用于治疗抑郁症和相关病症的包括米氮平的联合用药物

摘要

本发明涉及一种联合用药物，它包括一定量的米氮平或其可药用盐或其溶剂合物以及一定量的吉哌隆或其可药用盐或其溶剂合物且可以任选包括一种或多种可药用载体，其中所述吉哌隆的用量和所述米氮平的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的加合作用。可以将这种联合用药物用于治疗抑郁症和相关病症，由此本发明还提供了抑郁症和相关病症的新型治疗方法。

说明书

本发明涉及一种包括米氮平的联合用药物、涉及一种包含包括米氮平的剂量单位的药包并涉及一种抑郁症和相关病症的治疗方法。

诸如抑郁症和焦虑这样的中枢神经系统病症是影响所有年龄段人的疾病。尽管存在许多治疗这些疾病的药物，但是目前可得到的治疗方法通常仍然不充足。最值得注意的是在患抑郁症或焦虑的全部受治疗者中有大约三分之一没有确定的治疗结果且有效治疗组中恢复缓慢，其中最早在开始进行药物治疗后2周时才发挥作用。

米氮平(Org 3770；公开在美国专利US 4,062,848中)或新近引入的药物吉哌隆(公开在美国专利US 4,423,049中)是用于治疗抑郁症和焦虑的具备有利的副作用分布和极低过量致死危害的现代药物的实例。为了更有效地进行治疗，希望有不同的药物作用机理使能够互补应用，这种情况的结果是在患者对一种药物没有反应的意义上，对另一种药物产生反应。有时可以开据具有相同治疗适应证的药物作为联合疗法的药物以便有利于这类互补作用，尽管一般不会建议联用抗抑郁药，这是因为它们具有使副作用累积或使毒性相互作用协同的危害(Schweitzer和Tuckwell，在《药物的安全性》(Drug Safety)1998年第19卷第455-464页中所述)。通常的情况是，如果看起来已知的药物联用在个体患者中发生确定的作用，那么这种确定的作用仅是由于联合用药物中的药物之一产生的。更为理想的情况是两种药物对相同的适应证具有确切的协同作用，其含义是该联合用药物的作用优于两种药物在个体患者中作用的加和作用。仅存在极少数已知治疗药物具有协同相互作用，发现这种协同作用在治疗中枢神经系统疾病的领域中是可接受的。可得到大部分有关通过将锂添加到抗抑郁药中来治疗抵抗性抑郁症的所谓强化疗法的信息。对应用这类联合用药物要谨慎地考虑到锂的副作用(Hardy等，《临床精神药理学杂志》(Journal Clin.Psychopharmacology)，第17卷，第22-26页，1997)。已经公开了使用锂与米氮平的联合用药物的结果是可以产生优良的结果，但这种强化作用并非强到可以将这种联合用药物选作治疗抑郁病症的首选的程度(Bruijn等，《临床精神病学杂志》(Journal Clin.Psychiatry)，第59卷，第657-663页，1998)。

因此，所有更令人意外的是发现米氮平与吉哌隆具有协同作用。本发明提供了一种联合用药物，它包括一定量的米氮平或其可药用盐或其溶剂合物以及一定量的吉哌隆或其可药用盐或其溶剂合物且可以任选包括一种或多种可药用载体，其中吉哌隆的用量和米氮平的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的作用。因此，当将吉哌隆和米氮平用于治疗抑郁症和相关病症时，它们确实具有协同相互作用。结果是米氮平和吉哌隆的联合应用在更多患者中具有优于各药物单独使用产生的作用。这种良好的作用可以使副作用更低或在个体患者或治疗组患者总体结果方面恢复得更快或更完全。在治疗上述抵抗性抑郁症、也称作顽固性抑郁症或治疗顽固性抑郁症的治疗过程中优选使用该联合用药物。

本发明由此涉及来自不同药物种类的两种不同的亲精神药物的给药方法，每种药物在治疗抑郁症和相关病症过程中可促进另一种药物的治疗功效。

下面对上述使用术语的说明用于更好地阐明本发明提供的技术方案。

药物名称米氮平还指的是米氮平的各个(R)和(S)对映体。可以将它们作为其盐、主要是游离的即与低于5％、优选低于2％、特别是低于1％的另一对映体或作为按任意比例的这类对映体的混合物使用，所述的对映体的混合物包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。

除非另有说明，活性成分的全部用量指的是作为碱的米氮平或吉哌隆的重量。按照本说明书中的术语，药物吉哌隆和米氮平是所述联合用药物的活性组分或活性成分。

可药用盐包括酸加成的盐，所述的酸例如有盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。

术语可药用载体和赋形剂指的是那些本领域中公知用作丸剂、片剂、胶囊剂等中的填充剂或载体物质的物质。这些物质通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关可药用载体和赋形剂的汇编可以在药物赋形剂手册《Handbook of Pharmaceuticalexcipients》(第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and ThePharmaceutical Press，London，1994)中找到。特别可以将乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物用作本发明联合用药物中活性成分的载体。

术语联合用药物指的是可以看作是目的在于联用米氮平和吉哌隆的任意剂型。在本说明书中也可以将米氮平和吉哌隆的这类联合用药物称作本发明的联合用药物。可以理解的是可以以伴随的方式、即以相同或不同药物制剂或依次的形式给予该联合用药物中的化合物。如果依次给药，那么不应将给予第二种(或附加给予)活性组分延缓至失去联用活性组分的有益的有效作用。本说明书中对联合用药物的最低要求在于该联合用药物产生的联合用途应是联用活性组分的有益的有效作用。可以通过工具、储备物、配装物和/或帮助使用本发明联合用药物的其它用具推断出联合用药物的这种有目的的应用。例如，通过适当添加说明书或辅助设备乃至用于联合应用的决定因素可以制备联合用药物。例如，联合应用的决定因素可以保留在联合用药物活性组分剂量单位分配器的特性中。活性组分由此可以是单独的剂量单位，但该联合用药物仍然可以具有导致按预定程序和/或在预定时间通过分配器特性使用该联合用药物剂量单位的决定因素。联合应用的优选决定因素当然是一种药物组合物形式的联合用药物中两种活性成分的配方。

因此，本发明在一个方面中提供了一种药物组合物，它包括米氮平或其可药用盐或其溶剂合物以及吉哌隆或其可药用盐或其溶剂合物。

米氮平和吉哌隆单独的作用通常称作抗抑郁作用，指的是改善抑郁患者的情绪的作用。然而，这些药物的作用并不限于在抑郁患者中的作用。另外，已知由中枢神经系统影响的某些其它疾病和症状通过使用米氮平或吉哌隆治疗而得到改善。更一般来说，这些药物具有亲精神活性。该术语在本文中指的是对中枢神经系统功能的任何作用、用于影响哺乳动物、特别是人的健康行为和感觉。

术语’抑郁症和相关病症’指的是本领域技术人员根据其目前使用的抗抑郁药的知识理解的医学领域。将那些对于用分类为抗抑郁药的药物治疗有确定反应的那些病症看作本发明说明书中与抑郁症相关的疾病。这类疾病例如是焦虑病症，诸如恐慌病症、强迫观念病症、创伤后应力障碍或慢性疼痛综合征。众所周知抗抑郁药对行为和精神功能具有更全面的有益作用，这种作用并非限于对抑郁症的作用。本发明还包括的是以抗抑郁药的方式在治疗焦虑中的用途，即这种用途因为它的长期作用而可以扩展应用，这与也称作弱安定药的典型抗焦虑药区别开来，所述的抗焦虑药具有缓解急性焦虑和通常的镇静作用。后者的抗焦虑/镇静作用通常是由于与大脑中GABA-受体的相互作用而导致的。

这类药物信息可以导致将药物分成不同的种类。可以以药理机制为基础给药物分类而与’抗焦虑药、’抗抑郁药’、’精神抑制药’等这样的药物分类或’四环素类’、’苯二氮_类’等这样的化学分类无关。在这种意义上，通常将吉哌隆而非米氮划分在另一药物种类中。如果将后者称作’α₂-阻断剂’或’去甲肾上腺素能和选择性5-羟色胺拮抗剂’(’NASSA’)，那么将吉哌隆称作部分5-HT_1A-兴奋剂’。

尽管能够以原料化学物质的形式给予所述联合用药物中的活性组分，但是优选将它们制成药物组合物、在本发明上下文中也称作药物制剂。合适的组合物包括那些适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的组合物。本发明实施方案中的药物组合物包括米氮平或吉哌隆或其组合以及一种或多种可药用载体或赋形剂且可以任选包括其它治疗剂。本发明进一步提供了本发明组合物在抑郁症和相关病症疗法中的用途。此外，本发明包括米氮平和吉哌隆在制备包括米氮平和吉哌隆的药剂中的用途，这种药剂对疗法、特别是治疗抑郁症和相关病症而言具有改善功效的亲精神活性。这种药剂比各药物单独使用具有增强的作用或较少的副作用。该药剂的优选用途是用于治疗抵抗性抑郁症。本发明还包括米氮平和吉哌隆在制备以分别与吉哌隆或米氮平联用方式(伴随或依次)给药用于治疗抑郁症或相关病症的药剂中的用途。

本发明的一个重要方面在于提供了一种用于治疗患有抑郁症或相关病症的脊椎动物种类个体、例如包括人体患者在内的哺乳动物的方法，该治疗方法包括给予有效量的米氮平与吉哌隆的步骤。治疗所需的每日剂量优选为单剂量或在该天中以适当间隔给予的两次或三次亚剂量。实际上，这意味着其中包括以联用方式提供含有米氮平的剂量单位和含有吉哌隆的剂量单位或提供含有米氮平和吉哌隆的剂量单位以便对接受者给药或由需要治疗的接受者来摄取。

因此，在本发明的一个实施方案中，可以将米氮平和吉哌隆的混合物制成单位剂型形式的药物制剂，例如将这种单位剂型以片剂、丸剂、胶囊等的形式给药。这类剂型在本领域中是公知的，例如如标准参考书Gennaro等的《Remington氏药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture))中所述。还可以使用药物上合适的液体将所述的化合物制成溶液、混悬液、乳剂形式的注射剂或制成例如鼻用喷雾剂这样的喷雾剂形式来施用。

为了制备药物组合物且更具体地说是给药单位，本发明进一步包括一种包含米氮平和吉哌隆的药物制剂的制备方法，该方法包括将一定量的米氮平(或其可药用盐)和一定量的吉哌隆(或其可药用盐)混入一种或多种药物赋形剂的步骤。

近来更常见的是给患者开″患者用药包″形式的药物制剂的处方，该药包含有一定数量的给药单位或在不同治疗期限中给予计量的单位剂量通常为泡罩包装的单一包装所使用的其它用具。患者用药包具有优于传统处方的优点，其中药剂师可以从需要批量提供药物的患者中挑出患者，即患者始终可以获取通常在传统处方中没有的患者用药包中包含的包装说明书。已经证实包含的包装说明书可以改善患者对临床医师指导的依从性。因此，本发明进一步包括上文所述的药物制剂以及适合于所述制剂的包装物。在这类患者用药包中，可以根据说明书、工具、储备物、配装物和/或帮助以最适合于治疗方法的方式使用该制剂的其它用具推断出联用治疗抑郁症或相关病症的制剂的有目的的应用。这类措施使得患者用药包特别适合于和适用于以本发明的联合用药物进行治疗。

另一个实施方案特别包括含有单独的剂量单位的包装，其中一个或多个剂量单位含有米氮平或其可药用盐且其中一个或多个剂量单位含有吉哌隆或其可药用盐。包装含有将患者治疗预定时间期限、例如2周、1个月或3个月的足量片剂、胶囊等。

就本发明联合用药物的用途而言，它应以进行治疗的有效量提供活性组分。当然，需要产生有效作用的米氮平(或其可药用盐或其溶剂合物)和吉哌隆(或其可药用盐或其溶剂合物)的联合用药物的用量可以改变且最终由医务人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。

一般来说，米氮平对人体的合适的给药剂量在0.05-5mg/千克接受者体重/天的范围、优选在0.1-1.0mg/千克体重/天的范围。

吉哌隆对人体给药的合适剂量通常在0.01-3mg/千克接受者体重/天的范围、优选在0.05-0.7mg/千克体重/天的范围。

可以通过制药领域中众所周知的任意方法、例如使用Gennaro等在《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture))中所述的方法来制备本发明的组合物(制剂)。这类方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。这类辅助组分包括那些本领域中常用的组分，诸如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。

可以将适合于口服给药的制剂制成诸如含有预定量活性组分的丸剂、片剂或胶囊这样的分散单位、制成粉剂或颗粒剂、制成溶液或混悬液。还可以将活性组分制成大丸剂或糊剂或可以使活性组分包含在脂质体内。

可以将直肠给药用制剂制成栓剂或灌肠剂。

就非肠道给药而言，合适的制剂包括含水和非水性无菌注射剂。可以将这类制剂制成单位剂量或例如密封小瓶和安瓿这样多剂量容器的形式且可以将这类制剂在仅需要在使用前添加例如水这样无菌液体载体的冷冻干燥(冻干)条件下储存。

适合于经鼻部吸入给药的制剂包括可以通过计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细粉尘或雾。

为了制备例如片剂这样的剂量单位，所关注的是常用添加剂的应用，诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般来说，可以使用不会干扰活性化合物功能的任意可药用添加剂。活性组分的合适量例如是包括1-50mg米氮平和一般为1-30mg吉哌隆的片剂。在一个特定的实例中，获得了包括15mg米氮平和10mg吉哌隆的片剂。

可以使用US 4,062,848中所述的方法制备米氮平，将该文献的内容引入本文作为参考。

可以通过本领域中任意公知的方法来制备吉哌隆。一般来说，通过美国专利US 4,423,049中所述的方法来制备该化合物。含有吉哌隆的药物组合物公开在US 5,478,572中。将这些文献的内容引入本文作为参考。

通过下列实施例来进一步解释本发明。

进行抗抑郁活性试验以便证实联用米氮平和吉哌隆可以强化其抗抑郁分布。所选择的试验是小鼠自卫或大理石埋藏试验和大鼠EEG睡眠-觉醒活动(ACSO)试验。

实施例1自卫埋藏试验

研发了大理石埋藏试验并将其作为验证抗焦虑活性的前期临床试验(Andrews和Broekkamp(1993)：“鉴定抗焦虑或致焦虑(anxiogenic)活性剂的步骤”(Procedures to identify anxiolytic or anxiogenicagents)-《行为神经科学》(Behavioural Neuroscience)，编辑：A Sahgal，37-54页，IRL Press，Oxford)。大理石埋藏试验是将幼鼠置于装有25块大理石(排列在锯屑表面上)的新环境中。被小鼠埋藏的大理石块数的减少量推断为抗焦虑样/抗抑郁样作用。

单独给予吉哌隆减少了埋藏大理石的数量，其中通过皮下注射给药(S.C.)的ED₅₀为2.16mg.kg^-1。单独给予米氮平减少了大理石埋藏数量，其中通过S.C.的ED₅₀为5.5mg.kg^-1。进行另一系列的三个单独实验，在此过程中与一定范围的S.C.吉哌隆剂量(0、0.1、0.3、1、3mg.kg^-1)共同给予三种单剂量的米氮平(0.3、1、3mg.kg^-1)。共同给予的米氮平和吉哌隆剂量在米氮平剂量增加时以依赖性方式降低了吉哌隆的ED₅₀(参见表I)。

表I.联用吉哌隆和米氮平疗法对抗焦虑/抗抑郁活性的大理石埋藏试验中行为的作用。纵列表示使用按分钟计的预治疗时间的治疗方案、给予的剂量和计算的ED₅₀。

    (mg.kg^-1)    (mg.kg^-1)    米氮平(mg.kg^-1)  吉哌隆  吉哌隆(-30’)    0、0.3、1、3、10    2.16  米氮平(-30’)  0、2.2、4.6、10、22          -    5.5吉哌隆(-30’)/米氮    平(-40’)    0.3    0、0.1、0.3、1、3    0.75吉哌隆(-30’)/米氮    平(-40’)    1    0、0.1、0.3、1、3    0.5吉哌隆(-30’)/米氮    平(-40’)    3    0、0.1、0.3、1、3    0.4实施例2EEG试验

本试验的目的在于使单独使用吉哌隆和共同给予米氮平和吉哌隆后对大鼠睡眠-觉醒行为的作用特征化。为了这一目的，另外研究了米氮平对它自身的作用。通过使用脑电图描记(EEG)记录、肌电图描记(EMG)记录并通过记录运动指数来分析睡眠-觉醒行为。以这些信号为基础，每2秒自动将睡眠-觉醒行为分成6个等级：主动觉醒、被动觉醒、浅睡眠、深睡眠、中间睡眠阶段和快波眼动期睡眠(REM)(Ruigt等：大鼠睡眠阶段大规模自动系统，I.方法和技术方面(A large scaleautomated system for rat sleep staging.I.Methodology andtechnical aspects.)-《脑电图和临床神经生理学》(Electroenceph.and Clin.Neurophysiol.)；1989；73：52-64)。对32只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Olac，Bicester，UK，重250-800g)同时进行各项实验、将它们再分成4个治疗组。在整个实验过程中，动物均居留在记录笼中且仅在注射载体或测试化合物时将它们取出。各实验包括三个阶段。第一个阶段(″测试阶段″)从10：00 AM开始、有2-5小时的可变期限，将该阶段用作适应期并用于评价所记录的EEG和EMG信号的质量。第二和第三阶段均从两个连续天中的2：30 PM开始且各自有15.5小时的期限。在第二阶段开始时，所有的组均接受载体治疗；在第三阶段开始时，所有的组均接受它们的测试化合物。治疗组之一通常在两个阶段中接受载体治疗以用作实验中其它组的基准。进行单独的实验，其中测试单一腹膜内不同给予剂量的吉哌隆(1.0、3.0、10.0mg/kg)或米氮平(2.2、4.6、10mg/kg)或米氮平(2.2mg/kg)与吉哌隆(1.0、3.0、10mg/kg)。将吉哌隆溶于0.9％NaCl m/v水溶液(盐水)；将米氮平溶于5％m/v Mulgofen(EL 719，GAF)的盐水溶液(＝0.9％m/v NaCl水溶液)。

预先对照安慰剂[PLAC]按照不同剂量独立地以可比的方式测试来自不同亲精神药物种类(抗抑郁药[AD]、抗精神病药[APS]、安眠药[HYP]、抗焦虑药[AXL]、刺激剂[STIM]、抗惊厥药[AC])的大量参比化合物(Ruigt等，“对基于药物对大鼠睡眠作用的判别分析的亲精神药物种类的基于计算机的预测”(Computer-based prediction ofpsychotropic drug classes based on a discriminant analysis ofdrug effects on rat sleep)-《神经精神生物学》(Neuropsychobiology)；1993；28：138-154)对大鼠睡眠-觉醒行为的作用。对这6种类型对精神起作用的药物与加入作为另一种类的安慰剂中的这些化合物在活性剂量下的作用分布进行判别分析。将所得的判定函数用于预测单独使用吉哌隆和共同给予吉哌隆与米氮平后的药物-疗法应用领域。结果

将腹膜内给予米氮平、吉哌隆和米氮平与吉哌隆联合药物后药物诱发的睡眠觉醒行为的改变列在表II、III和IV中。表中列举了测试化合物对几种睡眠图参数的作用，这些参数用于随后在治疗后2个接续的3小时期限和治疗后9-14小时中5小时黑暗期限的药物分级。表II：注射药物后0-3小时期限内的总体作用(将数据表示为超过对照值的百分比改变)。

  药物  米氮平  吉哌隆  吉哌隆  吉哌隆吉哌隆+  米氮平吉哌隆+  米氮平吉哌隆+  米氮平  剂量    2.2    1.0    3.0    10.0  1.0+2.2  3.0+2.2  10.0+2.2  N(药物/  对照物)    8/7    6/5    8/5    6/5    7/6    6/7    7/7平均期限主动觉醒    19    -58*    -8    72    29    -14    100被动觉醒    -5    13    156*    198    22    229*    346*中间睡眠    -85*    -11    -76    -100*    -97*    -90*    -100*快波眼动  期睡眠    -88*    4    -83*    -100*    -85*    -100*    -100*  浅睡眠    7    23    8    -2    -3    -10    -57*  深睡眠    13    -2    -21    -63*    55    -41*    -93*从注射时间开始的  潜伏期  深睡眠    -36    24    24    268    34    1017    632快波眼动  期睡眠    27    3    360*    673*    73    206    504*p＜0.05(Mann-Whitney U-试验)

最终以来源于上表所示睡眠-觉醒组成的改变的指引为基础计算吉哌隆、米氮平以及吉哌隆和米氮平的联合用药物的作用分布。就各剂量而言，计算属于7种确定等级之一的化合物的概率。

将这些数值在表V中作为概率值给出且提示米氮平在2.2mg/kg下仅具有1周的抗抑郁分布(22％)。吉哌隆在3.0mg/kg下具有极弱的抗抑郁分布(28％)且在10.0mg/kg下作为抗焦虑药起作用(63％)。表III：注射药物后3-6小时期限内的作用(将数据表示为超过对照值的百分比改变)。

药物组成  代码  米氮平  吉哌隆  吉哌隆  吉哌隆  吉哌隆+  米氮平  吉哌隆+  米氮平  吉哌隆+  米氮平  剂量    2.2    1.0    3.0    10.0  1.0+2.2  3.0+2.2  10.0+2.2  N(药物/  对照物)    8/7    6/5    8/5    6/5    7/6    6/7    7/7平均期限主动觉醒    68    6    30    -18    36    -8    160*被动觉醒    17    5    13    -40    10    -2    4中间睡眠    -74*    32    64*    56    -63    9    -76快波眼动  期睡眠    -52*    20    -3    -50*    -2    -13    -99*  浅睡眠    10    8    -2    35    -16    3    -25  深睡眠    19    -5    -6    -19    35    5    49*p＜0.05(Mann-Whitney U-试验)表IV：注射药物后9-15小时期限内的作用(将数据表示为超过对照值的百分比改变)。  药物  米氮平  吉哌隆  b  吉哌隆吉哌隆+  米氮平吉哌隆+  米氮平吉哌隆+  米氮平  剂量    2.2    1.0    3.0    10.0  1.0+2.2  3.0+2.2  10.0+2.2  N(药物/  对照物)    8/7    6/5    8/5    6/5    7/6    6/7    7/7平均期限主动觉醒    -16    -16    -37*    -23*    2    -33    -33被动觉醒    -8    38    55    7    -24    -57    -57中间睡眠    111    -2    36    108*    -26    256    256快波眼动  期睡眠    22    -12    40    64    40    47*    47*  浅睡眠    27    14    67    23    1    -26*    -26*  深睡眠    20    2    -7    -5    -4    124*    124**p＜0.05(Mann-Whitney U-试验)

然而，清楚地得出在3.0mg/kg吉哌隆与2.2mg/kg米氮平联用的情况下可以作为抗抑郁药、其高概率已经达到68％(参见表V中斜体数字)的结果。该联合用药物在10.0mg/kg下可以作为具有潜在刺激剂(32％)和抗焦虑药(22％)特性的抗抑郁药(46％)。表V：通过使用由大量确定的不同类型的参比化合物试验的判别分析步骤将测试化合物(米氮平、吉哌隆)分成7种不同类型。对每种治疗等级给出以百分比计的概率得分。

  剂量  AD  APS  STIM  AXL  HYP  AC  PLAC(mg/kg)安慰剂    0    6    2    0    18    15    11    50米氮平    2.2    22    3    0    20    29    9    16安慰剂    0    16    2    0    25    14    10    34吉哌隆    1.0    1    31    0    6    20    7    35    3.0    28    14    0    15    9    29    6    10.0    16    3    12    63    0    6    0安慰剂    0    3    2    0    25    13    9    48米氮平+吉哌隆  2.2+1.0    47    0    2    15    11    11    14  2.2+3.0    68    0    0    26    0    5    0  2.2+10.0    46    0    32    22    0    0    0缩写：AD＝抗抑郁药；APS＝抗精神病药；STIM＝刺激剂；HYP＝安眠药；AXL＝抗焦虑药；AC＝抗惊厥药；PLAC＝安慰剂结论

吉哌隆与米氮平的联合用药物降低了大理石埋藏的ED₅₀并使EEG抗抑郁药等级的增加超过了通过单一给药预测的单纯附加作用且由此证明了联合疗法的协同作用。