水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法

摘要

本发明属于水杨酸莰醇/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX－1的抑制作用，而增强对COX－2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用。反应过程分两步：第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到的化合物分子中含有莰醇/异莰醇，莰醇/异莰醇对COX－2具有靶向作用，表现出选择性抑制作用。

说明书

技术领域

本发明属于水杨酸莰醇/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。

背景技术

对于不是由致病病原体引起的炎症，其治疗手段主要依靠两大类药物。甾体类抗炎药物(SAIDs steroidal anti-inflammatorydrugs)和非甾体类抗炎药物(NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs)。

甾体类抗炎药物是指以甾核为基本结构的一类激素类药物。临床常用的是糖皮质激素(GCS)，如：可的松、氢化可的松、地塞米松、强的松等。其基本作用机制在于：糖皮质激素与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。糖皮质激素虽疗效肯定，但其所致激素紊乱、骨质疏松、水钠潴留、腹部肥胖、肌肉萎缩、皮肤变薄、满月脸、创伤不易愈合、情绪不稳等毒副作用严重，而且，停药后会发生皮质萎缩，反跳现象亦很严重。这些严重毒副作用致使治疗无法继续。

非甾体类抗炎药物是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇类药物。1899年，第一个非甾体类抗炎药阿司匹林问世，也标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。随后，一批其他的非甾体类抗炎药物相继问世，本世纪50年代出现了吡唑啉酮类药物如保太松，其有强抗炎和止痛作用，但对骨髓有严重毒副作用；60年代的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛，有强抗炎、解热和止痛作用，但是该药对肠胃、肝、肾有严重不良反应；70年以来，以布洛芬为代表的苯丙酸类药物，以双氯芬酸为代表的苯乙酸类药物，以依托芬那酯为代表的芬酯类药物，以匹罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物相继出现，并且不良反应减少，但是，仍存在不同程度的毒副作用。目前，一些新上市的非甾体类抗炎药物如：塞来克西、罗非克西，毒副作用已经显著减弱。

1971年，Vane和其同事发现(Nature，1971，231(25)232.)阿司匹林类非甾体类抗炎药物是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，下称COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，使用非甾体类抗炎药物所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤等，也是由于抑止了在胃和肾中发挥正常生理功能生理性前列腺素所致。1991年，Herschman和Simmono(William Harvey Research Ltd，1997.24.)用分子克隆技术证实了第二种COX同工酶的存在，即：环氧化酶-2(COX-2)。在正常情况下COX-2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子中时，即诱导产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。COX-1、COX-2的结构、分布和调节不同，但二者有60％的序列重复，大多数能抑制COX-2的非甾体类抗炎药物几乎都能抑制COX-1。研究表明，抗炎药物对COX-1的抑制力越强，引起的不良反应越大；对COX-2的抑制作用越强，则取得的疗效越好。

发明内容

本发明的目的是提供一种水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。

对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX-1的抑制作用，而增强对COX-2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用。

本发明选择的酰卤和醇具有如下结构：其中R＝L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇

R’＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯酰基对碘基苯酰基或对氟基苯酰基

X＝氯、溴或碘

反应过程分两步：

第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，所用的莰醇为：L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇；所用的碱性试剂为正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；溶剂有四氢呋喃、乙醚或二氧六环；

莰醇/异莰醇成盐：

将1摩尔的莰醇/异莰醇溶于100～1000毫升四氢呋喃、二氧六环或乙醚和0.01～0.5摩尔四甲基乙二胺溶液中，控温低于30℃，搅拌下滴加1～1.5摩尔正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；滴毕，反应10分钟以上，得到莰醇/异莰醇锂盐的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶液。该醇盐的四氢呋喃二氧六环溶液不经分离直接用于酯化反应。

第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到目标产物莰醇/异莰醇基水杨酸酯及其衍生物，所用的酰卤由乙酰基水杨酸、丙酰基水杨酸、丁酰基水杨酸、戊酰基水杨酸、己酰基水杨酸、苯酰基水杨酸、对碘基苯酰基水杨酸或对氟基苯酰基水杨酸与氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷反应得到。

将莰醇锂盐溶液搅拌下滴加到0.5～10倍摩尔量的水杨酸衍生物的酰卤的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶剂中，反应1～48小时，反应结束后，溶液经碱洗、酸洗、水洗，有机相浓缩，通过重结晶或柱色谱分离得到纯的目标化合物，产率30～70％。

本发明得到的化合物分子中含有莰醇/异莰醇，莰醇/异莰醇对COX-2具有靶向作用，表现出选择性抑制作用。

具体实施方式

实施例1：

乙酰水杨酸L-(-)-莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)L-(-)-莰醇溶于200毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加700毫升(1.12摩尔)1.6摩尔升的正丁基锂，反应10分钟。加入到198.5克(1摩尔)乙酰水杨酸酰氯的200毫升乙醚和10毫升(0.06摩尔)四甲基乙二胺溶液中。1小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到L-(-)莰醇基乙酰水杨酸酯。

实施例2：

丙酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于400毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加750毫升(1.2摩尔)1.6摩尔升的仲丁基锂，反应20分钟。加入到233克(1.1摩尔)丙酰水杨酸酰氯的400毫升乙醚和20毫升(0.13摩尔)四甲基乙二胺溶液中。1小时后，分别用1000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到D-(+)-莰醇基丙酰水杨酸酯1。

实施例3：

丁酰水杨酸L-(-)-异莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)L-(-)-异莰醇溶于600毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加800毫升(1.28摩尔)1.6摩尔升的特丁基锂，反应40分钟。加入到271.4克(1.2摩尔)丁酰水杨酸酰氯的500毫升乙醚和50毫升(0.33摩尔)四甲基乙二胺溶液中。1.5小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到L-(-)-异莰醇基丁酰水杨酸酯。

实施例4：

戊酰水杨酸D-(+)-异莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)D-(+)-异莰醇溶于1000毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加850毫升(1.32摩尔)1.6摩尔升的甲基锂，反应60分钟。加入到240.2克(1摩尔)戊酰水杨酸酰氯的1000毫升乙醚和100毫升(0.6摩尔)四甲基乙二胺溶液中。12小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到D-(+)-异莰醇基戊酰水杨酸酯。

实施例5：

己酰水杨酸L-(-)-莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)L-(-)-莰醇溶于400毫升四氢呋喃溶液中，冰浴冷却下滴加700毫升(1.12摩尔)1.6摩尔升的苯基锂，反应30分钟。加入到254.2克(1摩尔)己酰水杨酸酰氯的200毫升四氢呋喃溶液中。2小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到L-(-)-莰醇基己酰水杨酸酯。

实施例6：

(对碘基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于600毫升四氢呋喃溶液中，冰浴冷却下滴加750毫升(1.2摩尔)1.6摩尔升的丁基锂，反应40分钟。加入到386.5克(1摩尔)的(对碘基)苯甲酰水杨酸酰氯的500毫升四氢呋喃溶液中。5小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到(对碘基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯。

实施例7：

(对氟基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成：

153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于1000毫升二氧六环溶液中，冰浴冷却下滴加850毫升(1.32摩尔)1.6摩尔升的丁基锂，反应60分钟。加入到334.2克(1.2摩尔)的(对氟基)苯甲酰水杨酸酰氯的800毫升二氧六环溶液中。10小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到(对氟基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯。