一种治疗良性前列腺增生症的复方中药制剂及制备工艺

摘要

本发明属中药制剂技术领域。具体涉及一种治疗良性前列腺增生症的复方中药制剂及制备工艺。该制剂是含有淫羊藿、黄芪、牛膝或者还有赤芍、女贞子、莪术、三棱、杜仲、当归、滑石组成经提取、浓缩、喷雾干燥，制粒成颗粒剂，或装成胶囊剂，或压片包装薄膜衣片。本发明的制剂标本兼治、疗效显著、安全无毒、服用方便。

说明书

技术领域：

本发明属中药制剂技术领域。具体涉及一种治疗良性前列腺增生症的复方中药制剂及制备工艺。

前列腺增生症，是老年男性泌尿系的主要疾病之一，发病率自40岁以后逐渐上升，已超过50％。国外资料报道，80岁以上男性前列腺增生发病率为95％以上。世界发达国家及我国很多城市人口已步入老龄化，因此，治疗前列腺增生症药物的研制具有重要意义。

背景技术：

目前治疗良性前列腺增生症的药物多为化学治疗药，不仅疗效尚欠，而且有一定不良反应，至今缺乏较理想的治疗药。

发明内容：

本发明的目的在于开发中药制剂，设计能有效治疗良性前列腺增生症的中药制剂。

本发明提供了一种治疗良性前列腺增生症的复方中药制剂。该制剂是根据老中医王绵之教授临床长期用于治疗癃闭证的经验方研制而成。根据中医理论，癃闭之因，有寒热虚实之异，本方主治症属肾虚瘀阻，气化无权，尿潴留，虚中夹实之证候。方中用淫羊藿、黄芪并为君药，温阳益气，通利三焦，疏浚水道。杜仲、女贞子、怀牛膝为臣药，三药入肝肾，利腰膝，通经络，活血化瘀，清利二便，助君药补肾益气而利水道。三棱、莪术散结破瘀，赤芍、当归活血化瘀，四药为佐，化瘀消洁，滑石甘寒，去留结。10味共奏补肾益气，活血化阏，利下焦气之功，适宜老年人肾虚瘀阻之症的前列腺增生症。

本发明的复方中药制剂(癃开颗粒)含有淫羊藿、黄芪、牛膝、杜仲、女贞子、三棱、莪术、赤芍、当归、滑石的颗粒剂、胶囊或片剂，其成分按干品重量计，淫羊藿6～12，黄芪12～24，牛膝6～12，杜仲(盐炒)6～12，赤芍8～16，女贞子(酒制)10～20，三棱6～12，莪术6～12，当归6～12，滑石12～24。制剂中淫羊藿苷含量≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。

本发明的复方中药制剂(癃开颗粒)治疗良性前列腺增生症肾虚瘀阻症临床试验结果如下：

为考察癃开颗粒的疗效及其安全性，由中国中医研究院广安门医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海医科大学附属华山医院、浙江省中医药大学附属医院等四家医院组成了临床试验协作组，经一年时间，根据随机、盲法、对照原则，对癃开颗粒进行了II期临床试验。本试验治疗组(癃开颗粒)339例，对照组(癃闭舒胶囊)146例。

结果显示：

(1)癃开颗粒(治疗组)339例试验病例中，临床控制33例，显效110例，有效125例，无效71例，总有效率为79.06％，总显效率为42.18％；癃闭舒胶囊(对照组)146例试验病例中，临床控制4例，显效21例，有效63例，无效58例，总有效率为60.27％，总显效率为17.2％，统计学处理，两组P＜0.01，表明癃开颗粒治疗肾虚瘀阻型良性前列腺增生症的效果优于癃闭舒胶囊。

(2)癃开颗粒的临床特点为：①能明显改善良性前列腺增生症肾虚瘀阻症的主要症状，在改善夜尿频数，腰膝酸软，排尿困难，少腹胀满方面优于对照组；(2)能明显提高最大尿流率。治疗组由疗前最大尿流率10.40±3.20ml/s提高到疗后14.44±4.77ml/s，优于对照组；(3)能明显降低残余尿量。治疗组由疗前47.4±76.4ml减少到25.2±43.7ml；(4)有减少前列腺大小(前列腺触诊)和减轻疼痛的作用，前列腺体积由疗前的41.83±20.59克减少到38.92±20.17克，但无统计学意义；(5)能降低I-PSS分值和改善患者生活质量指数，两者均优于对照组；(6)治疗组对年龄小于70岁、病程小于5年、病情为轻度的患者疗效较好；(7)治疗组中，服药后因药味不适而出现轻度胃部不适3例；出现轻度腹泻1例，但未作停药及对症处理，数天后症状自行消失；出现呕吐1例，但未作停药及对症处理，数天后症状自行消失；出现呕吐1例，经查有严重胃溃疡史；余未见明显不良反应；(8)癃开颗粒治疗前后，患者肝肾功能、血尿常规、心电图、血压、PSA水平无明显的异常变化；(9)87例临床控制或显效病例随访三个月，疗效稳定。

试验目的：考察癃开颗粒对肾虚瘀阻型前列腺增生症的疗效和安全性。

                     病历选择标准一、诊断标准

1.西医诊断

①50岁以上男性。排尿困难、踌躇、尿线细、费时费力、排尿间断，尿频、夜尿频数、甚者有尿潴留或尿失禁。

②肛门指诊：两侧叶增大、光滑、有弹性，中央沟变浅或消失。

③B超检查，前列腺增大，重量＞20g。

④尿流率测定  尿量＞150ml，最大尿流率Qmax＜15ml/s，若尿量＜150ml，应考虑尿量因素。如经反复努力，病人不能达到以上标准，可采用现有尿量的Qmax结果。

⑤残余尿量  经腹B超检查或导尿法，测定膀胱有无残余尿。

凡具备①、②、③、④项者，即可诊断为良性前列腺增生症。

2.前列腺增生症肾虚瘀阻型中医辨证

①排尿困难、尿线细弱、排尿费时、费力、或尿流涓滴不成线，点滴难下。夜尿次数增多。

②腰膝酸软。

③少腹胀满疼痛。

④舌暗淡、脉沉细、虚大迟、或见涩。

凡具备①项及其他3项中的2项，即可诊为肾虚瘀阻型良性前列腺增生症。二、病情评分标准1、根据国际前列腺症状评分(I-PSS)和生活质量评估的方法，将有关排尿症状分为0-35个评分段，总的评分范围(QOL)(无症状—非常严重的症状)用S＝0～35表达。生活质量评估，分为0-6，7个评分，用QOL＝0～6表达。

     表1.IPSS有关问题和单一生活质量评估评分表

             (国际前列腺症状评分I-PSS)

    排尿情况    无  少于  1/5  少于  1/2  约  1/2  多于  半数   几乎   总有    过去一个月排尿不尽感    过去一个月排尿后2小时    以内又要排尿    过去一个月排尿时停止和    开始多次    过去一个月排尿不能等待    过去一个月感觉尿线变细    过去一个月感觉排尿费力    0    0     0     0    0    0    1    1     1     1    1    1    2    2     2     2    2    2    3    3     3     3    3    3    4    4     4     4    4    4    5    5     5     5    5    5    过去一个月夜间睡觉至起    床排尿次数    无    1次    2次    3次    4次    ≥5次    0    1    2    3    4    5    I-PSS总分S＝

      表2.排尿症状对生活质量的影响(生活质量指数L)

                 非常             多数       苦乐      多数

                          好                                   不愉快   很痛苦

                 好               满意       各半      不满意现在排尿情况你认

                 0        1       2          3         4       5        6为如何2.症状及客观指标评分标准

            表3.症状及客观指标评分标准

 IPSS相对分值    0    (0分)    1-7分    (2分)    8-19分    (4分)    20-35分    (6分) 夜尿次数    0-1次    (0分)    2次    (1分)    3-4次    (2分)    ≥5次    (3分) 腰膝酸软    正常    (0分)    偶有发作    (1分)    反复发作    (2分)    持续发作    (3分) 小腹胀满    无症状    (0分)    满闷感    (1分)    胀、满    (2分)    胀、满、痛    (3分) 最大尿流率    ≥15ml/s    (0分)    ≥10ml/s    (1分)    ≥6ml/s    (2分)    ＜6ml/s    (3分) 残余尿量    ＜10ml    (0分)    10-50ml    (1分)    51-100ml    (2分)    ＞100ml    (3分) 生活质量 相对分值    0-1    (0分)    2    (1分)    3-4    (2分)    5-6    (3分)病情轻中重评分标准：轻度≤9分，中度10-16分，重度≥17分3、中医证候评分标准：

                表4.中医证候评分标准

         0分           1分             2分             3分夜尿次数     1次           2次             3～4次          ≥5次

                                       尿流断续成      尿流涓滴成排尿困难     正常          尿细成线        

                                       线              线腰膝酸软     正常          偶有发作        反复发作        持续发作小腹胀满           正常         满闷感       胀、满         胀、满、痛舌象               正常         异常脉象               正常         异常三、试验病例标准

1.纳入标准凡符合本病诊断及中医辨证标准，年龄50-80岁男性者，按临床分期标准属第1、2期患者，停止相关用药一个月以上，可纳入试验病例。

                 表5.临床分期标准

  分期                  临床表现  第1期  (刺激症状期)膀胱、尿道、会阴轻度不适，尿频，轻度排尿困难，主要表现为夜尿频数，残余尿＜50ml。国际前列腺症状评分(I-PSS)≤7分。  第2期  (残余尿期)进行性排尿困难，排尿时自觉用力，残余尿量50-150ml，此期可发生急性尿潴留、尿路感染 。I-PSS评分8-9分。  第3期  (膀胱失代偿期)残余尿量＞150ml，膀胱扩大，肾功能开始受损，出现充盈性尿失禁症状。I-PSS评分20-35分。

2.排除及剔除标准

①小于50岁的男性。

②尿路结石、前列腺癌、急慢性肾功能衰竭所致少尿或无尿。

③神经源性膀胱、膀胱颈纤维化、尿道狭窄引起的排尿困难。

④淋病、尿路感染等引起的尿频。

⑤有心脑血管、肝脏和造血系统、等严重原发性疾病，难治性糖尿病及有糖尿病神经病变。精神病患者。

⑥良性前列腺梗阻侵入性治疗失败者。

⑦有盆腔手术或损伤者。

⑧对该药过敏。

⑨凡不符合纳入标准，未按规定用药，或合用其他药物，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

                          观察与治疗方法一、遵循原则随机，对照，盲法。二、试验方法1.双盲试验：由于受试药为颗粒，对照药为胶囊，二者剂型不同，故设模拟颗粒和模拟胶囊。本临床研究拟采用模拟双盲法。治疗组包括癃开颗粒二盒(每盒24包)和模拟胶囊二瓶(每瓶45粒)，对照组癃闭舒胶囊二瓶(每瓶45粒)和模拟颗粒二盒(每盒24包)。治疗组与对照组在外观形状上相似。用法与剂量：颗粒，每次一包，每日三次，用水冲服；胶囊，每次三粒，每日二次，用水吞服。试验顺序：按随机顺序表，参照《医学统计方法学》随机表。临床试验完全结束后“破盲”。2.单盲试验：治疗组为颗粒，标签名为“前列腺增生I号”，对照组为胶囊，标签名为“前列腺增生II号”。每个病例药包二份，每份按15天临床使用剂量配制。治疗组：前列腺增生I号(受试药)二盒，每盒24包；对照组：前列腺增生II号(对照药)二瓶，每瓶45粒。用法与剂量：前列腺增生I号(受试药)，每次一包，每日三次，用水冲服；前列腺增生II号(对照药)，每次三粒，每日二次，用水吞服。试验顺序：按随机顺序表，参照《医学统计方法学》随机表。临床试验结束后“破盲”。三、对照药药名：癃闭舒胶囊。生产厂家：石家庄科迪制药有限公司。组成：补骨脂，益母草等。功能：温肾化气，清热通淋，活血化瘀，散结止痛。主治：肾气不足，湿热瘀阻之癃闭所致尿频、尿急、尿赤、尿痛、尿细如线，小腹拘急疼痛，腰膝酸软等症。前列腺增生有以上证候者也可应用。四、疗程一个疗程为30天。

                        疗效判断标准一、临床控制1)主要症状消失，总积分降低90％以上；2)最大尿流率＞15/ml/S；3)残余尿量＜10ml；4)前列腺体积缩小20％以上。凡具备第一项和其它一项即可。二、显效1)主要症状消失，总积分降低60-89％；2)最大尿流率增加30％；3)残余尿量减少50％以上者；4)前列腺体积缩小10％以上。凡具备第一项和其它一项即可。三、有效1)主要症状改善，总积分降低30-59％；2)最大尿流率增加10％以上。3)残余尿量减少20％以上。4)前列腺体积有缩小。凡具备第一项和其它一项即可。四、无效主要症状及各项指标变化不明显。

癃开颗粒药理综述：

癃开颗粒由淫羊藿、黄芪、怀牛膝、莪术、当归、滑石等中药组成，具有补肾益气、活血祛瘀的功能，主治癃闭(良性前列腺增生症肾虚瘀阻症)。对此，研究观察了该药对正常幼年小鼠前列腺生长以及由丙酸睾丸素或植入胎鼠尿生殖窦诱发小鼠前列腺增生的影响。结果明显的影响。结果显示：

1、对正常幼年小鼠前列腺生长的影响：正常幼年小鼠灌服癃开颗粒1.8～7.2/kg(相当生药10～40g/kg)，每天一次，连续20天，可明显减轻前列腺湿重和前列腺DNA含量，表明癃开对前列腺生长有抑制作用。

2、对丙酸睾丸素所致小鼠前列腺增生的影响：小鼠灌胃癃开颗粒1.8～7.2g/kg(相当生药10～40g/kg)，每天一次，连续10天，其前列腺腹叶明显减轻，并能减少前列腺DNA含量和血清酸性磷酸酶活性，表明癃开对雄性激素异常所致前列腺增生有预防作用。

3、对植入胎鼠尿生殖窦诱发小鼠前列腺增生的影响：模型动物灌胃癃开颗粒3.6～7.2g/kg(相当生药20～40g/kg)，每天一次，连续30天，能降低前列腺腹叶的增生和前列腺组织DNA含量，表明癃开对诱发前列腺周围区域胚胎组织生长能力的重新恢复具有一定的治疗作用。

综上癃开颗粒对前腺增生具有显著抑制作用的主要药效学试验结果，验证了其在中医临床上防治癃闭(良性前列腺增生症肾虚瘀阻症)的效果和作用。

癃开颗粒以小鼠所能耐受的最高浓度和最大体积的药量灌胃，动物无一死亡，亦未见明显的毒性反应，显示其最大给药量相当生药200g/kg。

癃开颗粒以相当生药10、40、100g/kg剂量灌胃大鼠，或以相当生药12、60g/kg剂量灌胃Beagle犬，每天一次，连续三个月，各组动物活动情况、神态反应均无异常，摄食情况基本正常，平均体重增长和一般行为观察与相应的对照动物相比，无明显差异，亦未发生明显毒性反应与死亡。给药及恢复期结束时，动物血液学、血清生化学、尿液检查均未发现明显异常。病理组织学检查发现，给药结束时，高剂量(相当生药100g/kg)组雄性大鼠前列腺呈轻度萎缩状态，腺上皮由柱状菱或扁平移生，腺腔变小，恢复四周未见消失，其它脏器各组动物间明显差异。

综上毒理研究结果显示：癃开颗粒对小鼠的最大给药量相当生药20g/kg，为临床拟用量的100倍。癃开颗粒以相当生药10、40、100g/kg剂量灌胃大鼠，或以相当生药12、60g/kg剂量灌胃Beagle犬连续三个月，高剂量(相当生药100g/kg)组雄性大鼠前列腺呈轻度萎缩状态，而各组动物的一般症状正常，血液学、血清生化学、尿液的各项指标，以及其它脏器的病理检查，均无明显变化，提示癃开颗粒的作用靶器官主要在前列腺部位，系与该药的药效作用有关。

本发明的另一目的是提供上述一种治疗前列腺增生症的复方中药制剂及制备工艺，其特征在于该工艺为按配方比例，加6～10倍量水，浸泡时间＞0.5小时，煎煮时间＞1小时，煎煮次数1～3次，煎煮液浓缩，喷雾干燥，制粒，装入铝塑袋中；或装胶囊，装铝铂板或聚乙烯瓶中；或压片，包薄膜衣，装铝铂板或聚乙烯瓶中，上述三种产品淫羊藿苷含量分别≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。

本发明的制剂具有补肾益气、活血化瘀功能，主治肾虚瘀阻型良性前列腺增生症，标本兼治、疗效显著、安全无毒、服用方便。

本发明的的制剂具有补肾益气、活血化瘀功能，主治肾虚瘀阻型良性前列腺增生症，标本兼治、疗效显著、安全无毒、服用方便。

具体实施方式：

实施例1.处方：淫羊藿9g  黄芪18g  牛膝9g  莪术9g制法：

颗粒剂：按处方比例配料，加10倍量水煎煮两次(1.5小时、1小时)，合并滤液，浓缩至相对密度1.06(60℃)，加15～20％辅料，加辅料适量制粒(干压法)，测含量，合格即装铝塑袋。

片剂：按处方比例配料，加10倍量水煎煮2小时，滤液浓缩至相对密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或离心)回收乙醇，浓缩至相对密度1.06(60℃)，加15～20％辅料喷雾干燥(或真空减压干燥)，加适量辅料制粒，压片，包薄膜衣，装铝箔板或聚乙烯瓶。

胶囊剂：按处方比例配料，加10倍量水煎煮2小时，滤液浓缩至相对密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或离心)回收乙醇，浓缩至相对密度1.06(60℃)，加15～20％辅料喷雾干燥(或真空减压干燥)，加适量辅料制粒，装胶囊，装铝箔板或聚乙烯瓶中。

实施例2、处方：淫羊藿9g  黄芪18g  牛膝9g  赤芍12g  莪术9g  当归9g制法：同实例一。

实施例3、处方：淫羊藿9g  黄芪18g  牛膝9g  女贞子15g  杜仲9g

  赤芍12g   莪术9g   三棱9g  当归9g     滑石18g制法：同实例一。