治疗内分泌浸润性突眼的药物

摘要

一种治疗内分泌浸润性突眼的药物，它是由云克注射液5ml－15ml、地塞米松注射液2ml－6ml、复方丹参注射液8ml－16ml组成，本发明采用上述药物配伍起到抑制免疫复合物的产生和沉积，抑制成纤维细胞和结缔组织增生，肌细胞增粗肥大，降低LPO，提高SOD活性，改善组织微循环，消炎、利水消肿等，达到治疗突眼、改善消除眼征及眼部症状的作用。本发明运用上述药物的各自的和共同的作用相互配合，起协同作用，能达到良好的治疗效果。本发明具有治疗作用强、疗效快、疗程短、特效和显效率高、副作用小等优点。

说明书

                               技术领域

本发明属于一种治疗内分泌浸润性突眼的药物。

                               背景技术

内分泌浸润性突眼是自身免疫性疾病的一种特殊器官表现，常伴随Grave’s病高甲状腺激素血症发生。约10％的桥本氏甲状腺炎，亦可发生突眼。目前已明确体液和细胞免疫机制对突眼起重要作用。突眼的变化主要表现球后组织体积增大和眼肌的增粗、增厚，但机理尚未完全明确。

《Endocrinal and metab clin of North America》1987年第16期第269页Hiromeatsil的报道认为本病发病机制可能为抗体对甲状腺和眼眶共同抗原细胞素反应，氨基多糖即粘多糖，由球后成纤维母细胞合成，它与水结合增加了球后组织的体积使眼球突出。淋巴细胞浸润，眼外肌纤维化和眼睑退缩导致复视和角膜暴露。

治疗的目的是消除和纠正眼部症状，眼肌等病变和眼球外突。目前最常用治疗方法是应用多种免疫抑制药物进行免疫抑制治疗，尚有眼眶放疗，换血疗法，但疗效不能肯定。手术条件要求高，不易常规应用。糖皮质激素为目前应用最多一种药物，临床应用有一定疗效，但疗效较慢，较弱，且副作用、不良反应较多，难以长时间坚持服药治疗。云克在临床上用于多种疾病治疗，无明显不良反应。各地区对突眼治疗应用较多，但众多的医务工作者临床实践均证明云克对眼部症状改善有较好效果，对眼征亦有一定的疗效，但对眼球外凸的治疗作用较弱。因此，现今尚无一种疗效好，副作用少的治疗方法。

                               发明内容

本发明的目的是提供一种治疗作用强、起效快、疗程短、特效、显效率高、副作用小的治疗内分泌浸润性突眼的药物。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗内分泌浸润性突眼的药物，它是由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂：

地塞米松注射液    2ml-6ml

复方丹参注射液    8ml-16ml

或者由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂：

云克注射液        5ml-15ml

地塞米松注射液    2ml-6ml

复方丹参注射液    8ml-16ml。

地塞米松注射液可由甲基强地松龙注射液替代，甲基强地松龙注射液的剂量为1ml-10ml。复方丹参注射液可由香丹注射液替代，香丹注射液的剂量为8ml-20ml。

由于本发明采用云克注射液、配合应用皮质激素(地塞米松注射液或甲基强地松龙注射液)和复方丹参注射液(或香丹注射液)，起到抑制免疫复合物产生和沉积、降低ARAB、TGA等抗体水平，并能抑制成纤细胞和肌细胞，达到抑制眼球后结缔组织容量增加，肌细胞增粗肥大，改善组织微循环，促进细胞的新陈代谢，消炎，消水肿等作用，从而达到治疗眼球突出的效果。云克、地塞米松(或甲基强地松)、复方丹参(或香丹)等注射液给药治疗方法，是应用几种药物的各自的和共同的作用相互配合，起协同作用，增强了疗效，故能起到良好的治疗效果。研究结果表明，本发明具有治疗作用强、疗效快、疗程短、治疗特效、显效率高、副作用小等特点。动物急慢性毒性实验结果表明：安全无毒性。理化性质测定：符合药典用药要求。

                             具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例一：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        2ml

复方丹参注射液        8ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例二：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松龙注射液      4ml

复方丹参注射液        10ml

或者再加入云克注射液  10ml

实施例三：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        6ml

复方丹参注射液        16ml

或者再加入云克注射液  15ml

实施例四：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        3ml

复方丹参注射液        12ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例五：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    1ml

复方丹参注射液        8ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例六：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    10ml

复方丹参注射液         16ml

或者再加入云克注射液   15ml

实施例七：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液     6ml

复方丹参注射液         10ml

或者再加入云克注射液   10ml

实施例八：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    8ml

复方丹参注射液        13ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例九：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    1ml

香丹注射液            8ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例十：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    6ml

香丹注射液            10ml

或者再加入云克注射液  10ml

实施例十一：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    10ml

香丹注射液            16ml

或者再加入云克注射液  15ml

实施例十二：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

甲基强地松龙注射液    5ml

香丹注射液            13ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例十三：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        2ml

香丹注射液            8ml

或者再加入云克注射液  5ml

实施例十四：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        3ml

香丹注射液            10ml

或者再加入云克注射液  10ml

实施例十五：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        6ml

香丹注射液            16ml

或者再加入云克注射液  15ml

实施例十六：由下述配比的原料按常规制剂方法制成的药剂

地塞米松注射液        5ml

香丹注射液            10ml

或者再加入云克注射液  5ml

上述实例中：

云克，成都中国核动力设计院同位素应用研究所出品，批号9511012，每盒中A剂5ml，B剂干粉剂1支；甲基强地松龙注射液，比利时法码西亚普强公司出品，批号980104，40mg/1ml/支；复方丹参注射液，江苏省新沂制药厂出品，批号9512034，4g/2ml/支；地塞米松注射液，宜昌三峡制药厂出品，批号960102，5mg/1ml/支；香丹注射液，河南开开园生物研制公司出品，批号980606，4g/2ml/支。

一、资料来源：本研究治疗组及对照组患者均为宜昌市中心医院甲状腺病专科及眼科、内分泌科等科门诊的就诊患者，有典型的症状、体征。治疗前后均经甲状腺及眼科相关检查、T₃、T₄、FT₃、FT₄、r-T₃、TGA、TMA、TRAb、TPOAb、细胞学等测定，眼科检查(包括眼内、眼底、视力、突眼度等)，眼睑浮肿程度，上眼睑眼外肌变化、眼部B超、CT等检查。按《临床疾病诊断依据治愈好转标准》进行确诊的患者。

(一)治疗组51例，其中①甲亢突眼27例；②眼型Graves病(GO)9例；③桥本甲亢伴突眼4例；④桥本甲减伴突眼3例；⑤甲减伴突眼4例；⑥内分泌性突眼2例。本组病程为2月-12年。

1、突眼度分级(含左、右眼分别分级)

①0级1例；②I级13例；③II级14例；④III级7例；⑤IV级2例；⑥0-II级1例；⑦I-II级7例；⑧0-III级1例；⑨I-IV级1例；⑩II-IV级2例；(其中单眼突出2例)

2、眼部症状：

①眼球胀痛49例；②畏光流泪40例；③复视、视物不清40例；④视力下降20例。

3、眼征表现：

①眼睑浮肿(+～+++)50例；②结膜充血28例；③上眼睑退缩、眼裂增宽24例；④眼睑缘闭合不全18例。

(二)对照组A，20例，其中①甲亢突眼15例；②眼型Grave′s病(GO)1例；③桥本甲亢伴突眼2例；④单甲肿伴突眼1例；⑤内分泌性突眼1例。本组病程为3月-7年。

1、突眼分级：

①I级6例；②II级12例；③III级3例；④I-II级1例；II-III级1例；⑤0-III级1例；⑥III-IV级1例。

2、眼部症状：

①眼球胀痛18例；②畏光流泪15例；③复视或视物不清10例；④视力下降5例。

3、眼征表现：

①眼睑浮肿(++)19例；②上眼睑退缩、眼裂增宽7例；③双眼睑缘闭合不全5例；。④结膜充血6例。

(三)对照组B，15例，其中①甲亢突眼9例；②眼型Grave′s病(GO)4例；③桥本甲肿伴突眼1例；④桥本甲减伴突眼1例。

1、突眼分级：

①II级7例；②III级7例；I-III级1例。

2、眼部症状：

①眼球胀痛15例；②畏光流泪15例；③复视、视物不清10例；④视力下降5例。

3、眼征表现：

①眼睑浮肿(++)13例；②结膜充血11例；③眼睑退缩、眼裂增宽7例；④双眼睑缘闭合不全5例。

二、研究方法：设一个治疗组及二个对照组

1、治疗组51例，男13例，年龄23-56岁，平均年龄39岁。女38例，年龄11-54岁，平均年龄37岁。

2、对照组A，20例，男6例，年龄21-38岁，平均年龄27.3岁。女14例，年龄19-56岁，平均年龄32.6岁。本组利用云克治疗。

3、对照组B，15例，男4例，年龄20-56岁，平均年龄43岁。女11例，年龄16-43岁，平均年龄31岁。本组应用皮质激素治疗。

三、治疗方法：药物的配方及配比为云克注射液10ml，地塞米松注射液4ml(或甲基强地松龙注射液6ml)，复方丹参注射液12ml(或香丹注射液16ml)。

1、治疗组：以10号注射器抽取按上述配比的药液，用5％葡萄糖注射液(或0.9％氯化钠注射液)100-200ml稀释，静脉滴注，40滴/分，1日1次。

2、对照组A，用云克AB剂1组，相溶，混匀，静置5分钟，静脉缓慢推注，1日1次。

3、对照组B，用强地松片5mg，1次20mg，1日3次(或地塞米松片0.75mg，1次3mg，1日3次)，疗程以4月为限。

四、按标准及本研究的指标分特效、显效、有效、无效四级。

①特效：眼部症状消除，眼征基本恢复正常。突眼度恢复：一疗程在4mm以上，二疗程在4-6mm以上；三疗程在5mm以上。

②显效：眼部症状消除，眼征基本复常或明显缓解。突眼度恢复：一疗程在3mm以上，二疗程在3.5-4.5mm以上；三疗程在4.5mm以上。

③有效：眼部症状和眼征明显改善或部分消除。突眼度恢复：一疗程在2mm以上，二疗程在2-4mm以上；三疗程在4-4.5mm以上。

④无效：虽然眼部症状，及眼征缓解、明显缓解或部分消除，但突眼度恢复1-3疗程在1mm以下或好转后反而加重的。

五、治疗组与对照组的不良反应：

1、治疗组：①饮食稍有增加12例；②体重稍有增加29例；③胃不适3例；④皮肤骚痒1例；⑤血压升高，诱发胃溃疡出血1例(治疗前未询问病史、未测血压)。

2、对照组A：本组无明显不良反应。

3、对照组B：①饮食、体重明显增加13例；②满月脸、向心性肥胖12例；③免疫力下降、易患感冒14例；④全身胀满、气短、乏力7例；⑤胃痛、胃不适11例；⑥皮肤粗糙、干燥10例；⑦女性长胡须5例；⑧皮肤丘疹1例；⑨血压升高1例；⑩全身浮肿1例。

六、以上各组治疗结果进行百分率计算及行列表X²检验。

(一)治疗组与二个对照组的突眼治疗结果与主要眼部症状，眼征恢复正常的病例数见表1和表2。

表1             治疗组与对照组对突眼的治疗结果组别    n   特效    显效    有效     无效     总有效率

         n  (％)   n  (％)   n   (％)   n    (％)  n  (％)治疗组  51   14 27.5   14  27.5  17  33.3   6    11.7  45 88.2对照组A 20   0  0      0   0     8   40     12   60    8  40对照组B 15   1  6.7    1   6.7   7   46.7   6    40    9  60注：行列表X²检验，治疗组与对照组间，X²＝28.40，P＜0.001

              对照组A与对照组B间，X²＝3.42，P＞0.05

表2             治疗组与对照组主要眼症状、眼征消除的病例数比较

     眼睑浮肿   眼睑退缩小   眼球胀痛   视物不清组别      n   消除   n     消除   n  消除     n  消除

          n  (％)        n  (％)      n  (％)       n  (％)治疗组   48   44 92    24    17 70.8  49  45 91.8  20   16 80对照组A  19   13 68.4  7     1  14.3  18 13  72.2  10   3  30对照组B  13   3  23    7     2  28.6  15 12  80    10   4  40注：行列表X²检验：眼睑浮肿：治疗组与对照组间，X²＝22.3，P＜0.002

      对照组A与对照组B间，X²＝6.63，P＜0.01眼球胀痛：治疗组与对照组间，X²＝4.98，P＜0.002

      对照组A与对照组B间，X²＝4.32，P＞0.05眼睑退缩：治疗组与对照组间，X²＝8.94，P＜0.025

      对照组A与对照组B间，X²＝0.42，P＞0.05视物不清：治疗组与对照组间，X²＝8.49，P＜0.025

      对照组A与对照组B间，X²＝0.22，P＞0.05(二)治疗组与对照组的主要眼部症状、眼征的治疗结果见表3、表4和表5。

表3             治疗组对眼症状及眼征的治疗结果组别         n  消除   好转   无效  总有效率

             n  (％)  n  (％)  n(％)   n  (％)眼球胀痛     49  45 91.8  3  6.1   1  2    48  98畏光流泪     40  33 82.5  4  10    3  7.5  37  92.5视物不清     20  16 80    1  5     3  15   7   85视力下降     20  12 60    5  25    3  15   7   85眼睑浮肿     48  44 92    3  6.25  1  2.08 47  98结膜充血     11  6  46.2  3  23    2  15.4 9   81.8眼睑退缩

         24  17 70.8  5  20.8  2  8.3  22  91.6眼裂增宽双眼闭合不全 18  14 77    2  11.1  2  11.1 16  88.8

表4                 对照组A对眼症状及眼征的治疗结果组别          n   消除   好转   无效   总有效率

               n  (％)  n  (％)  n  (％)  n  (％)眼球胀痛      18   13 72.2  2  11.1  3  16.7  15 83.3畏光流泪      15   12 80    2  13.3  1  6.6   14 93.3视物不清      10   3  30    6  60    1  10    9  90视力下降      5    0  0     4  80    1  20    4  80眼睑浮肿      19   13 68.4  3  15.8  3  15.8  16 84.2结膜充血      6    2  33.3  3  50    1  16.6  5  83.3眼睑退缩

          7    1  14.3  5  71.4  1  14.3  6  85.7眼裂增宽双眼闭合不全  5    1  20    3  60    1  20    4  80

表5             对照组B对眼症状及眼征治疗结果组别          n   消除   好转    无效  总有效率

               n  (％)  n  (％)  n  (％)  n  (％)眼球胀痛      15   12 80    0  0     3  20    12 80畏光流泪      15   12 80    0  0     3  20    12 80视物不清      10   4  40    3  30    3  30    7  70视力下降      5    0  0     2  40    3  60    2  40眼睑浮肿      13   3  23    5  38.5  5  38.5  8  61.5结膜充血      11   6  54.5  3  27.3  2  18.2  9  81.8眼睑退缩

          7    2  28.6  2  28.6  3  42.8  4  57.1眼裂增宽双眼闭合不全  5    2  40    0  0     3  60    2  40

1、表1可见对突眼治疗结果：①治疗组的特效、显效、有效、无效、总有效率分别为27.5％、27.5％、33.3％、11.7％、88.2％。

②对照组A的特效、显效、有效、无效、总有效率分别为0％、0％、40％、60％、40％。

③对照组B的特效、显效、有效、无效、总有效率分别为6.7％、6.7％、46.7％、40％、60％。

经行列表X²检验，P＜0.001，治疗组与对照组间有极显著性差异。

对照组A与对照组B间，P＞0.05，无显著性差异。

2、表2可见各治疗组对主要眼症状和眼征经治疗后，消除(恢复正常)的病例数，其恢复正常的百分率分别是①治疗组：眼睑浮肿92％，眼睑退缩70.8％，眼球胀痛91.8％，视物不清80％。②对照组A分别是：眼睑浮肿68.4％，眼睑退缩14.3％，眼球胀痛72.2％，视物不清30％。③对照组B分别是：眼睑浮肿23％，眼睑退缩28.6％，眼球胀痛80％，视物不清40％。

经X²检验，眼睑浮肿：治疗组与对照组间，P＜0.002，有极显著差异；对照组A与对照组B间，P＜0.01，有高度显著性差异；眼睑退缩：治疗组与对照组间，P＜0.025，有显著性差异；对照组A与对照组B间P＞0.05，无显著性差异；眼球胀痛：治疗组与对照组间，P＜0.002，有极显著性差异；对照组A与对照组B间P＞0.05，无显著性差异；视物不清：治疗组与对照组间，P＜0.025，有显著性差异；对照组A与对照组B间，P＞0.05，无显著性差异。

3、表3、表4、表5是反应三个治疗组的眼部症状、眼症在治疗后恢复正常、好转，无效的变化结果。

4、三个组的不良反应，以对照组B不良反应表现最为明显，治疗组出现的不良反应少，且较轻。如治前作好充分准备，并缩短每个疗程的治疗时间，则会减少和避免某些不良反应的产生。对照组A无明显不良反应。

本发明应用的云克注射液是一种低价位的微量元素[⁹⁹TC]，通过其获得和丢失电子而不断清除人体内自由基，抑制病理复合物产生，防止自由基对组织的破坏。并能抑制白细胞游走，起到抗炎作用，同时云克能调节内分泌和人体免疫功能，抑制甲状腺素分泌，抑制免疫复合物产生和沉积，降低ARAb、TGA等抗体水平，并能抑制成纤维细胞和肌细胞，达到抑制眼球后结缔组织容量增加，肌细胞增粗肥大作用，从而有治疗眼球突出的效果。实验表明，云克还有抑制脂质过氧化，提高SOD活性作用，可促进病眼的恢复。

地塞米松注射液(或甲基强地松龙注射液)为临床应用广泛的甾体激素，具有免疫抑制，抗炎、抗过敏，抑制抗体对各种刺激损伤引起病理反应，抑制成纤维细胞增生作用，减少淋巴细胞及嗜酸性细胞生成等。因此对突眼及眼部疾病有一定的治疗作用。

复方丹参注射液中的丹参和降香均具有活血化瘀消肿的功效，主要机制是改善组织的微循环，纠正组织细胞的缺血、缺氧状态，促进组织细胞的新陈代谢，促进炎性渗出物的吸收，因而可以起到利水抗炎消肿作用。

丹参起作用主要为多种丹参酮，丹参能对抗组织细胞之中的脂质过氧化(LPo)，提高超氧歧化酶(SoD)活性，纠正TXA2/PGl2的失恒，抑制和清除氧自由基，促进病损组织的修复。丹参具有免疫抑制和免疫调节作用。能明显的抑制成纤维细胞的生长和增生，有效的对抗应用激素引起的应激反应，实验证明丹参还有抑菌作用。基于上述机理，复方丹参注射液被临床广泛应用于心脑血管，肝、肾、肺、外科等各种疾病的治疗，其中包括消炎、消肿、镇痛的治疗。据此，丹参注射液对突眼和眼部疾病的治疗应具有一定的疗效。

本发明治疗组经过对比治疗观察，显示出良好的治疗效果，其特效、显效率达55％。但对照组A无特效、显效病例，对照组B特效、显效率为13.4％，明显低于治疗组。治疗组对眼部症状及眼征的治疗效果也明显的高于二个对照组。

本发明对突眼和眼征、眼部症状具有良好的治疗效果。动物实验表明，治疗剂量安全、无毒性。理化性质测定：符合药典用药要求。本发明具有起效快、疗程短、特效、显效率高、副作用小的特点。