咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物

摘要

一种式(I)化合物，其中R

说明书

技术领域

本发明涉及咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物、制备所述衍生物以及包含所述衍生物的药用制剂的方法。本发明的咪唑衍生物和三唑嘧啶衍生物抑制Syk酪氨酸激酶活性。

背景技术

众所周知，肥大细胞和嗜碱细胞为变应性疾病发病的初始细胞，例如哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎。

速发型I型变态反应，例如哮喘性支气管收缩、变应性鼻炎性喷嚏以及特应性皮炎性骚痒，是由于抗原(例如花粉或室内粉尘)与肥大细胞和嗜碱细胞捕获的抗原特异性IgE相互作用引发的。更具体来讲，肥大细胞和嗜碱细胞表面的高亲合力IgE受体(FceRI)捕获IgE，然后IgE识别抗原。抗原-IgE相互作用刺激FceRI，引发细胞反应，例如释放组胺和PGD₂，从而引起速发型变态反应。活化细胞还产生白三烯及细胞因子，引起后期炎症反应，例如组织嗜曙红细胞增多。

Syk酪氨酸激酶(Taniguchi，T.等，J.Biol.Chem.266：15790-15796(1991))是一种参与上述细胞反应的酪氨酸激酶。Costello，P.S.等提出Syk酪氨酸激酶是以下3种细胞反应必不可少的：脱颗粒、合成脂质介导物以及产生细胞因子，上述细胞反应使用从syk敲出的小鼠获得的肥大细胞(Oncogene 13：2595-2605(1996))。Stenton，G.R.等公开了大鼠吸入Syk反义寡聚体DNA可抑制寄生虫抗原诱发的肺炎(J.Immunol.，164：3790-3797(2000))。因此，预测Syk酪氨酸激酶抑制剂对速发变态反应和后期炎症反应均有抑制作用。

此外，各种遗传及药理研究表明，Syk酪氨酸激酶在其它类型细胞中起重要作用。据报道，Syk为以下过程所必须的：FcγRs-介导的单核细胞/巨噬细胞吞噬作用(Matsuda，M.等，Mol.Biol.Cell 7：1095-1106(1996))、pre BCR-介导的B细胞成熟(Cornall，R.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：1713-1718(2000))、GM-CSF/IL-5诱导的嗜曙红细胞存活(Yousefi，S.等，J.Exp.Med.，183：1407-1414(1996))、胶原诱导的血小板活化(Poole，A.等，EMBO J.16：2333-2341(1997))、成纤维细胞分化为脂肪细胞(Wang，H.和Malbon，C.C.，J.Biol.Chem.274：32159-32166(1999))以及β-淀粉样蛋白肽-/朊病毒肽诱导小神经胶质细胞产生神经毒性产物(Combs，C.K.等，J.Neurosci.19：928-939(1999))。

因此，Syk酪氨酸激酶抑制剂可分别用于阻止抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体相关性疾病、嗜曙红细胞性炎症、血小板凝集、阿耳茨海默氏疾病/朊病毒疾病。

W099/310773中公开了作为Syk抑制剂的有效药物，即由以下通式表示的嘧啶-5-羧酰胺衍生物：

其中X^d为O、S、NR^1d、CO、NR^1dCO、CONR^1d、C＝N-OR^1d或一个键；Y^d为任选被OR^1d或NHR^1d或一个键取代的低级亚烷基；Z^d为O、NR^2d或连接(attachment)；A^d为H、任选取代的低级烷基、任选被CO取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的含氮饱和杂环；B为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R^1d和R^2d为H、低级烷基或-CO-低级烷基。

已经研究了作为多种疾病有效药物的不同咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物。例如Abignente Enrico等(Farmaco(1991)，46(10)，1099-110)公开了具有消炎活性的下式化合物：

其中R^1p为CO₂H、CO₂Et、CONH₂、CH₂CO₂H；R^2P为Me，OMe；R^3p为OMe、Me、Cl。

Danagulyan，G.G.等(Khim.Geterotsikl.Soedin.(1992)，(2)，225-7)公开了下式化合物：

美国专利第4639445号公开了作为有效支气管扩张剂的下式化合物：

其中R^e为OH，n为1或2。

美国专利第4591588号公开了具有支气管扩张剂活性的下式化合物：

其中n为1或2。

但是，没有文献涉及在C-7位有芳族基团的咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物，也没有提到它们具有Syk酪氨酸激酶抑制活性。

发明概要

因为对咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物的化学改性进行了广泛研究，所以本发明者发现本发明涉及的具有新型化学结构的化合物具有意想不到的出色Sky抑制活性。本发明的完成正是基于上述发现。

本发明提供一种新的下式(I)化合物及其盐、或其互变异构体或立体异构体或其生理学上可接受的盐：

其中R¹为-OR¹¹、-SR¹¹、-SOR¹¹、-SO₂R¹¹、-NHR¹¹、-NR¹²R¹³或-CR¹⁴R¹⁵R¹¹，

R¹¹为H、苯基羰基、任选被COOR¹¹¹(R¹¹¹为H或C₁-C₆烷基)取

代的噻吩基、嘧啶基、C₂-C₆烯基、任选被C₁-C₆烷基取代的咪

唑基、任选被C₁-C₆烷基取代的三唑基、任选被C₁-C₆烷基取代

的四唑基、任选被C₁-C₆烷基取代的噻二唑基、任选被C₁-C₆烷

基取代的吡咯烷基、环己烯基、任选被R¹¹²、R¹¹³和/或R¹¹⁴取代

的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选被R¹¹²、R¹¹³和/或R¹¹⁴取代的

C₃-C₁₀环烷基、任选被R¹¹⁵、R¹¹⁶和/或R¹¹⁷取代的苯基、任选被

R¹¹⁵、R¹¹⁶和/或R¹¹⁷取代的吡啶基或任选包含最多3个选自N、

O和S的杂原子并任选被R¹¹⁸取代的9-10元不饱和稠环，R¹¹²为卤素、氨基、-COOR^112a(R^112a为H或C₁-C₆烷基)、-CO-NH-CH₃、-CO-NH-(CH₂)_pCN(其中p为整数0-6)、-NH-COOR^112a、吡嗪基、四唑基、二氢硫代苯基、吗啉代、哌啶子基、二(C₁-C₆烷基)氨基、吲哚基、吡啶基、苯硫基或任选被1-3个选自以下取代基取代的苯基：卤素、C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基和三卤代C₁-C₆烷基，R¹¹³为卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基-羰基，R¹¹⁴为卤素，R¹¹⁵为H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、羧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基羰基、吗啉代-C₁-C₆烷基-氧基、羧基-C₁-C₆烷基-氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、任选被R^115a取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选被R^115a取代的C₃-C₁₀环烷基、四唑基、脒基、-CON(R^115b)R^115c、-SO₂N(R^115b)R^115c、-N(R^115b)R^115c、-SO₂R^115d、-SOR^115d、-SR^115d或任选被COOR^115e取代的C₂-C₆烯基，

R^115a为一个或二个选自以下的基团：羧基、吗啉代、

吗啉代-羰基、氨基、羟基、氰基、C₁-C₆烷氧基羰基、

任选被氰基-C₁-C₆烷基取代的氨基甲酰基、甲基氨基-

羰基、二甲基氨基-羰基、-NH-SO₂-CH₃、四唑基、任

选被C₁-C₆烷基取代的二氢噁唑基以及任选被＝O取代

的含1个氮原子的9-10元不饱和稠环，

R^115b为H或C₁-C₆烷基，

R^115c为H、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、

脒基、吗啉代-C₁-C₆烷基羰基、羧基-C₁-C₆烷基羰基、

或任选被选自以下的1-2个基团取代的直链或支链C₁-

C₆烷基：羟基、苯基、吗啉代、二(C₁-C₆烷基)氨基、

C₁-C₆烷基和羟基C₁-C₆烷基取代的氨基、C₁-C₆烷氧基

-羰基以及羧基，

    或R^115b和R^115C与相邻的N原子一起构成5元或6元

    饱和杂环，它除了相邻的N外还任选含有一个N或O

    杂原子并任选被C₁-C₆烷基取代，

    R^115d为羟基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、羟基-羰基

    -C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基，

    R^115e为氢或C₁-C₆烷基，

R¹¹⁶为H、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素或氨基甲酰基，

R¹¹⁷为H、卤素或C₁-C₆烷氧基，

R¹¹⁸为1-3个选自以下的取代基：C₁-C₆烷基、氨基、C₁-C₆

烷氧基、-COOR^118a(H或C₁-C₆烷基)以及＝O，R¹²为C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-CN(n＝0、1、2、3、4、5或6)、-CO-C₁-C₆烷基或-C₂-C₆烯基，R¹³与R¹¹相同，或R¹²和R¹³与相邻的N原子一起构成4-6元饱和杂环，除了相邻的N原子外，它还可包含或不包含1个选自O、N和S的杂原子

上述4-6元杂环任选与二氧杂环戊烷构成螺环，或任选与

苯稠合和/或任选被1-2个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷

基羰基、C₁-C₆烷基、羟基、羟基C₁-C₆烷基、羧基、C₁-C₆

烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、C₁-C₆烷氧基

取代的苯基、C₁-C₆烷基取代的苯基、硝基苯基、羟苯基、

C₁-C₆烷基羰基苯基、C₁-C₆烷氧基羰基苯基、任选被CF₃

取代的吡啶基、嘧啶基、C_3-7环烷基、二氧戊环基、哌啶子

基、卤代苯基羰基、呋喃基羰基、氰基、二甲基氨基、苄

基、氧代残基、胡椒基甲基、卤代二苯基甲基以及三氟羰

基氨基，R¹⁴和R¹⁵相同或不同，它们为H、C₁-C₁₀烷基、羟基、羟基C₁-C₆烷基、氰基C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₁₀烯基或C₁-C₆

烷基羰基；Y为CH或N；R²为H、C₁-C₆烷基、氨基甲酰基或-COOR²¹

其中R²¹为H或C₁-C₆烷基；R³为噻吩基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的吡啶基、任选被C₁-C₆烷氧基取代的萘基、二噁烷稠合苯基、二氧杂环戊烷稠合苯基或任选被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C₁-C₆烷基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷硫基、-OR³¹、-OR³²、-NR³³R³⁴以及-SO₂R³⁵，

其中R³¹和R³²相同或不同，它们为C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧

基羰基、C₂-C₆烯基、二(C₁-C₆烷基)氨基羰基、C₁-C₆烷基氨基

羰基、-SO₂-R³¹¹、或任选被R³¹²取代的直链或支链C₁-C₆烷基、

任选被R³¹²取代的环C₃-C₇烷基，

    R³¹¹为C₁-C₆烷基、氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基C₁-C₆烷基氨

    基、C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基氨基或包含最多2个N、S

    和/或O杂原子并任选被C₁-C₆烷基或羧基取代的5-6元饱

    和杂环，

    R³¹²为C₁-C₆烷氧基、卤素、任选被C₁-C₆烷氧基取代的苯

    基、二(C₁-C₆烷基)氨基、C₁-C₆烷基和羟基C₁-C₆烷基取代

    的氨基、或包含最多2个N、S和/或O杂原子并任选被1

    个或3个选自C₁-C₆烷基、氨基甲酰基以及二(C₁-C₆烷基)

    氨基的取代基取代的5-6元饱和杂环，

R³³为H或C₁-C₆烷基，

R³⁴为羧基C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基羰基或任选被R³⁴¹取代的

C₁-C₆烷基，

    其中R³⁴¹为二甲基氨基、C₁-C₆烷氧基、吗啉代、苯基、C₁-C₆

    烷基取代的哌嗪基、氧代吡咯烷基或咪唑基，

或-NR³³R³⁴构成还任选包含1个选自N、S和O的杂原子并任选

被C₁-C₆烷基取代的5-6元饱和杂环，

R³⁵为氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基C₁-C₆烷基氨基、任选被羟基C₁-

C₆烷基或C₁-C₆烷基取代的哌嗪基、C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷

基氨基、吗啉代、任选被羧基或C₁-C₆烷基取代的哌啶子基、或

羟基C₁-C₆烷基氨基。

本发明的化合物令人惊讶地具有优异的Syk酪氨酸激酶抑制活性。因此上述化合物尤其适合用作Syk酪氨酸激酶抑制剂，特别是用于生产可有效治疗Syk酪氨酸激酶依赖性疾病的药物或药物组合物。

更具体地讲，由于本发明的化合物抑制Syk酪氨酸激酶活性，所以它们可用于治疗和预防以下涉及Syk酪氨酸激酶活性的疾病：变态反应或炎症反应引起的疾病，包括过敏性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、食物变态反应、接触变应性、荨麻疹、结膜炎以及春季卡他；自身免疫性疾病，例如慢性关节风湿病、全身性红斑狼疮以及牛皮癣；溃疡病，包括溃疡性结肠炎；纤维性疾病；肿瘤以及类似疾病。

本发明化合物还能有效治疗和预防的疾病有：免疫反应引起的疾病，包括器官移植的排斥反应或移植物抗宿主病；抗体依赖性细胞毒性引起的疾病，例如自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力；血小板凝集引起的血栓；肥胖以及阿耳茨海默氏疾病，因为所有的上述疾病都涉及Syk酪氨酸激酶活性。

优选的式(I)化合物为以下这样的化合物、或其互变异构体或立体异构体构型、或其生理学上可接受的盐，其中：R¹为-OR¹¹、-SR¹¹、-NHR¹¹或-NR¹²R¹³，

R¹¹为H、苯基羰基、任选被COOR¹¹¹(R¹¹¹为H或C₁-C₆烷基)取

代的噻吩基、嘧啶基、C₂-C₆烯基、任选被C₁-C₆烷基取代的咪

唑基、任选被C₁-C₆烷基取代的三唑基、任选被C₁-C₆烷基取代

的四唑基、任选被C₁-C₆烷基取代的噻二唑基、任选被C₁-C₆烷

基取代的吡咯烷基、环己烯基、任选被R¹¹²、R¹¹³和/或R¹¹⁴取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选被R¹¹²、R¹¹³和/或R¹¹⁴取代的C₃-C₁₀环烷基、任选被R¹¹⁵、R¹¹⁶和/或R¹¹⁷取代的苯基、任选被R¹¹⁵、R¹¹⁶和/或R¹¹⁷取代的吡啶基、或任选包含最多3个选自N和S的杂原子并任选被R¹¹⁸取代的9-10元不饱合稠环，

R¹¹²为卤素、氨基、-COOR^112a(R^112a为H或C₁-C₆烷基)、

-CO-NH-CH₃、-CO-NH-(CH₂)_pCN、-NH-COOR^112a、吡嗪基、

四唑基、二氢硫代苯基、吗啉代、哌啶子基、二(C₁-C₆烷

基)氨基、吲哚基、吡啶基、苯硫基或任选被1个选自以下

的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C₁-C₆烷氧基和三卤代

甲基，

R¹¹³为卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基-羰基，

R¹¹⁴为卤素，

R¹¹⁵为H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C₁-C₆

烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基羰基、吗啉代-C₁-C₆

烷基-氧基、羧基-C₁-C₆烷基-氧基、三卤代甲基、三卤代甲

氧基、任选被R^115a取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选被

R^115a取代的C₃-C₁₀环烷基、四唑基、脒基、-CON(R^115b)R^115c、

-SO₂N(R^115b)R^115c、-N(R^115b)R^115c、-SO₂R^115d、-SOR^115d、-SR^115d

或任选被COOR^115e取代的C₂-C₆烯基，

    R^115a为一个或二个选自以下的基团：羧基、吗啉代、

    吗啉代-羰基、氨基、羟基、氰基、C₁-C₆烷氧基羰基、

    任选被氰基-C₁-C₆烷基取代的氨基甲酰基、甲基氨基-

    羰基、二甲基氨基-羰基、-NH-SO₂-CH₃、四唑基、任

    选被C₁-C₆烷基取代的二氢噁唑基、以及任选被＝O取

    代的含1个氮原子的9-10元不饱和稠环，

    R^115b为H或C₁-C₆烷基，

    R^115c为H、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、

    脒基、吗啉代-C₁-C₆烷基羰基、羧基-C₁-C₆烷基羰基、

    或任选被选自以下的1或2个基团取代的直链或支链

    C₁-C₆烷基：羟基、苯基、吗啉代、二(C₁-C₆烷基)氨基、

    C₁-C₆烷基和羟基C₁-C₆烷基取代的氨基、C₁-C₆烷氧基

    -羰基以及羧基

    或R^115b和R^115C与相邻的N原子一起构成5元或6元

    饱和杂环，它除了相邻的N外还任选含有一个N或O

    杂原子并任选被C₁-C₆烷基取代，

    R^115d为羟基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、羟基-羰基

    -C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基，

    R^115e为氢或C₁-C₆烷基，

R¹¹⁶为H、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素或氨基甲酰基，

R¹¹⁷为H、卤素或C₁-C₆烷氧基，

R¹¹⁸为1-3个选自以下的取代基：C₁-C₆烷基、氨基、C₁-C₆

烷氧基、-COOR^118a(H或C₁-C₆烷基)以及＝O，R¹²为C₁-C₆烷基、-(CH₂)_q-OH、-(CH₂)_q-CN(q＝0、1、2、3、4、5或6)、-CO-C₁-C₆烷基或-C₂-C₆烯基，R¹³与R¹¹相同，或R¹²和R¹³与相邻的N原子一起构成4-6元饱和杂环，除了相邻的N原子外，它还可包含或不包含1个选自O、N和S的杂原子，

上述4-6元杂环任选与二氧杂环戊烷构成螺环，或任选与

苯稠合和/或任选被1-2个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷

基、C₁-C₆烷基羰基、羟基、羟基C₁-C₆烷基、羧基、C₁-C₆

烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、C₁-C₆烷氧基

取代的苯基、C₁-C₆烷基取代的苯基、硝基苯基、羟苯基、

C₁-C₆烷基羰基苯基、C₁-C₆烷氧基羰基苯基、任选被CF₃

取代的吡啶基、嘧啶基、C_3-7环烷基、二氧戊环基、哌啶子

基、卤代苯基羰基、呋喃基羰基、氰基、二甲基氨基、苄

    基、氧代残基、胡椒基甲基、卤代二苯基甲基以及三氟羰

    基氨基，Y为CH或N；R²为H、C₁-C₆烷基、氨基甲酰基；R³为噻吩基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的吡啶基、二噁烷稠合苯基、二氧杂环戊烷稠合苯基或任选被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C₁-C₆烷基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷硫基、-OR³¹、-OR³²、-NR³³R³⁴以及-SO₂R³⁵，

其中R³¹和R³²相同或不同，它们为硝基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆

烷氧基羰基、C₂-C₆烯基、二(C₁-C₆烷基)氨基羰基、C₁-C₆烷基

氨基羰基、-SO₂-R³¹¹或任选被R³¹²取代的直链或支链C₁-C₆烷基、

任选被R³¹²取代的环-C₃-C₇烷基，

    R³¹¹为C₁-C₆烷基、氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基C₁-C₆烷基氨

    基、C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基氨基、包含最多2个N、S

    和/或O杂原子并任选被C₁-C₆烷基或羧基取代的5-6元饱

    和杂环，

    R³¹²为一个选自以下的基团：C₁-C₆烷氧基、卤素、任选被

    C₁-C₆烷氧基取代的苯基、二(C₁-C₆烷基)氨基、C₁-C₆烷基

    和羟基C₁-C₆烷基取代的氨基、或包含最多2个N、S和/

    或O杂原子并任选被C₁-C₆烷基、氨基甲酰基或二(C₁-C₆烷

    基)氨基取代的5-6元饱和杂环，

R³³为H或C₁-C₆烷基，

R³⁴为羧基C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基羰基或任选被R³⁴¹取代的

C₁-C₆烷基，

    其中R³⁴¹为二甲基氨基、C₁-C₆烷氧基、吗啉代、苯基、C₁-C₆

    烷基取代的哌嗪基、氧代吡咯烷基或咪唑基，

或-NR³³R³⁴构成任选被C₁-C₆烷基取代的吗啉代、任选被C₁-C₆

烷基取代的噻嗪基(thiazinano)、任选被C₁-C₆烷基取代的哌啶子

基、任选被C₁-C₆烷基取代的吡咯烷基，

R³⁵为氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基C₁-C₆烷基氨基、羟基C₁-C₆烷

基氨基、C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基氨基、吗啉代、任选被羟

基C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基取代的哌嗪基或任选被羧基取代的哌

啶子基。

更优选的式(I)化合物为以下这样的化合物、或其互变异构体或立体异构体构型、或其生理学上可接受的盐，其中：R¹为-OR¹¹、-SR¹¹或-NHR¹¹，

R¹¹为任选被R¹¹⁵、R¹¹⁶和/或R¹¹⁷取代的苯基、任选被R¹¹⁵、R¹¹⁶

和/或R¹¹⁷取代的吡啶基、或任选包含最多3个N杂原子并任选

被R¹¹⁸取代的9-10元不饱合稠环，

    R¹¹⁵为H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C₁-C₆

    烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基羰基、吗啉代-C₁-C₆

    烷基-氧基、羧基-C₁-C₆烷基-氧基、三卤代甲基、三卤代甲

    氧基、任选被R^115a取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选被

    R^115a取代的C₃-C₁₀环烷基、四唑基、脒基、-CON(R^115b)R^115c、

    -SO₂N(R^115b)R^115c、-N(R^115b)R^115c、-SO₂R^115d、-SOR^115d、-SR^11d、

    或任选被COOR^115e取代的C₂-C₆烯基，

        R^115a为一个或二个选自以下的基团：吗啉代、吗啉代-

        羰基、氨基、羟基、氰基、C₁-C₆烷氧基羰基、氨基甲

        酰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、-NH-SO₂-CH₃、

        任选被C₁-C₆烷基取代的二氢噁唑基以及任选被

        ＝O取代的含1个氮原子的9-10元不饱和稠环，

        R^115b为H或C₁-C₆烷基，

        R^115c为H、氨基、脒基、吗啉代-C₁-C₆烷基羰基、羧

        基-C₁-C₆烷基羰基或任选被选自以下的1-2个基团取

        代的直链或支链C₁-C₆烷基：羟基、苯基、吗啉代、

        二(C₁-C₆烷基)氨基、C₁-C₆烷基和羟基C₁-C₆烷基取代

        的氨基、C₁-C₆烷氧基-羰基以及羧基，

        或R^115b和R^115C与相邻的N原子一起构成5元或6元

        饱和杂环，它除了相邻的N外还任选含有一个N或O

        杂原子并任选被C₁-C₆烷基取代，

        R^115d为C₁-C₆烷基、羟基、羟基C₁-C₆烷基、羟基-羰

        基-C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基羰基C₁-C₆烷基，

        R^115e为氢或C₁-C₆烷基，

    R¹¹⁶为H、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素或氨基甲酰基，

    R¹¹⁷为H、卤素或C₁-C₆烷氧基，

    R¹¹⁸为C₁-C₆烷基、氨基、C₁-C₆烷氧基、COOR^118a(R^118a为

    H或C₁-C₆烷基)或＝O(单或双)，Y为CH或N；R²为H；R³为任选被2个选自-OR³¹、-OR³²以及-NR³³R³⁴的取代基取代的苯基，

其中R³¹和R³²相同或不同，它们为任选被R³¹²取代的直链或支

链C₁-C₆烷基、任选被R³¹²取代的环-C₃-C₇烷基，

    R³¹²为1个选自以下的基团：C₁-C₆烷氧基、卤素、任选被

    C₁-C₆烷氧基取代的苯基、二(C₁-C₆烷基)氨基、C₁-C₆烷基

    和羟基C₁-C₆烷基取代的氨基、或包含最多2个N、S和/

    或O杂原子并任选被C₁-C₆烷基、氨基甲酰基或二(C₁-C₆烷

    基)氨基取代的5-6元饱和杂环，

R³³为H或C₁-C₆烷基，

R³⁴为任选被C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基，

或-NR³³R³⁴构成任选被C₁-C₆烷基取代的吗啉代。

本发明最优选以下化合物：

[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-(1H-吲唑-6-基)-胺；

2-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺；

2-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；

2-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-苯磺酰胺；

[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]-(1H-吲唑-6-基)-酰胺；

4-氨基-2-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺；

(7-(3-甲氧基-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺；

[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-对甲苯基-胺；

(2-甲磺酰基-苯基)-(7-(3-甲氧基-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-胺；

2-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-烟酰胺；

2-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺；

2-甲磺酰基-苯基)-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-胺；

4-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-酚；

[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；

2-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-烟酰胺，或其互变异构体或立体异构体、或其生理学上可接受的盐。

本发明的式(I)化合物或其盐可以按照以下的方法[A]-[F]制备(但不限于这些方法)。[A]以下化合物(Ia)或其盐：

其中R²同上述定义；i为0、1或2；R^11’为C₁-C₆烷基；R³⁰为在苯基的1、2和/或3位上的可选取代基，包括氢、OMe、甲基、卤素和/或吗啉代，例如可以按照下面的方法制备。

化合物1即任选取代的苯甲腈，可利用商业产品或可按照常规方法用普通化学试剂制备。

可用噻吩基腈、任选取代的萘基腈、任选取代的吡啶基腈、二噁烷稠合苯基腈或二氧杂环戊烷稠合苯基腈代替化合物1生产与式(IIa)化合物在C-7位不同的化合物。

化合物2可用CH₃CN的阴离子与化合物1反应制备，其中CH₃CN阴离子可用碱例如LDA处理乙酰腈获得。上述反应可在醚溶剂例如乙醚或THF中于-78℃至室温下过夜完成反应。

可在碱例如醇钠的存在下，使化合物2和硫脲在醇溶剂中加热反应过夜制备化合物3。

可通过烷基化化合物3制备R^11’为C₁-C₆烷基的化合物4。可如下进行烷基化：在室温下，在碱存在下，例如无机碱如NaHCO₃和Na₂CO₃，或有机碱如三乙胺，在合适的溶剂中用烷基卤例如C₂H₅I、CH₃I、C₂H₅Br和CH₃Br处理化合物3，处理时间为2小时至过夜。

可以用2-5当量卤代乙醛(例如溴乙醛)或卤代乙缩醛(例如溴乙缩醛)或它们的等同物处理化合物4，从而制备化合物5。例如可在THF-水中加热3小时至过夜进行上述反应。

或者，化合物4可用α-卤代酮或其等同物处理，最终生成本发明式(I)化合物的2’取代化合物。

化合物6用常规方法氧化化合物5制得。[B]可以用常用化学试剂通过常规方法修饰上述式(Ia)的R³⁰，从而制得下式(Ib)化合物：

其中R^30’为在苯基的1、2和/或3位的任选取代基，包括但不限于SO₂R³⁵(其中R³⁵与所述定义一致)。[C]中间体更一步反应变化以上化合物(Ia)和(Ib)可水解合成以下的中间体化合物7：

其中R³⁰和R^30’与上述定义一致。

此反应可如下进行：在甲醇或乙醇中用含2-5摩尔当量碱(例如NaOH或KOH)的水溶液处理化合物(Ia)或(Ib)同时加热5-6小时。

化合物(IIa)：

(其中L为离去基团，它可为例如卤素原子，例如氯、溴或碘；C₆-C₁₀芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、聚磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；C₁-C₄烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基等)，它可以用化合物7和合适的卤化剂(例如POCl₃、PCl₅、SOCl₂等)或相应的磺酰氯或类似试剂在碱存在下制得。

[D]用于制备式(I)化合物的式(IIb)中间体或其盐的通用制备方法如下。

其中R³⁰和L与上述定义一致。

式(IIb)化合物可以按照以下的路线合成；

化合物10可用2，4-二氯嘧啶(化合物9)与芳基锂试剂反应制备，芳基锂可用正丁基锂处理芳基卤(例如Cl、Br、I)在原位生成。上述反应可在醚溶剂(例如乙醚或THF)中在-78℃至50℃反应5-24小时。(芳基卤可用商业产品或按照常规方法用普通化学试剂合成。)

化合物11可用化合物10与水合肼或无水肼在合适的溶剂(例如CHCl₃、THF等)中反应制备。上述反应可用化合物10与5-30当量的水合肼或无水肼在CHCl₃或THF中在0℃-100℃反应5-24小时。

化合物12可以用化合物10与羧酸或原酸酯反应制备。上述反应可用羧酸或原酸酯作为溶剂在50℃-200℃反应3-20小时。

化合物13(其中L＝芳基或烷基磺酰氧基)可以用化合物12与相应的磺酰氯在碱的存在下反应制备。

化合物13(其中L＝卤素)可以用化合物12与合适的卤化剂(例如POCl₃、PCl₅、SOCl₂等)在碱的存在下反应制备。上述反应典型制备条件(但不限于此)是：用卤化剂作为溶剂回流3-5小时。

[E]化合物(Ie)或其盐：

其中R²、R³和Y的定义同前，R^1’为-OR¹¹、-NHR¹¹、-SR^11”、-SO₂R^11”、-SOR”或-NR¹²R¹³(其中R¹¹、R¹²和R¹³的定义同前；除了不能为C₁-C₆烷基，R^11”与R¹¹相同)，它们的制备如下：例如使通式(II)的化合物或其盐：

其中Y、R²、R³和L的定义同前，与通式(III)化合物或其盐反应获得。HR^1’               (III)

上述反应可不使用或使用溶剂，包括例如醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如二噁烷、乙醚和四氢呋喃(THF)；芳香烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；腈类，例如乙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜，以及其它溶剂。

在上述反应中每摩尔式(II)化合物或其盐通常使用式(III)化合物或其盐1/5-5摩尔，优选约1/2-2摩尔。

反应温度根据发生反应的化合物选择确定。反应温度通常(但不限于)约10℃-200℃，优选约20-100℃。反应通常进行30分钟到48小时，优选1-24小时。

在一些反应中使用碱可能有利于反应。这些碱的实施例包括碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；碱金属醇化物如甲醇钠或乙醇钠；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾以及碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机胺如三乙胺。

[F]或者，以下的式(If)化合物：

其中R²、R³、R¹¹、R¹⁴和R¹⁵的定义同上，它可以用式(II)化合物与Grignard试剂反应制备或根据已知的常规方法制备。

当式(I)化合物或其盐有互变异构体和/或立体异构体(例如几何异构体和构象异构体)时，单独的异构体和它们的混合物也包含在本发明的范围内。

当式(I)化合物或其盐结构中有不对称的碳时，它们的旋光化合物以及外消旋混合物也包括在本发明的范围内。

式(I)化合物(包括盐)的典型盐的制备是用本发明化合物与无机或有机酸、或者有机或无机碱反应制备。此类盐分别称为酸加成盐和碱加成盐。

用于生成酸加成盐的酸包括无机酸，例如(但不限于)硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机酸例如(但不限于)对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸等。

碱加成盐包括由无机碱得到的盐，例如(但不限于)氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，以及由有机碱得到的盐，例如(但不限于)乙醇胺、三乙胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。无机碱的实施例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。

根据其取代基，本发明化合物及其盐可以修饰形成低级烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶剂化物(salvates)。上述酯、水合物以及溶剂化物包括在本发明的范围。

本发明的化合物可以以口服剂型给药，例如(但不限于)常规片剂和肠溶包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、固体和液体气溶胶以及乳剂。它们也可以肠胃外剂型给药，例如(但不限于)静脉、腹膜内、皮下、肌内给药剂型，它们为药学领域普通技术人员熟悉的剂型。本发明化合物可以以鼻内剂型通过合适的鼻内赋型剂局部应用或利用为普通技术人员所熟知的经皮肤传递系统经皮肤给药。

本发明化合物的给药方案由本领域普通技术人员根据不同的因素选择，包括但不限于年龄、体重、性别以及接受者的健康状况、所要治疗病症的程度、给药方式、接受者的代谢水平以及排泄功能、所使用的剂型、所使用的具体化合物及其盐。

本发明化合物优选在给药前与一种或多种药学上可接受的赋型剂配制在一起。赋型剂为惰性物质，例如(但不限于)载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料。

本发明再一实施方案为药物制剂，它包含本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋型剂，赋型剂与其它配制成分相兼容并且对接受者无害。本发明的药物配制由有效治疗量的本发明化合物与一种或多种的药学上可接受的赋型剂混合制备。制备本发明药物组合物时，活性成分可与稀释剂混合，或封装于载体内，载体可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器。载体可用作稀释剂，它可以是用作赋型剂的固体、半固体或液体材料，或者它为以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、软膏，包含例如多达10％重量的活性化合物，软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉剂。

对于口服给药，活性成分可与口服无毒的药学上可接受的载体混合，例如(但不限于)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等；以及任选崩解剂，例如(但不限于)玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂皂土、黄原胶、藻酸等；以及任选粘合剂，例如(但不限于)明胶、阿拉伯胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；以及任选润滑剂，例如(但不限于)硬酯酸镁、硬酯酸钠、硬酯酸、油酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、滑石粉等。

粉剂形式时，载体可为微粒固体，它与微粒活性成分混合。活性成分可以合适比例与具有粘合性质的载体混合并以需要的形状和尺寸压制生产片剂。粉剂和片剂优选含有约1％-约99％重量百分比的活性成分，它是本发明的新型组合物。合适的固体载体为羧甲基纤维素镁、低熔点蜡以及可可油。

无菌液体制剂包括混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。活性成分可溶于或悬浮于药学上可接受载体，例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水与无菌有机溶剂的混合物。

活性成分也可溶于合适的有机溶剂，例如丙二醇水溶液。其它组合物的制备可将活性成分细颗粒分散于淀粉水溶液或羧甲基纤维素钠溶液或合适的油中。

制剂可为适合人或其它哺乳动物给药的单位剂型，它为包含单位剂量的物理独立单位。单位剂型可为一粒胶囊剂或片剂、或多粒胶囊剂或片剂。“单位剂量”是经过计算产生所需要的治疗效果的预定量本发明活性化合物，它与一种或多种赋型剂结合。

根据涉及的具体治疗，单位剂量的活性成分量可以不同或调整，从约0.1到约1000毫克或更高。

当用于所述指定作用时，本发明的典型口服剂量约0.01-100mg/kg/天，优选0.1-30mg/kg/天，最优选约0.5-10mg/kg/天。如果肠胃外给药，经证实通常有利的给药量为约0.001-100mg/kg/天，优选0.01-1mg/kg/天。本发明的化合物可以一次给予日剂量，或总日剂量可以分剂量给药，每日2次、3次或更多次。如果通过皮下形式给药时，当然是连续给药。

用下列测定和药理试验检测本发明化合物的作用。

[Syk酪氨酸激酶抑制测定]

(1)制备Syk蛋白

使用RT-PCR方法从人Burkett氏淋巴瘤B细胞系Raji(美国典型培养物保藏中心)的总RNA克隆编码人Syk读框的cDNA片段。将cDNA片段插入pAcG2T(Pharmingen，San Diego，CA)，构建杆状病毒转移载体。然后用所述载体和线性化杆状病毒(BaculoGoldTM，Pharmingen)一起转染Sf21细胞(Invitrogen，San Diego，CA)。

在Sf21细胞中克隆并扩增所获得的重组杆状病毒。用这种扩增的高滴度病毒感染Sf21细胞产生与谷胱苷肽-S-转移酶(GST)融合的Syk激酶的嵌合蛋白。

用谷胱苷肽柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Seden)按照生产商的说明纯化获得的GST-Syk。证实所述蛋白的SDS-PAGE纯度为90％以上。

(2)合成肽

接下来，应用肽合成仪合成包含2个酪氨酸残基的30个残基的肽片段KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW。然后生物素化所述片段的N-末端，获得生物素化活化环状肽(AL)。

(3)检测Syk酪氨酸激酶活性

所有试剂用Syk激酶检测缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.0)，10mM MgCl₂，0.1mM Na₃VO₄，0.1％BSA，1mM DTT)稀释。首先，将含3.2μg GST-Syk和0.5μg AL的混合物(35μl)加入96孔板的各孔中。然后向每孔中加入5μl含有2.5％二甲亚砜(DMSO)的受试化合物。向该混合物中加入300μM ATP(10μl)启动酪氨酸激酶反应。最终反应混合物(50μl)包括0.65nM GST-Syk、3μM AL、30μM ATP、受试化合物、0.25％DMSO和Syk激酶检测缓冲液。

室温下温育所述混合物1小时，加入120μl终止缓冲液(50mMTris-HCl(pH8.0)，10mM EDTA，500mM NaCl，0.1％BSA)终止反应。将混合物转移到抗生物素蛋白包被的板中，室温温育30分钟使生物素-AL与板结合。用含0.05％吐温20的Tris缓冲盐水(TBS)(50mM Tris-HCl(pH8.0)，138mM CaCl，2.7mM KCl)洗涤板3次后，加入100μl抗体溶液(其组成是：50mM Tris-HCl(pH8.0)，138mM NaCl，2.7mM KCl，1％BSA，60ng/ml抗磷酸酪氨酸单克隆抗体4G10(Upstate Biotechnology)，其中所述4G10单克隆抗体预先用AmershamPharmacia的试剂盒标记上铕，室温温育60分钟。洗涤后，加入100μl增强溶液(Amersham pharmacia Biotech)，然后用多标记计数仪ARVO(Wallac Oy，Finland)，340nm激发，615nm发射，400msec延迟和400msec窗口，检测时间分辨荧光。

[Src激酶抑制测定]

(1)制备Src及其底物

人Src激酶购自Upstate Biotechnology(Lake Placid，NY)。

从Jurkat cDNA文库获得编码T细胞受体ζ链的cDNA片段。然后ζ链在大肠杆菌中表达为与聚组氨酸标记的融合蛋白(His-ζ)，按照His-tag纯化试剂盒(Novagen，Madison，WI)说明书所述通过镍顺从(nickel resign)纯化。

用TBS稀释His-ζ备10μg/ml浓度的溶液。制得的溶液(100μl)加入镍板的各孔中。于4℃将板温育过夜，使孔表面包被上His-ζ。

用含0.05％吐温20的TBS洗涤板3次后，在His-ζ包被的镍板各孔中加入35μl包含0.1ng Src的反应混合物。然后每孔加入5μl含2.5％DMSO的受试化合物。向该混合物中加入10μl的100μM ATP启动激酶反应。最终混合物的组成为：0.1ng Src，受试化合物，0.25％DMSO，10μM ATP的Src激酶检测缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)，10mM MgCl₂，0.125％BSA)。温和振荡下室温温育混合物45分钟，通过洗涤各孔终止反应。为了检测His-ζ的磷酸化，加入100μl铕标记的4G10抗体溶液，如上所述检测时间分辨荧光。

[检测RBL-2H3细胞释放的氨基己糖苷酶]

在补充15％FCS、青霉素G钠(100单位/ml)和硫酸链霉素(100单位/ml)的基本必需培养基中维持RBL-2H3细胞。在96孔板的各孔中接种3.2万(3.2×10⁴)细胞，在存在0.3μg/ml抗二硝基苯酚(DNP)单克隆小鼠IgE(SPE-7：Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO)下培养24小时以上。用PIPES缓冲液(25mM PIPES，125mM NaCl，2.7mM KCl，5.6mM葡萄糖，1mM CaCl₂，0.1％BSA，pH7.4)温和洗涤各孔后，用合有0.3％DMSO的受试化合物(45μl)于37℃处理细胞15分钟，之后用5μl DNP缀合的牛血清白蛋白(DNP-BSA，Sigma-Aldrich)以0.1μg/ml浓度再于37℃刺激45分钟。回收上清液(20μl)，用等体积的1mM对硝基苯基-β-D-氨基葡糖苷酶的0.1M柠檬酸钠(pH4.5)于37℃温育1小时，以便检测释放的氨基己糖苷酶量。加入200μl的0.1MNa₂CO₃/0.1M NaHCO₃(pH10)终止氨基己糖苷酶反应，检测OD₄₁₀吸光度，以确定氨基己糖苷酶释放量。

[大鼠被动皮肤过敏性(PCA)试验]

6周龄雄性Wistar大鼠在轻度麻醉下，用50μl的0.1μg/ml小鼠抗DNP IgE单克隆抗体(SPE-7)在其刮去毛的背部皮内(i.d.)致敏。24小时后，用含0.6mg DNP-BSA(30)(LSL CO.，LTD)和0.005g伊凡斯蓝的1ml盐水静脉内刺激大鼠。腹膜内注射化合物，0.5小时后注射抗原。没有致敏、刺激和化合物处理的大鼠用作空白(对照)，致敏、刺激和载体处理的大鼠用来测定没有抑制作用的数值。刺激后30分钟，处死大鼠，取下背部皮肤，用甲酰胺于63℃过夜提取背部皮肤中的伊凡斯蓝染料。然后检测620nm的吸光度，获得漏出染料的光密度。

如下计算化合物的PCA抑制百分率：

抑制百分率＝{(平均载体值-样品值)/(平均载体值-平均对照值)}×100％

[大鼠过敏性气管收缩]

用10μg小鼠抗DNP IgE(SPE-7)静脉内致敏6周龄雄性Wistar大鼠，1天后，在乌拉坦(10000mg/kg，i.p.)和加拉明(50mg/kg，i.v.)麻醉下，用0.3ml含1.5mg DNP-BSA(30)的盐水静脉内刺激大鼠。进行气管插管以便进行人工呼吸(2ml/次，70次/min)。通过与压力转换器连接的插管侧支记录肺膨胀压(PIP)。PIP变化反映肺阻力和顺应性。为了评价药物，刺激前5分钟静脉内给予各药物。

体外试验结果见以下实施例表格。所述数据对应于固相合成获得的化合物，因此相当于约40-90％纯度水平。出于实际原因，化合物活性分为如下4级：IC₅₀＝A≤0.5μM＜B≤2μM＜C≤10μM＜D。

本发明化合物还表现出良好的特性和强烈的体内检测活性。

实施例

下面以实施例的方式更详细地介绍本发明，但是绝不能将其解释为限制本发明的边界和范围。

在下列实施例中，除非另有说明，否则所述定量数据为重量百分率。通过MAT95(Finnigan MAT)测定质量。(实施例1)

在-78℃，在15分钟内将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，272ml，435mmol)加入二异丙胺(52.7g，521mmol)的THF(1L)溶液。将乙腈(18.8g，460mmol)的THF(200M)溶液在15分钟内加入LDA(二异丙基氨基化锂)溶液中生成白色沉淀。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用3，4-二甲氧基苯甲腈(50g，306mmol)的THF(200ml)溶液处理。所得混合物在-78℃搅拌20分钟，然后缓慢加热至室温获得澄清的橙色溶液。溶液在室温搅拌过夜。将水(300ml)加入反应混合物。溶液减压部分浓缩，然后在水和CH₂Cl₂之间分离。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。减压浓缩获得粗产物，用MeOH重结晶提纯。收获两次。(总共50.0g，80％收率)

将硫脲(28.0g，367mmol)和α肉桂腈(50g，245mmol)加入乙醇钠的乙醇溶液[用钠(11.3g，490mmol)和乙醇(240ml)制备]中。所得混合物回流加热过夜。将混合物冷却到室温并用水(300ml)稀释，然后用1N HCl中和。过滤所得沉淀然后依次用水、THF洗涤。(64g，定量)

在碘化乙烷(75.6g，485mmol)和4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-巯基-嘧啶(63.8g，242mmol)的DMSO(560ml)溶液中加入饱和NaHCO₃水溶液(270ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(400ml)稀释，滤出沉淀获得所需要的产物。(51.3g，73％)

将4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(乙硫基)嘧啶(25.7g，880mmol)和溴乙醛二甲基缩醛(29.8g，1760mmol)的水(500ml)和THF(35ml)溶液加热回流过夜。将混合物冷却到室温。滤除沉淀用水和MeOH洗涤。分离出为HBr盐产物，将其直接用于下一步无需中和。(25.0g，78％，分子量：315.3968)

用其它可利用苯甲腈商业产品作为3，4-二甲氧基苯甲腈的替代物，并根据上述的类似步骤，可以制备表1中所列化合物。上述定义的IC₅₀等级在表中列出。表1(实施例2)

用3-甲氧基苯甲腈按照实施例1的类似方法制备5-乙硫基-7-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶。

然后在5ml氯磺酸中加入5-乙硫基-7-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(200mg，0.70mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物缓慢地加入冰水中。用CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥。然后浓缩有机层获得4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(201mg，75％)。

4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(200mg，0.52mmol)和哌啶(89mg，1.04mmol)的CH₂Cl₂∶MeOH(2∶1，5ml)溶液在室温搅拌过夜。混合物中加入水，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。浓缩有机层获得粗产物5-乙硫基-7-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]咪唑并[1，2-c]嘧啶，将其用制备型薄层色谱法提纯(45mg，20％)。

分子量：432.5667。

活性等级：C-D

¹H-NMR(DMSO d-6)1.21-1.40(6H，m)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80-2.83(4H，m)，3.37(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，dd)，7.50(1H，s)，7.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.88-7.91(2H，m)

按照以上的类似步骤制备表2所列的化合物。上面定义的IC₅₀等级表中列出。表2(实施例3)

在4-羟基-3-甲氧基苯甲腈(20.0g，134mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入K₂CO₃(55.6g，402mmol)和苄基氯(23.2ml，201mmol)。所得反应混合物回流过夜。冷却到室温后，减压蒸发除去丙酮，残留物重结晶获得4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲腈(28.5g，88％)。然后按照实施例1相似的步骤制备获得7-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶。

然后在7-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(5.0g，12.77mmol)中加入TFA(5ml)和苯硫基甲烷(2ml)。所得反应混合物在室温搅拌过夜。加入冰水，过滤收集生成的沉淀。将粗产物4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯酚悬浮于CH₂Cl₂中，在下一步反应中直接使用无需提纯。(3.4g，88％)

在4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯酚(45mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液中加入溴代乙基乙醚(34ml，0.30mmol)和K₂CO₃(62mg，0.45mmol)。反应混合物在50℃搅拌过夜。在冷却到室温后，将混合物倾入水中，用EtOAC萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩，用制备型薄层色谱法提纯获得所需要的产物。(24.6mg，43.5％)

分子量：373.4774

质谱：374

活性等级：A

¹H-NMR：(CDC13)d 1.25(3H，t，J＝7.0HZ)，1.59(3H，t，J＝7.3Hz)，3.51(2H，q，J＝7.3Hz)，3.62(2H，q，J＝7.0Hz)，3.86(2H，t，J＝5.2Hz)，3.96(3H，s)，4.25(2H，t，J＝5.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4HZ)，7.47(1H，t，J＝0.6Hz)，7.65(4H，m)。

按照以上实施例3的类似步骤制备表3所列的化合物。上面定义的IC₅₀等级表中列出。表3(实施例4)

制备用作原料的3-羟基-4-甲氧基苯甲腈。

首先，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(25g，164.3mmol)、盐酸羟胺(13.7g，197.2mmol)和醋酸钠盐(27g，328.6mmol)的醋酸(200ml)溶液回流过夜。冷却后，减压蒸发除去醋酸。残留物中加入水，过滤收集所得沉淀。粗产物重结晶获得3-羟基-4-甲氧基苯甲腈。(23.54g，96％)

然后用此腈化合物按照实施例3的类似步骤制备表4所列的化合物。表4(实施例5)

使实施例3工艺获得的4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-2-甲氧基酚(750mg，2.49mmol)与1-溴-2-氯乙烷(0.62ml，7.47mmol)以及CS₂CO₃(2.43g，7.47mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流3小时。冷却到室温后，将混合物倾入水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩，残余物用柱色谱法提纯获得7-[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(805mg，88％)。

然后将7-[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(800mg，2.2mmol)的吗啉(10ml)溶液在100℃搅拌过夜。冷却到室温后将混合物倾入氢氧化钠稀溶液，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。粗产物用柱色谱法提纯获得5-乙硫基-7-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-c]嘧啶(650mg，71％)。

分子量：414.5274

质谱：415

活性等级：A

¹H-NMR：(CDC13)d 1.59(3H，t，J＝7.3Hz)，2.61(4H，t，J＝4.6

Hz)，2.88(2H，t，J＝6.0Hz)，3.51(2H，q，J＝7.3Hz)，3.75(4H，t，J＝4.6Hz)，3.96(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，s)，7.61-7.68(4H，m)。按照以上的类似步骤制备表5所列的化合物。表5(实施例6)

7-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(1.1g，3.5mmol)的CH₂Cl₂(25ml)溶液中在0℃滴加1M BBr₃的CH₂Cl₂(25ml，25.0mmol)溶液。反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌过夜。混合物用冰浴冷却，加入冰水，过滤收集沉淀，然后将沉淀悬浮于CH₂Cl₂中获得4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-苯-1，2-二醇。(875mg，87％)

4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-苯-1，2-二醇(86.2mg，0.3mmol)的DMF(2ml)溶液中加入溴乙烷(112μl，1.5mmol)和K₂CO₃(290mg，2.1mmol)。反应混合物在50℃搅拌过夜。冷却到室温后，将其倾入水中用EtOAc萃取。合并有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型薄层色谱法获得7-(3，4-二乙氧基-苯基)-5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(39.1mg，收率36％)。

按照以上的类似步骤制备下表6所列的化合物。表6(实施例7)

4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈(89g，0.60mol)的CH₂Cl₂(1000ml)溶液在存在催化量的二甲基氨基吡啶下，在0℃加入130ml of三乙胺和三氟磺酰氯(triflic chloride)(125g，0.79mol)。在0℃搅拌1小时，用水猝灭反应。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(300ml)和盐水(300ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，浓缩。粗制混合物直接用于下一步无需再提纯。

粗制三氟甲磺酸酯的500ml吗啉溶液在120℃加热2小时。冷却至室温后，减压除去吗啉。残余物用3N HCl(200ml)和EtOAc(300ml)稀释。分出水层后，有机层用3N HCl萃取。合并水层加入6N NaOH溶液碱化，然后用EtOAc萃取。合并有机层用盐水(300ml)洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。粗产物用硅胶过滤。浓缩滤液，残余物用乙醚重结晶获得为白色固体的3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯甲腈。(39g，30％)

用3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯甲腈按照以上实施例1类似步骤制备5-乙硫基-7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶。

分子量：370.4768

质谱；371

活性等级：A

¹H-NMR：CDC13 7.67-7.63(m，4H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.01(d，1H，J＝15.1Hz)，3.97(s，3H)，3.92(t，4H，J＝7.6Hz)，3.51(q，2H，J＝12.2Hz)，3.15(t，2H，J＝7.6Hz)，1.59(t，3H，J＝12.3Hz)。(实施例8)

将钠(3.92g，0.1mol)溶于150ml乙醇中。加入氰基醋酸乙酯(17.5g，0.15mol)和硫脲(12.8g，0.17mol)，将混合物回流2小时。冷却到室温后，加入30ml水。在室温加入硫酸二乙酯(23.9g，0.16mol)，将反应混合物回流15分钟。冷却到室温后，真空浓缩反应混合物。残余物用水/MeOH重结晶获得白色固体产物(13g，50％)。

在6-氨基-2-乙硫基-嘧啶-4-醇(1.1g，6.42mmol)的THF(3ml)溶液中于0℃加入NaH(0.23g，9.64mmol)。15分钟后在0℃加入N-苯基三氟甲磺酰胺(3.4g，9.64mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热至室温。3小时后，将反应混合物用0.5ml水猝灭，真空浓缩。残余物用柱色谱提纯获得白色固体产物(1.7g，7％)。

将三氟甲磺酸酯(100mg，0.33mmol)、芳基溴酸(63mg，0.46mmol)、三邻甲苯基膦(24mg，0.08mmol)、Pd₂(dba)₃(34mg，0.03mmol)和碳酸铯(183mg，0.56mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物剧烈搅拌脱气并用Ar气填充。将混合物加热至80℃1天。冷却到室温，混合物用30ml CHCl₃稀释，通过Celite过滤。浓缩滤液，残余物用制备型薄层色谱法提纯获得偶合产物(40mg，49％)。

氨基嘧啶(20mg，0.08mmol)和二甲基溴乙缩醛(27mg，0.16mmol)的1，4-二噁烷/水(4ml/1ml)混合物溶液回流1天。浓缩反应混合物，残余物用5ml MeOH稀释。混合物用K₂CO₃(2mg)和二异丙基乙胺(0.5ml)处理。过滤混合物，浓缩滤液。残余物用制备型薄层色谱法提纯获得3-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-苯胺(7mg，32％)。

分子量：270.3586

质谱：271

活性等级：A

¹H-NMR：CDC13 7.60(s，1H)，7.58(d，1H，J＝1.4Hz)，7.42(s，1H)，7.39(d，1H，J＝)8.0Hz)，7.33(t，1H，J＝1.9Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，3.72(br s，2H)，3.44(q，2H，J＝7.3Hz)，1.49(t，3H，J＝7.3Hz)

按照以上的类似步骤制备表8所列的化合物。表8(制备中间体I)

7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙硫基咪唑并[1，2-c])嘧啶(25.5g，64mmol)(实施例1制备)的MeOH(500ml)溶液中加入KOH水溶液(2N，135ml，270mmol)，将所得溶液加热回流过夜。所得混合物冷却至室温，减压部分浓缩。收集形成的沉淀，用水洗涤，然后用MeOH洗涤。将这种钾盐悬浮于水中，用1N HCl中和悬浮液获得产物的游离形式(非盐形式)。收集沉淀，依次用水、MeOH洗涤，然后真空干燥。(13g，75％)

5-羟基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(44g，162mmol)和POCl₃(500g)的溶液加热回流4小时。真空浓缩反应混合物，然后加入冰水。过滤收集固体。然后将固体悬浮于水中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤。真空干燥收集的固体(47g，92％)。

用通过以上实施例1-8任何一种方法或通过与以上实施例1-8任一相似的方法制备的不同化合物，可以制备具有不同C-7取代基的各种咪唑并嘧啶中间体。(制备中间体II)

在Ar气氛下于-70℃，搅拌下将75ml正丁基锂的己烷(1.59M)溶液在30分钟内加入4-溴藜芦醚(27.8，128mmol)的无水THF(160ml)溶液。所得白色浆状物在-70℃搅拌1小时。2，4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol)的无水THF(50ml)溶液在Ar气氛下于-30℃，在搅拌下于30分钟内加入浆状物中。所得溶液在-30℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌45分钟。反应用醋酸(6.4ml，104mmol)和水(1ml，56mmol)的THF溶液猝灭。混合物在室温搅拌5分钟，冷却至0℃，用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌，22.7g，100mmol)的THF(30ml)溶液处理。将混合物在室温搅拌10分钟，冷却至0℃，用40ml的3M氢氧化钠水溶液处理，在0℃搅拌10分钟，混合物中加入300ml醋酸乙酯，分出有机层，用MgSO₄干燥。蒸发除去溶剂，残余物用柱色谱法提纯(醋酸乙酯/己烷1∶4)获得产物(13.8g，48.4％)。

将2，4-二氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶(7g，24.55mmol)在0℃加入45ml无水肼中，所得淡黄色悬浮液搅拌30分钟。过滤收集淡黄色沉淀。粗产物用柱色谱法(EtOAc/Hex/甲醇2∶1∶0.1)提纯获得产物(3.9g，56.6％)。

[2-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-肼(1123mg，4mmol)加入到10ml蚁酸中，将混合物在85℃搅拌过夜，在搅拌下将所得黄色溶液倾入50ml冰水中。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤获得产物(1010mg，92.7％)。

将7-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-C]嘧啶-5-醇(1010mg，3.71mmol)的磷酰氯(10ml)和N，N-二乙基苯胺(0.5ml)悬浮液在120℃加热3小时。真空蒸发除去磷酰氯，残余物加入到20ml碎冰和15ml饱和NaHCO₃水溶液混合物中。混合物用2×150ml醋酸乙酯萃取，合并萃取液用MgSO₄干燥。真空蒸发除去溶剂获得淡黄色固体产物(850mg，78.8％)。

用通过实施例1-8任何一种方法或通过与以上实施例1-8相似的方法制备的不同化合物，可以制备具有不同C-7取代基的不同三唑并嘧啶中间体。(实施例9)

将5-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(57.94mg，0.2mmol)、1-(4-氟苯基)哌啶.2HCl(55.69mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(85.31mg，0.66mmol)在3ml 2-丙醇中的混合物在90℃搅拌3小时，冷却至室温。在所得混合物中加入3ml冰水，过滤收集产生的白色固体，干燥获得纯的7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1，2-c]嘧啶产物(56mg，64.6％)。

分子量：433.4846

质谱：434

活性等级C。(实施例10)

将5-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(57.94mg，0.2mmol)、4-氨基甲基吡啶(23.79mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺0.2mmol)、4-氨基甲基吡啶(23.79mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(38.78，0.3mmol)在2-丙醇中的混合物在90℃加热搅拌20小时，然后冷却至室温。蒸发除去溶剂，加入5ml冰水。然后将所得产物用2×10ml醋酸乙酯萃取。合并萃取液用MgSO₄干燥。然后蒸发除去溶剂，加入2ml乙醚。过滤收集产生的固体产物，干燥获得[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]吡啶-4-基甲基-胺纯产物(38mg，52.6％)。

分子量：361.4031

质谱：362

活性等级：A

用中间体I或II任一种按照实施例9或10的类似步骤制备下表9所列化合物。表9(实施例11)

5-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(57.94mg，0.2mmol)和4-氨基苯甲腈(35.44mg，0.3mmol)在混合物2.5ml 2-丙醇和1.5mlH₂O中的悬浮液中加入浓盐酸。然后将混合物在85-90℃搅拌过夜，然后冷却至室温。过滤收集产生的固体，用制备型TLC提纯获得需要的产物4-[7-(3，4-二甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-苯甲腈。(38mg，51.2％)

分子量：371.3983

质谱：372

活性等级：A

用中间体I或II任何一种按照实施例11的类似步骤制备下表10所列化合物。表10(实施例12)

间氟苯胺(88.90mg，0.8mmol)的无水DMSO(1.5ml)溶液中加入叔丁醇钾(94.26mg，0.84mmol)和5-乙基乙硫基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(126.16mg，0.4mmol)。将所得溶液搅拌过夜，然后加入3ml冰水。过滤收集产生的沉淀，用水、2-丙醇以及乙醚洗涤获得(3-氟苯基)-[7-(3，4-[二甲氧基苯基]-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]胺的粗产物。粗产物用制备型TLC提纯获得纯产物(127.000mg，87.1％)。

质谱：365

活性等级：A

用中间体I或II任何一种按照实施例12的类似步骤制备下表11所列化合物。表11(实施例13)

5-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(0.26mmol)和苯硫酚(0.52mmol)的DMSO溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液中和，然后用水稀释，用CHCl₃萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。浓缩所得产物5-苯硫基-7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶，用柱色谱提纯。

分子量：363.4414

质谱：364

活性等级：A

用中间体I或II任何一种按照实施例13的类似步骤制备下表12所列化合物。表12(实施例14)

在5-氯-7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(2.0g，5.80mmol)的DMF悬浮液中在Ar气氛下于0℃加入NaH(60％矿物油溶液，197mg，4.93mmol)。10分钟后，加入2-氨基烟酸甲酯(1.06g，6.96mmol)，然后加入再一部分NaH(60％矿物油溶液，197mg，4.93mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。用0.3ml醋酸猝灭后，将反应混合物倾入水中。有机层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层用MgSO₄干燥。真空浓缩后，含有2-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-烟酸甲酯的混合物在下一步直接使用而无需再提纯。

将上述甲酯在饱和氨水EtOH(20mL)中的混合物搅拌3天。过滤收集所得固体，用MeOH洗涤。真空烘箱干燥获得为浅黄色固体的2-[7-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-C]嘧啶-5-基氨基]-烟酰胺(780mg，40％)。

活性等级：A

用中间体I或II任何一种按照实施例14的类似步骤制备下表13所列化合物。表13(实施例15)

5-氯-7-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(50mg，0.17mmol)、2-巯基-苯甲酸(53mg，0.35mmol)和K₂CO₃(48mg，0.35mmol)的EtOH悬浮液在室温搅拌过夜。反应混合物中加入水。用1N HCl中和，然后用CHCl₃萃取。CHCl₃层用水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。浓缩有机层获得粗产物。所得2-(7-苯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基硫基)-苯甲酸用MeOH重结晶提纯(40mg，57％)。

用中间体I或II任何一种按照实施例15的类似步骤制备下表14所列化合物。表14(实施例16)

将7-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-乙硫基-咪唑并[1，2-C]嘧啶(335mg，1.06mmol)溶于三氟醋酸(TFA，5ml)。5分钟后将TFA蒸发除去。将残余物溶于10ml CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃，加入m-CPBA(70％，524mg，2.12mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌5小时。加入二异丙胺(598mg，4.63mmol)和硫醇(254mg，2.28mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物中加入水，用CHCl₃萃取。有机层用盐水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。浓缩有机层获得粗产物7-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(吡啶-4-基硫基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶，将其用柱色谱法提纯(160mg，41％)。

分子量：364.429

质谱：365

活性等级：A

¹H-NMR：(DMSO-d6)3.67(s，3H)，3.78(s，3H)，6.97(d，1H，J＝8.52Hz)，7.38(d，1H，J＝2.06Hz)，7.54(dd，1H)，7.76(d，1H，J＝1.45Hz)，7.80-7.83(m，2H)，8.00(s，1H)，8.09(s，1H)，8.74-8.76(m，2H)。

用中间体I或II任何一种按照实施例16的类似步骤制备下表15所列化合物。表15(实施例17)

4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯酚(7.5g，18.1mmol)的THF(15ml)溶液在0℃加入NaH(2.3g，56.6mmol)。15分钟后在0℃加入N-苯基三氟甲磺酰胺(10.2g，28.6mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热到室温。1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物用柱色谱法提纯获得为浅黄色固体的三氟甲磺酸酯(6.3g，80％)。

将初始三氟甲磺酸酯(100mg，0.23mmol)、二叔基-2-联苯基磷(17mg，0.06mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg，0.02mmol)和碳酸铯(113mg，0.35mmol)的混合物在封闭管中剧烈搅拌脱气，并充入Ar气体。加入二噁烷(5ml)和相应的胺(50mg，1.62mmol)后，将混合物在130-135℃加热1天。冷却至室温，将混合物用30ml CHCl₃洗涤，通过Celite垫过滤。浓缩滤液，残余物用制备型薄层色谱法提出获得[4-(5-乙硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]-甲基-胺(49mg，68％)。

仲胺(45mg，0.14mmol)、甲醛(37％水溶液，30mg，1.00mmol)和NaBH₃CN(15mg，0.24mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入0.8ml 1NHCl。在室温搅拌过夜后，用0.5ml的1N NaOH猝灭反应。蒸发后，残余物用制备型薄层色谱法提纯获得叔胺(31mg，66％)。

用中间体I或II中任何一种按照实施例17的类似步骤制备下表16所列化合物。

表16

按照上述任何一种方法并结合已知的常规化学合成方法合成下表17所列化合物。上述定义的IC₅₀等级列于表中。

表17

按照上述任何一种方法并结合已知的常规化学合成方法合成表18所列化合物。

表18(制剂实施例1)

实施例1合成的化合物(10.0mg)和硬酯酸镁(3.0mg)的混合物用可溶性淀粉水溶液(7.0mg/0.07ml)制粒。干燥所得颗粒，与70.0mg乳糖以及50.0mg玉米淀粉混合。将混合物压制成片。(制剂实施例2)

实施例1合成的化合物(5.0mg)和氯化钠(20.0mg)溶于蒸馏水中得到总体积2.0ml溶液。过滤所得溶液，然后在无菌环境装入2ml-安瓿中。安瓿经过消毒、封装获得注射溶液剂。

(大鼠过敏性支气管收缩)

用10μg小鼠抗DNP IgE(SPE-7)静脉内致敏6周龄雄性Wistar大鼠，1天后，在乌拉坦(10000mg/kg，i.p.)和加拉明(50mg/kg，i.v.)麻醉下，用0.3ml含1.5mg DNP-BSA(30)的盐水静脉内刺激大鼠。进行气管插管以便进行人工呼吸(2ml/次，70次/min)。通过与压力转换器连接的插管侧支记录肺膨胀压(PIP)。PIP变化反映肺阻力和顺应性。为了评价制剂实施例2的药物，刺激前5分钟静脉内给予药物(3mg/kg)。本发明化合物表现出强烈的体内检测活性。