状疱疹，巨细胞病毒，EB病毒或人疱疹病毒-6(HHV-6)，以及由乙肝引起的疾病。该活性化合物也能用于治疗乳头瘤或疣病毒感染，并且还可以与其它治疗剂一起施用，例如与齐多夫定一起治疗病毒后相关感染，特别是HIV感染。

除用于人的药物治疗外，该活性化合物可以对其它动物给药以治疗病毒性疾病，例如用于对其它哺乳动物给药。

本发明也提供了该活性化合物在制备治疗病毒感染的本发明片剂中的用途。

本发明片剂可以通过任何适于所要治疗的病症的途径给药，但优选的给药途径是口服。尽管片剂一般包括在本发明的范围内，例如可溶散片或口嚼片剂，但优选的片剂是吞服片剂，最优选膜包衣吞服片剂。但是，应该理解，优选的途径可根据例如受药者的症状而变化。

在上述应用和说明的各种情况下，所需活性成分(如上文所定义的)的量将取决于几种因素，包括要治疗的症状的严重程度，受药者的个异性，并且归根到底要根据现场的医生或兽医自行处理的能力。但是一般情况下，对于每一种应用和情况，合适的有效剂量将在每天每4克受药者体重1至150mg的范围内，优选在每天每4克体重5至120mg的范围内(除另有说明外，所有活性成分的重量根据游离碱基缬无环鸟苷而计算)。所需剂量优选在一天中以合适的时间间隔以一，二，三或四或更多亚剂量给药。这些亚剂量可以以单位剂量形式给药，例如，每单位剂量形式含有大约50至2000mg，优选大约250，500，1000或2000mg活性成分。

给出下面剂量制度为指导：

治疗单纯性疱疹病毒1型和2型感染：每日总剂量大约1或2g，一天两次，一次500mg，或一天两次，一次1g给药5至10天；抑制单纯性疱疹病毒1型和2型感染：每日剂量大约250mg至1g，用药大约1至10年(取决于患者)；

治疗水痘带状疱疹病毒感染(例如带状疱疹)：日剂量大约3g，一天三次，一次1g，用药7天；抑制巨细胞病毒感染：每日总剂量大约8g，一天四次，一次2g给药。对于移植患者，在危险期给药该日剂量三至六个月；对于HIV阳性患者，按照通常指明的所述日剂量给药例如两年或更长时间，以提高生活质量。

现在早期结果表明缬无环鸟苷可以以每日一次大约200mg至大约1000mg的剂量在一段有效治疗期用于有效抑制经常发生的生殖器疱疹。最可能的日剂量是250mg，500mg或1000mg。

具体实施方案

下面详细说明缬无环鸟苷盐酸盐：

实施例1

 A.2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(苄氧基)羰基]-L-缬氨酸酯

将CBZ-L-缬氨酸(170g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷却。加入N，N-二环己基-碳化二亚胺(DCC)(156.7g)的DMF(266ml)的冷溶液，并在冷却下搅拌。在保持冷却的同时一次加入无环鸟苷(10.1g)后加入4-(二甲基氨基吡啶)(9.4g)。混合物冷搅拌过夜。然后过滤去除白色沉淀副产物。真空蒸馏减少滤液体积，并用水(663ml)处理浓缩液后加热至70℃。将所到的悬浮液冷却至20℃，过滤，并用水洗涤得到的固体。

此后，湿润的粗产物通过重结晶从变性酒精(1.2升)中纯化出来，得到湿润的白色结晶固体标题化合物(281.5g)。

B.2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-缬氨酸酯盐酸盐

将2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(苄氧基)羰基]-L-缬氨酸酯(175g)加入到变性酒精水溶液(335ml/795ml)中，并加热至回流。然后将溶液冷却至40℃。所得悬浮液用5％碳钯催化剂(35g湿重，50％重量的水)处理后在1小时的过程中加入甲酸(30.6ml，90％w/w)。将反应混合物再搅拌1小时后加入第二批甲酸(19.5ml)，过滤混合物，去除催化剂。滤饼用变性酒精洗涤，合并的滤液用浓盐酸(33.7ml)处理，所得混合物经真空蒸馏浓缩。

然后在15分钟内加入丙酮(1295ml)，在滤出产物之前将悬浮液搅拌1小时。然后向所得固体中加入丙酮(大约530ml)成淤状物，再过滤，并在60℃真空下干燥，得标题化合物(1123g：816％)。

该物质的15g样品与变性酒精(大约7ml)混合至潮湿，在60℃下搅拌加热过夜，这一步骤在一封闭的烧瓶中进行，以避免醇的流失，并保持混合物的湿润。然后混合物在60℃真空中干燥，得所期晶态形式的产物。

物理数据：

费歇尔值：0.9％w/w水。

实施例1B产物的X-射线粉末衍射图谱如附图的图1所示。

d间距和进一步的X-射线衍射数据见表1。

表1

峰号：   角度     峰值    d间距图谱    d的误差     I/Imax

         (度)    (计数)      ()       (±)     (％)

1        3.56     680      24.8          0.5         24

2        8.62     1151     10.25         0.08        39

3        9.42     87       9.38          0.07        3

4        10.86    1438     8.14          0.06        49

5        12.10    835      7.31          0.06        28

6        13.22    198      6.69          0.05        6

7        14.49    2172     6.11          0.05        75

8        15.12    455      5.85          0.03        15

9        15.90    352      5.57          0.02        12

10       16.45    1969     5.38          0.02        68

11       16.90    744      5.24          0.02        25

12       17.33    119      5.11          0.02        4

13       18.12    1013     4.89          0.02        35

14       22.71    1429     4.43          0.02        49

15       20.55    256      4.32          0.02        8

16       21.21    370      4.19          0.02        12

17       21.83    753      4.07          0.02        26

18       22.71    95       3.91          0.02        3

19       23.95    2893     3.71          0.02        100

20       25.10    171      3.54          0.02        5

21       26.21    1784     3.40          0.02        61

22       26.89    428      3.31          0.02        14

23       27.08    373      3.29          0.02        12

24       28.02    158      3.18          0.02        5

25       28.27    161      3.15          0.02        5

26       28.91    391      3.09          0.02        13

27       29.68    191      3.01          0.02        6

28       30.55    502      2.92          0.02        17

29       31.34    110      2.85          0.02        3

30       31.58    98       2.83          0.02        3

31       32.13    597      2.78          0.02        20

32       32.96    260      2.72          0.02        8

33       33.99    344      2.64          0.02        11

34       34.38    374      2.61          0.02        12

35       35.12    14 1     2.55          0.02        4

36       36.78    408      2.44          0.02        14

37       38.71    101      2.32          0.02        3

I/Imax＝(峰高/最大峰高)×100

用来产生上面X-射线衍射数据的粉末样品用和制备用来产生表2X-射线衍射数据的粉末样品的相同方法制备(表2在下文中说明)，只是对于上述数据，用下面的制剂来制备该粉末样品。

样品通过在一塑料杯中用化学混合光谱研磨机(ChemplexSpectromill)用两个丙烯球将1g样品研磨5分钟而制备。然后将样品装回玻璃载片上，厚度2mm。

用Scintag PADV衍射仪，以每步0.02°且每步10秒计数的扫描模式，获得X-射线衍射扫描。在扫描过程中，持样器以每秒一圈旋转。其它条件如下所述。

X-射线发生器：          45kV，40mA

放射线：                铜Kα放射线

固定的发散狭缝：        1mm

入射散射狭缝：          2mm

衍射散射狭缝：          0.5mm

接收狭缝：              0.3mm    

晶体测角计半径：        235mm

检测器：                带有石墨单色器的闪烁检测器

以峰尖的绝对数值记录峰强度。X-射线衍射图上的强度单位是数值/秒。绝对数值＝数值/秒×计数时间＝数值/秒×10秒。表中的峰强度已对背景和铜KαII X-射线波长干扰进行了校正。

                 实施例2

A.2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(苄氧基)羰基]-L-缬氨酸酯

将CBZ-L-缬氨酸(167g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷却至0.5℃。加入N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(153.5g)的DMF(266ml)的冷溶液后一次加入无环鸟苷(111.7g)。然后加入4-(二甲氨基)吡啶(9.4g)，并将混合物冷搅拌过夜。然后过滤去除白色沉淀副产物。真空蒸馏部分去除溶剂，浓缩液用水(663ml)处理后加热至70℃。将悬浮液冷却至20℃，过滤，并用水洗涤固体。

之后，潮湿的粗产物通过重结晶从变性酒精(1.2升)中纯化，得到湿润的白色结晶固体标题化合物(215.3g)。

B.2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-缬氨酸酯盐酸盐

将2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(苄氧基)羰基]-L-缬氨酸酯(200g)加到变性酒精水溶液(382ml/908ml)中，并加热至回流以溶解固体。所得溶液冷却至40℃。该悬浮液用5％碳钯催化剂和水(40g)的50％w/w浆状物处理后在1小时内加入甲酸(96％w/w；32.8ml)。将反应混合物再搅拌1小时后加入第二批甲酸(20.88ml)，过滤混合物以去除催化剂。滤液用浓盐酸(38.56ml)处理，所得混合物在真空下浓缩。

之后，在15分钟内加入丙酮(1480ml)，并在滤出产物之前将悬浊液搅拌1小时。然后所得固体与丙酮(大约500ml)混合成淤状物，再次过滤，并在60℃下真空干燥，得标题化合物(137.75g：87.6％)。

该物质的10g样品与变性酒精(3.5ml)混合，在60℃加热几小时后真空去除溶剂，得到所需晶态形式的产物。

结晶形式纯度：实施例2(B)样品含有高于90％的无水结晶形式缬无环鸟苷。

实施例2(B)产物的X-射线粉末衍射图谱如附图的图2和3所示，其中：

图2是线性制图X-射线衍射图谱；

图3是平方根制图X-射线衍射图谱。

d间距和进一步的X-射线衍射数据见表2。

表2

峰号：     角度        峰值    d间距图谱     I/Imax

           (度)        (数值)     ()       (％)

1          3.62        2673       24.40      35

2          7.21        119        12.26      2

3          8.64        1910       10.22      25

4          9.43        180        9.37       2

5          10.86       2652       8.14       35

6          12.12       734        7.30       10

7          13.24       615        6.68       8

8          13.77       106        6.42       1

9          14.50       2333       6.11       31

10         15.14       635        5.85       8

11         15.89       511        5.57       7

12         16.44       2652       5.39       35

13         16.90       1267       5.24       17

14         17.33       475        5.11       6

15         18.13       1648       4.89       22

16         20.05       2172       4.43       28

17         20.56       640        4.32       8

18         21.20       1096       4.19       14

19         21.78       2034       4.08       27

20         21.90       1384       4.06       18

21         22.66       729        3.92       10

22         23.94       7621       3.71       100

23         24.39       1624       3.65       21

24         25.11       967        3.54       13

25         25.86       2460       3.44       32

26         26.21       5127       3.40       67

27         26.82       1892       3.32       25

28         26.89       1927       3.31       25

29         27.19       1429       3.28       19

30         27.99       1156       3.18       15

31         28.35       1076       3.15       14

32         28.87       1722       3.09       23

33         28.94       1529       3.08       20

34         29.62       1274       3.01       17

35         30.56       1673       2.92       22

36         31.30       999        2.86       13

37         32.25       2570       2.77       34

38         33.04       1376       2.71       18

39         34.00       1806       2.63       24

40         34.45       1225       2.60       15

41         35.13       1149       2.55       15

42         36.77       1600       2.44       21

43         38.01       576        2.37       8

44         38.76       729        2.32       10

45         39.52       524        2.28       7

46         40.70       751        2.22       10

表2续

峰号：     角度        峰值         d间距图谱     I/Imax

           (度)        (数值)        ()          (％)    

47         41.28       870           2.19           11

48         41.88       686           2.16           9

49         42.47       718           2.13           9

50         43.40       548           2.08           7

51         44.53       729           2.03           10

实施例2B产物的衍射图谱产生于Phillips PW 1800自动X-射线粉末衍射仪，自2至45 2θ扫描，每步间隔0.02度，积分时间为每步4秒。发生器置位：40KV，45mA，Cuα1，2个波长：1.54060，1.54439；步骤规格，样品测试时间：0.020度，4.00秒，0.005度/秒；是否使用单色仪：是；发散狭缝：自动的(辐射的样品长度：10.0mm)；峰角度范围：2.000-45.000度；D间距范围：44.1372-2.01289；峰位判据：平位数据的顶部值；结晶峰宽度范围：0.00-2.00度；最小峰信号：0.75最大强度：7621 cts，1905.3 cps。

如下制备粉末样品：

将1g缬无环鸟苷盐酸盐样品转移到含有2个丙烯球ref 26-253的Retsch 10ml聚苯乙烯容器中ref 31-762中。然后用Retsch MM2钻头研磨机设备以每五分钟100％研成粉末的速度研磨成非常细的粉末。将磨细的样品回载到Philips PW 1811/10持样器中，该持样器已经在非常平滑的表面上倒转过来(例如由玻璃板或高抛光金属片提供光滑平面)。然后将粉末装回到持样器中，并且再加入填入粉末，直至持样器满。然后用Philips PW 1811 00底板固定住持样器，然后在向上方向移动玻璃/金属板之前将全部装置倒转，得到与持样器表面持平的平滑的样品表面。

在下面的实施例中详细说明本发明，片剂的性质见下面表3。

    实施例                      3                      4                      5    成分    mg/片  kg/批    w/w    mg/片    kg/批    w/w    mg/片    kg/批    w/w  核¹(粒内)：  缬无环鸟苷盐酸盐^*2    576.5  0.9916    82.0    576.5    0.9916    82.8    576.5    0.9916    82.3  微晶纤维素(Avicel  PH101)    70.0  0.1204    10.1    70.0    0.1204    10.0    70.0    0.1204    10.0  交联聚乙烯吡咯酮    28.0  0.04816    4.0    28.0    0.04816    4.0    28.0    0.04816    4.0  聚乙烯吡咯酮K30  聚乙烯吡咯酮K90    22.0  0.03784    3.1    22.0    0.03784    3.2    22.0    0.03784    3.1  粒外：  微³晶纤维素  (Avicel PH101)    -  -    -    -    -    -    -    -    -  交联聚乙烯吡咯酮    -  -    -    -    -    -    -    -    -  胶体二氧化硅(CAB-  O-SII，M-5^)    2.0  0.00160    0.3    -    -    -    -    -    -  硬脂酸镁    4.0  0.0032    0.6    4.0    0.0032    0.6    4.0    0.00320    0.6  总重量    702.5  1.2028    100.0    696.5    1.198    100.0    700.5    1.2012    100.0    实施例                    6                    7成分  mg/片 kg/批    w/w    mg/片 kg/批   w/w核¹(粒内)：缬无环鸟苷盐酸盐^*2  576.5 0.9973    82.3    576.5 0.9973   82.0微晶纤维素(Avicel PH101)  - -    -    - -      -交联聚乙烯吡咯酮  14.0 0.02422    2.0    14.0 0.02422    2.0聚乙烯吡咯酮K30聚乙烯吡咯酮K90  22.0 0.03806    3.1    22.0 0.03806    3.1粒外：微³晶纤维素(AvicelPH101)  70.0 0.05600    10.0    70.0 0.05600   10.0交联聚乙烯吡咯酮  14.0 0.11200    2.0    14.0 0.11200    2.0胶体二氧化硅(CAB-O-SII，M-5^)  - -    -    2.0 0.00160    0.3硬脂酸镁  4.0 0.00320    0.6    4.0 0.00320    0.6总重量  700.5 1.12998    100.0    702.5 1.13158  100.0

^*50次轻敲(taps)后的堆积密度0.6g/cc(无水结晶形式)：Karl Fisher水含量＝0.4。

1.每批核重：对于实施例3、4和5为0.5572kg；对于实施例6和7为0.4900kg。

2.系数1.153＝100

3.平均粒度大约50μ

    实施例                      8                   9    成分    mg/片     w/w    mg/片     w/w缬无环鸟苷盐酸盐^*    615    65.80    615    65.74    乳糖    205   21.93    205    21.91微晶纤维素¹(Avicel    PH101)(粒内)    75    8.02    75    8.02聚乙烯吡咯酮K30    18    19.3    18    1.92交联聚乙烯吡咯酮    (粒外)    18    1.93    18    1.92胶体二氧化硅(Aerosil 200)    0.0    0.0    0.69    0.10    硬脂酸镁    3.6    0.39    3.6    0.38    总重量    934.6    100.0    935.5    100

^*50次轻敲后的堆积密度0.45g/cc(无水结晶形式)

¹平均粒度大约50μ。

    实施例                    10                  11    成分    mg/片     w/w    mg/片     w/w缬无环鸟苷盐酸盐^*    580    81.01    580     82.60    乳糖    -    -    -     -微晶纤维素²(Avicel    PH101)(粒内)    70    9.78    -     -    微晶纤维素    (粒外)    -    -    70.4    10.03聚乙烯吡咯酮K30    35    4.89    -    -聚乙烯吡咯酮K90    -    -    21.7    3.09交联聚乙烯吡咯酮    (粒内)    28    3.91    12    1.71交联聚乙烯吡咯酮    (粒外)    -    -    1.41    2.01    硬脂酸镁    3.0    0.42    4.0    0.57    总重量    716    100.0    702.2    100.0

^*50次轻敲后的堆积密度为0.38g/cc(无水结晶形式)

¹平均粒度大约50μ。

下面公开片剂实施例。

实施例3至7

步骤1.将核成分用20目手筛过筛后在合适大小的V-型掺合机中混合10分钟。

步骤2.然后把来自步骤1的混合好的粉末通过一边混合一边加入水而在10升高剪切混合机(SP1-型)中制成颗粒。之后，加入占核成分大约11-14％w/w水，将混合物制成团块，进行3至41/2分钟。

步骤3.将来自步骤2的颗粒在盘架干燥器(实施例5，6和7)或真空干燥器(实施例3和4)(SP1-型)中在50℃温度下干燥至大约1.0至2.0％L.O.D.可接受的含湿量。

步骤4.剩余的成分通过20目筛子过筛，并加入到步骤3的核成分中，然后该混合物用装有0.062″筛的Comil 197 AS型过筛。

步骤5.然后将混合物在合适大小V-型掺和机中混合5分钟。

步骤6.将来自步骤5的混合3的颗粒在装有胶囊成型设备的ManestyBeta压片机上压片，18.25mm×7.14mm，压制重量大约700mg，压制力大约14.5至18kN。

步骤7.然后所得片剂可任意地用标准方法如用白色浓缩物，甲基羟基丙基纤维素，二氧化钛，聚乙二醇和多乙氧基醚薄膜包衣。

硬度(通过长轴的破碎力)用Key硬度试验仪，HT-300型测量。易碎性(6英时落地后重量损失百分率)根据USP no.23，1995，p1981，1216专题，使用Erweka易碎性试验仪，TA-3型测量。物理性质在类似的压制力下测量。崩解时间根据专题USP 23(1995)第1790页测量。

实施例8和9

步骤1.用手筛筛选下面所示的成分：

30目    

缬无环鸟苷盐酸盐                  5.289kg

乳糖                              1.763kg

微晶纤维素                        0.6450kg

聚乙烯吡咯酮K30                   0.1548kg

交联聚乙烯吡咯酮                  0.1548kg

60目

硬脂酸镁                          0.0309kg

胶体二氧化硅(CSD)                 0.002598kg

步骤2.然后在1立方英尺V-型掺和机中将除聚乙烯吡咯酮外的来自步骤1的30目筛选成分混合10分钟。

步骤3.然后将1.540kg SD3A醇(5％甲醇变性的乙醇)与0.6600kg纯化的水混合，手动搅拌下将0.1548kg筛过的聚乙烯吡咯酮溶解于0.6192kg混合的溶剂中。

步骤4.然后通过一边混合一边加入溶解的聚乙烯吡咯酮，在1立方英尺的Littleford Lodige混合机中将来自步骤2的混合好的粉末制成颗粒。再加入1.315kg混合的溶剂，如下所示，混合物在7分钟内制成丸块。

梨片式7分钟    切碎机    6.5分钟

步骤5.  然后将来自步骤4的颗粒在流化床干燥器(Glatt GPCG5)中干燥，入口气温50℃，干燥至大约1.0～3.0％L.O.D.任何可接受含湿量。

步骤6.来自步骤5的颗粒然后用装有30目筛的M型Fitz研磨机筛选，刀口向前，以中等速度操作。

步骤7.向来自步骤6的颗粒中加入来自步骤1的筛选过的硬脂酸镁，并用步骤2的掺和机掺和5分钟。标记为实施例10(2.650kg)。

步骤8.将来自步骤7的掺和的颗粒的一部分在装有椭圆形模具的Manesty Beta压片机上压制，19.1mm×10.2mm，压制重量大约为934.6mg。

步骤9.称重润滑过的颗粒2.650kg(来自步骤7)的剩余重量，并加入来自步骤1的筛选出的CSD，然后用手分散，该混合物在步骤3的掺和机中掺和5分钟。这一部分标记为实施例11。将混合物压制成片。

除下面不同外，实施例10和11用基本上与实施例9和10相同的方法制备。

1.所有成分通过20目筛筛选。

2.药物和粒内成分掺和10分钟。

3.根据的批量大小不同调节水和SD3A醇的量。

4.干燥的颗粒用装有0.062″筛的197AS型Comil研磨机研磨。

5.实施例11在盘架干燥器中干燥。

6.研磨过的颗粒和其它成分预掺和10分钟后加入硬脂酸镁掺和10分钟。

                                            表3

实施例序号压制力(kN)  硬度(kP)  易碎性(％)  崩解时间    (mims)   排出力  (Newtons)  应力裂化  (加热后¹)    3a)    15.256    10.0    0.035    15.36    395    裂化    3b)    17.896    13.3    0.041    16.60    452    裂化    4    14.746    8.23    0.107    13.94    305    裂化²    5a)    15.343    9.9    0.15    17.95    300    裂化    5b)    17.956    12.5    0.10    19.96    329    裂化    6a)    15.658    11.9    0.15    18.04    306  裂化/轻微    6b)    17.771    14.7    0.14    17.68    324    裂化    7a)    15.495    12.6    0.13    18.89    366   未裂化    7b)    17.896    15.3    0.14    20.11    411   未裂化    8a)    14.3    5.9    1.78没有得到(N/A)    410    8b)    31.4    9.7    1.70    N/A    450    9a)    14.7    13.6    0.04    10.3    332    9b)    30.7    22.8    0.03    12.6    330    10    装置6    14.4    N/A    N/A    裂化    11    装置7    15.5    N/A    N/A   未裂化

1.在50℃加压空气炉中加热模拟膜包衣

2.加热前和加热后的应力裂化

3.一片碎成两半(不能接受的硬度)

从这些结果可以看出，实施例4的片剂(无胶体二氧化硅，且粒外有微晶纤维素)在模拟膜包衣条件下的滚动中碎成两半。因此该片剂的硬度完全不能接受。相反，当加入了胶体二氧化硅时(实施例3)，该片剂出人意料地没有破碎，而且崩解时间和排出力的增加实质上比期望值要小。

实施例5和6的片剂象实施例3的片剂一样，加热后开始有应力裂化。实施例3的片剂中存在胶体二氧化硅和粒内微晶纤维素；在实施例5中微晶纤维素也是粒内，但没有胶体二氧化硅；在实施例6中也没有胶体二氧化硅，但粒外存在微晶纤维素。但是出人意料的是当存在胶体二氧化硅，且粒外有微晶纤维素时，显示出防止应力裂化的协同作用。这一效果可以从表中实施例7看出，其中没有应力裂化，而且硬度和易碎性良好。对于表中实施例3，崩解作用和排出力的增加实际上要比所预期的增加值要小。

从对比实施例8a)也可以看出其硬度值非常低，且其易碎性不符合USP(美国药典)的1％的界限。即使在实施例8b)使用非常高的压制力下，易碎性仍不符合USP试验。

比较起来，加入大约0.1％w/w的胶体二氧化硅(实施例9a和b中)，硬度和易碎性出人意料地改善，而且在加入胶体二氧化硅之前就良好的排出力仍保持良好，事实上加入胶体二氧化硅实际上改良了排出力。实施例9片剂的崩解时间也非常令人满意。

另外，当实施例11的制剂加入0.05至3％w/w范围量的胶体二氧化硅重复时，能相应生产出具有高硬度和低易碎值，几乎无应力裂化的优良片剂。

因此本发明完善的片剂配方能始终提供具有适于薄膜包衣且仍具有合适的润滑性和崩解时间的极好的加工性能的缬无环鸟苷片剂。