1－羟基－1，1－双膦酸类化合物的合成方法

摘要

本发明的目的为寻找一种能克服现有合成1－羟基－1，1－双膦酸类化合物技术上的不足，提供一种反应条件温和，操作简单，产率良好的新方法。本发明采用醛为原料，通过加成、氧化两步温和的反应得到酮基亚膦酸酯，不用分离纯化直接进行下一步反应得到相应的1－羟基－1，1－双膦酸类化合物。我们的方法与现有方法相比，反应条件温和，操作简单，产率良好。特别适用于一些多官能团的化合物合成。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成方法，更具体地讲涉及1-羟基-1，1-双膦酸类化合物的合成方法的改进。

技术背景

双膦酸是类似天然焦磷酸的一类具有独特生物活性的有机合成化合物，中心碳原子上包含两个磷酸基团形成“P-C-P”的结构，因此能够抵制体内水解酶的作用。1-羟基-1，1-双膦酸类化合物作为其中最有效的化合物广泛应用于有关骨骼疾病，如Paget′s病、恶性肿瘤的骨转移、骨质疏松症等(R.G.G.Russell and M.J.Rogers，Bone，1999，25(1)，97-106.，G.A.Rodan and T.J.Martin，Science，2000，289，1508-1514.)。近年来，芳香性双膦酸类化合由于其抗炎、降脂等新奇的活性倍受关注(S.T.Schlachter，L.A.Galinet，S.K.Shields，et al，Bioorg & Med.Chem.Lett，1998，8，1093-1096.，M.Leeouvey and Y.Leroux，Heteroatom.Chem，2000，11，556-561.)。1-羟基-1，1-双膦酸类化合物的合成，文献已经报道了几种方法(JD.Curry，Topics in Phosphorous Chemistry，Interseience，1972，p.37-102.，M.Eisenhut，J.Barber and D.M.Taylor，Appl.Radiat，1987，38，535-540.，D.A.Nieholson and H.Vaughn，J.Org.Chem，1971，36，3843-3845.，R.Ruel，J.P.Bouvier and R.N.Young，J.Org.Chem，1995，60，5209-5213.5-9)。一般的合成方法是以羧酸和三氯化膦(或三溴化膦)直接反应得到。但此法仅限于一些结构简单，特别是烷基取代的化合物，不能应用于芳香类的复杂化合物。按照文献上的描述，1-羟基-1，1-双膦酸可以间接从酰氯和亚膦酸三烷基酯获得。然而按照这种方法，第一步酰氯和亚膦酸三烷基酯的Miehaelis-Arbuzov反应需在强酸性条件下进行的，且所得酮基亚膦酸酯作为关键中间体含有酸性杂质需通过蒸馏来纯化。因此此法不但操作烦琐，成本高，而且不适于一些高沸点的多官能团化合物的合成。

发明内容

本发明的目的是寻找一种能克服现有合成1-羟基-1，1-双膦酸类化合物技术上的不足，提供一种反应条件温和，操作简单，产率良好的新方法。

本发明通过如下方法实施：以醛为原料，通过加成、氧化两步温和的反应得到酮基亚膦酸酯，不用分离直接进行下一步反应方便地得到相应的1-羟基-1，1-双膦酸类化合物，合成路线见下列反应式1：

                            反应式1

通常醛与亚膦酸二烷基酯在有机胺催化下于小极性溶剂中，例如乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯，10-35℃搅拌反应0.5-24小时析出沉淀，过滤得羟基膦酸酯。羟基膦酸酯溶于适量下述溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂中，它们是：甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯醋酸乙酯、丙酮，加入合适的氧化剂，例如二氧化锰、二氧化铬、或其吡啶络合物，0-50℃反应5-48小时。抽干溶剂，所得酮基亚膦酸酯不用分离直接于惰性溶剂中在诸如正丁胺、三乙胺、二正丁胺、乙胺等有机胺的催化下，加入亚膦酸二烷基酯在-20-10℃搅拌反应0.5-5小时，析出沉淀，过滤重结晶得最终产物。

本发明的方法与文献方法相比，反应条件温和，操作简单，产率良好。特别适用于一些多官能团的化合物合成，如实施例中描述的2，3-二甲氧基苯取代的双膦酸。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明作进一步描述，但并不对本发明作任何一种限制。1-羟基-1-(2，3-二甲氧苯基)-甲基膦酸二甲酯(A-1)在250ml圆底烧瓶中，依次加入120ml乙醚、33.0g(0.2mol)2，3-二甲氧基苯甲醛、35.0g(0.32mol)亚膦酸二甲酯、1.7ml(0.01mol)二正丁胺。室温搅拌半小时，出现白色沉淀。2h后结束反应，过滤，二氯甲烷-乙醚重结晶得白色晶体39.9g，mp120-121℃，产率为72.8％。元素分析C₁₁H₁₇PO₆，理论值(％)：C47.82，H6.16；实测值(％)：C47.92，H6.19。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.59-3.78(m，6H，PO(OCH₃)₂)，3.85-3.90(d，6H，-OCH₃)，4.88(s，1H，-OH)，5.40-5.48(d，1H，1-CH)，6.82-6.86(d，1H，Ar-H)，7.02-7.09(m，1H，Ar-H)，7.15-7.21(d，1H，Ar-H)。EI(z/m)：276(M⁺)，167(M⁺-PO(OCH₃)₂)1-(2，3-二甲氧苯基)-甲酰膦酸二甲酯取5.5g(0.02mol)A-1溶于40ml氯仿，搅拌下将35g新制备的活性MnO₂加入反应液中，室温反应过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物3.58g，粗品直接投入下步反应。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.90(s，3H，-OCH₃)3.95-3.97(m，6H，PO(OCH₃)₂)，3.98(s，3H，OCH₃)，7.05-7.09(m，2H，Ar-H)，7.30-7.39(m，1H，Ar-H)。1-羟基-1-(2，3-二甲氧苯基)-甲基双膦酸四甲酯0.8g(7.3mmol)亚膦酸二甲酯与0.06ml(0.37mmol)二正丁胺溶于20ml乙醚后，于冰盐浴下滴加1g(3.6mmol)化合物A-2，搅拌片刻产生白色沉淀。0℃反应2h后，过滤，乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.58g，mp186-188℃，产率为42.4％。元素分析C₁₃H₂₂P₂O₉，理论值(％)：C40.63，H5.73；实测值(％)：C40.55，H5.98。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.61-3.83(m，12H，PO(OCH₃)₂)，3.89-3.96(d，6H，-OCH₃)，4.40(s，1H，-OH)，7.02-7.69(m，3H，Ar-H)。³¹PNMR(CDCl₃)δppm：19.8。EI(z/m)：384(M⁺)，275(M⁺-PO(OCH₃)₂)。