制备晶体N－亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法

摘要

本发明涉及一种成本经济且有商业价值的制备结构式I的晶体N－亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法。

说明书

发明领域

本发明涉及一种成本经济且有商业价值的制备结构式I的晶体N-亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法。式I

发明背景

亚胺培南一水合物，结构式I的沙钠霉素的N-亚胺甲基衍生物的晶体一水合物，是含有碳青霉烯(carbapenem)环系统的β-抗生素新家族中首个可临床应用的成员。亚胺培南具有非常广谱的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧菌类的活性，这部分是由于其在β-内酰胺酶存在时的高稳定性。

亚胺培南最初是通过如美国专利4,194,047号中揭示的冻干技术获得的。M.Connolly等在J.Pharm.Sci，85，174-175(1996)中报道了另一种冷冻结晶或冻干的方法。然而，如此获得的冻干产品经常被发现大都为无定形，这是热力学不稳定的。在美国专利4,260,543号中揭示了一种晶体一水合物形式的亚胺培南，它是通过结晶冻干的亚胺培南样品获得的，并发现它在固态时比冻干形式(无定形形式)具有料想不到的稳定性。然而据报道，冻干条件的改变可以改变最终产品的结晶性程度。在研究冻干的inipenem时，结晶性是人们感兴趣的，因为晶体亚胺培南较之无定形或无序的亚胺培南是更加热力学稳定的。获得如现有技术中所描述的晶体亚胺培南的方法需要冻干机或冷冻干燥机等特殊的设备，这使其在商业领域没有吸引力且无法制造具有一致结晶性程度的产品。

发明概要

本发明的目的是提供一种成本经济且有商业价值的直接从获自反应混合物的水溶液中制造高纯度热稳定的具有一致结晶性程度的晶体亚胺培南一水合物的方法，这种方法在任何阶段都无需冻干。

更具体的，本发明涉及制备结构式I的晶体N-亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法，它包括

(a)活化结构式II的酮酸酯化合物式II其中，p是氢或保护基团，在合适的仲胺存在下，在合适的作为溶剂的N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中，它可任选地和惰性有机溶剂合用，以获得活化的结构式III的酮酸酯式III其中，X是OP(O)(OR)₂或OS(O)₂R，R是C_1-6烷基、C_1-6烷芳基、芳基或全氟的C_1-6烷基。术语烷基涉及直链或支链，且当尺寸足够时可以是环状的。优选的直链或直链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和环丙基甲基。术语芳基是指包括苯基、取代的苯基和萘基的芳香环。芳基可以被1-3个独立选自卤素、烷基和卤代的低级烷基的取代取代，其中的烷基有上述同样的定义。

保护基团p可以是任何容易除去的羧基保护基团。优选的，p可以选自苄基、对硝基苄基和甲氧基甲基。

合适的仲胺选自二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶(TMP)和1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。

合适的N-取代的内酰胺选自N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-吡咯烷酮(NEP)、N-甲基哌啶酮和1，3-二甲基3，4，5，6-四氢-2(H)嘧啶酮(DMPH)。合适的N，N-双取代的酰胺选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)和任选的惰性有机溶剂，优选为四氢呋喃。反应在-20至-70℃的温度范围内进行。可以用此领域已知的方法制备结构式II的化合物。

(b)在仲胺存在下，在-80℃至-40℃的温度范围内使结构式III的活化的酮酸酯在N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中和2-氨基乙硫醇(巯基乙胺)或其盐原位反应以得到结构式IV的沙钠霉素酯式IV其中，p、N-取代的内酰胺和N，N-双取代的胺有上述同样的含义。

(c)在仲胺存在下，使结构式IV的沙钠霉素酯在N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中和亚胺甲酸苄酯盐酸盐(C₆H₅CH₂OCH＝NH₂⁺C1^-)原位反应以得到结构式V的脒羧酸酯(封闭的N-亚胺甲基沙钠霉素)式V其中，p、N-取代的内酰胺和N，N-双取代的酰胺有上述同样的含义。

(d)将结构式V的封闭的N-亚胺甲基沙钠霉素氢化以得到亚胺培南，对含有反应混合物的溶液进行二价阴离子层析，然后在合适的作为共溶剂的醇或酮存在时进行结晶以生产高纯度的晶体N-亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)。合适的醇和酮可以选自乙醇、异丙醇、丙酮和甲基异丁基酮。

发明详述

在以下部分中通过实施例描述了一个优选的实施方案以阐明本发明的这一方法。然而，这并不是要以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

晶体亚胺培南一水合物的制备

步骤I-制备(5R，6S)对-硝基苄基-3-(二苯基膦酰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯

-25至-30℃时，在溶于四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢(2H)嘧啶酮(pyrimidinone)混合物(160ml；1∶1v/v)的(5R，6S)对-硝基苄基-6[(1R)-1-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]-庚烷-3，7-二酮-2-羧酸酯(20.0g，57mmol)溶液中加入二异丙胺(7.0g，69mmol)，然后加入二苯基氯代磷酸酯(17.0g，63mmol)。将混合物在-10至-15℃下搅拌40-45分钟，无须分离烯醇磷酸酯中间物将其用于下一步骤。

步骤II-制备(5R，6S)对-硝基苄基-3-[(2-氨基乙基)硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯

将步骤I的反应混合物冷却至-75℃。于-75至-50℃下在10分钟内加入溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢(2H)嘧啶酮(pyrimidinone)(70ml)和二异丙胺(7.0g，69mmol)的盐酸巯基乙胺(2-氨基乙硫醇)溶液(7.2g，63mmol)。将由此获得的反应混合物继续在-40至-45℃下搅拌约1小时，无须分离即可使用。

步骤III-制备(5R，6S)对-硝基苄基-3-[2-(亚胺甲基)氨基]乙基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯

将步骤II的反应混合物冷却至-45℃，加入二异丙胺(8.7g，86mmol)，然后加入亚胺甲酸苄酯盐酸盐(12.8g，74.6mmol)。将反应混合物在-45至-40℃下搅拌约30分钟，然后在-20至-15℃下搅拌约30分钟。在-20至-15℃下加入四氢呋喃(200ml)，并从反应混合物中滤出二异丙胺盐。滤液含有N-亚胺甲基沙钠霉素的PNB酯。

步骤IV-制备[5R-(5 α，6 α(R^*))-6-(1-羟乙基)-3-[[2-[(亚胺甲基)氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸

将含有PNB-N-亚胺甲基沙钠霉素的步骤III的滤液倒进0-5℃ pH约为7.0的水(400ml)、N-甲基吗啉(18g)和异丙醇(200ml)的混合物中。然后在5-10℃时在3-4kg的氢气压力下氢化反应混合物。过滤反应混合物，用二氯甲烷(2×300ml)萃取并分离水层。通过减压蒸馏将水层浓缩至200ml。以水作为洗脱液通过二价阴离子层析纯化浓缩的溶液。合并含有所需产品的级分并减压浓缩或用普通膜型反渗透技术浓缩至体积为50ml。然后将浓缩的溶液冷却至0-5℃，并在其中加入异丙醇(25ml)。在同样的温度下继续搅拌40-45分钟。再加入一份异丙醇(25ml)并在0-5℃下继续搅拌约1小时。过滤得到的晶体沉淀，用异丙醇和丙酮(2×10ml)洗涤，并干燥以产生4.0g晶体N-亚胺甲基沙钠霉索。

X射线衍射图谱(图1)显示了如美国专利4,260,543获得的晶体形式的亚胺培南一水合物的峰特性；HPLC测得的纯度为99.23％。

由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显而易见的，且包括在本发明的范围内。