二溴二甲基乙内酰脲作为消毒剂的应用

摘要

本发明提供一种二溴二甲基乙内酰脲(简称二溴海因)作为消毒剂的应用。将二溴海因配以增溶剂、崩解剂等配制成组合物,再制成消毒片和消毒粉的使用剂型,这样使二溴海因的溶解度大大增加,且溶解速度快。因此本发明首次解决了二溴海因的溶解问题,为其作为消毒剂的应用提供了基础。消毒片或消毒粉用水溶解成消毒液即可使用,使用浓度为有效溴含量1－3000mg/L。二溴海因的杀菌效果显著高于常用的含氯消毒剂,且无刺激性气味,对物品损害小,稳定性好,不产生致癌物质,正好克服了含氯消毒剂的缺点。二溴海因作为消毒剂的应用,表现出广谱、高效、安全、低毒、稳定等特点,它是一种新颖的较为理想的消毒剂。

说明书

技术领域

本发明涉及含卤消毒剂的应用，尤其是涉及二溴二甲基乙内酰脲(二溴海因)作为消毒剂的应用。

背景技术

目前所用的消毒剂中，含卤消毒剂是应用较为广泛的一大类消毒剂，在消毒领域占有很大的市场。而在含卤消毒剂中目前作为消毒剂使用的只有含氯消毒剂和含碘消毒剂，前者包括次氯酸钠、漂白粉、二氯异氰尿酸钠、三氯异氰尿酸、氯化磷酸三钠等；后者主要包括碘伏、碘酒、碘酊等，含碘消毒剂是一类中效消毒剂，只能杀灭一般的细菌繁殖体、病毒、真菌，而不能杀灭细菌芽胞，因此应用受限，主要用于皮肤粘膜的消毒。含氯消毒剂则是高效消毒剂，可以杀灭包括致病性芽胞在内的多种微生物(邱立军等，中国消毒学杂志，1998；15(2)：110-112)。杀灭效果好，但其致命缺点是有强烈的刺激性气味，对被消毒物品损害严重，水溶液易分解，不稳定，用于水消毒时易产生三氯甲烷等致癌物质。目前刚兴起的但尚未广泛使用的二氯海因和溴氯海因消毒剂(赵春兰等，中国消毒学杂志，1999；16(4)：205-208；徐燕等，中国消毒学杂志；1999；16(4)：235-237)，消毒效果虽有改进，但它们的溶解度很小，仅0.2wt％左右，大大影响了其作为消毒剂在消毒领域中的应用。因此迫切需要寻求一种高效、低毒、稳定的理想的消毒剂来替代目前广泛应用的含氯消毒剂。为此，本发明人近年来对此进行了大量的研究，找到二溴二甲基乙内酰脲作为消毒剂的应用有更多的优势。目前二溴海因用作制药中间体，也可在石油开采时用于石油和水的分离。二溴二甲基乙内酰脲的结构式为它是白色结晶，干燥结晶储存稳定，可溶于大部分有机溶剂和浓硫酸，在水中溶解度很小，仅0.25g/100ml，且溶解极慢，为了使二溴海因真正作为消毒剂应用，必须首先解决其溶解度低的问题，才能为广泛使用提供基础。

发明内容

本发明是首次提出二溴二甲基乙内酰脲作为消毒剂的应用。二溴二甲基乙内酰脲消毒剂具有广谱、高效、安全、低毒、稳定等特点，可以医用或日常生活中用于消毒杀菌。二溴二甲基乙内酰脲作为消毒剂，其使用方式如下：

1、将二溴海因溶解于水成消毒液使用；

2、将二溴海因溶于少量有机溶剂中，例如丙酮、乙醇、丙二醇、二甲亚砜等，然后用水稀释成消毒液使用；

3、将可溶性二溴海因消毒片或消毒粉溶于水成消毒液使用。

所述二溴海因消毒片或消毒粉是二溴海因消毒剂的二种使用剂型。它们是采用现代制药工艺，由二溴海因配以增溶剂、崩解剂等配制成二溴海因组合物，由此组合物再制成消毒片和消毒粉。这样使二溴海因在水中溶解度大大增加，且溶解速度快，在5分钟之内消毒片和消毒粉即能完全溶解。

二溴二甲基乙内酰脲消毒剂组合物包括下列组分及含量：

组分                                含量(wt％)

二溴二甲基乙内酰脲                  23-70

二甲基乙内酰脲                      5-15

崩解剂                              5-15

硫酸钠                              5-15

碱性物质                            11-34

硬脂酸镁                            0-2

优选的组分及含量为

组分                                     含量(wt％)

二溴二甲基乙内酰脲                          35-55

二甲基乙内酰脲                              7-12

崩解剂                                      7-12

硫酸钠                                      7-12

碱性物质                                    15-30

硬脂酸镁                                    0-1

组分中所述崩解剂包括碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、柠檬酸、酒石酸等中的一种或一种以上的混合物。

组分中所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。

组合物中二溴海因是活性成份，起消毒杀菌作用。二甲基乙内酰脲和二溴海因分子结构相似，在一起有同离子效应，能增加二溴海因的溶解。崩解剂能分解生成二氧化碳，促使片剂崩解，主要起泡腾作用。硫酸钠起填料作用。碱性物质用以增加碱性，能促使二溴海因的溶解度提高。硬脂酸镁起润滑作用，使片剂达到光滑效果。

二溴海因消毒粉和消毒片的生产方法：所有原料都过60目筛网，再干燥处理，温度50-60℃，时间6-10小时。按上述配方称量，混合30分钟，对混合后得到的混合粉料，进行有效溴的含量测定，有效溴含量50％(±10％)为合格，将合格的混合粉料进行包装，即为二溴海因消毒粉剂型的产品。将混合粉料放入压片机压片，并检测压片硬度，片剂的有效溴含量及稳定性，然后包装即为二溴海因消毒片剂型的产品。

有效溴含量的测定，是按常规法进行：其原理是在酸性溶液中，二溴海因使碘化钾氧化，而析出定量的碘，然后用硫代酸钠标准溶液滴定。

计算方法：有效溴(％)＝((V-Vo)×C×0.07991/m)×100

式中：V：滴定耗用硫代硫酸钠标准溶液体积(ml)

      Vo：空白滴定耗用硫代硫酸钠标准溶液体积(ml)

      m：称取样品的重量(g)

      0.07991：与1.0mol/L硫代硫酸钠标准溶液相当的以碘表示的溴的

重量

      C：滴定用硫代硫酸钠标准溶液浓度mol/L。

二溴海因作为消毒剂可以医用或在日常生活中消毒杀菌用。将上述二溴海因消毒粉或消毒片用水溶解成消毒液，其使用浓度为有效溴含量1-3000mg/L。使用方法类似于其它常用消毒剂，可以将被消毒物浸泡于消毒液中或用消毒液擦洗，都可达到消毒的目的。杀菌效果显示有效溴含量3mg/L的二溴海因作用5分钟，可将金黄色葡萄球菌杀灭99.9％以上，有效溴含量1mg/L的二溴海因作用5分钟，可将大肠杆菌杀灭99.9％以上，有效溴含量2000mg/L的二溴海因作用15分钟，对抵抗力很强的枯草杆菌黑色变种芽胞的杀灭率也达99.9％，以含有效溴1000mg/L，作用5分钟可将悬液中的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)完全破坏。固体二溴海因消毒剂稳定性较好，放置一年有效溴含量下降仅0.15％。经毒理学试验证明二溴海因属实际无毒剂。

本发明优点：

单一的二溴海因在水中的溶解度很小，约0.25g/100ml。且溶解时间较长，约36-48小时，因此作为消毒剂使用受到很大的限制。本发明提供的可溶性二溴海因消毒粉和消毒片，溶解度大大提高，且溶解速度快，因此本发明首次解决了二溴海因的溶解问题，为二溴海因作为消毒剂应用提供了基础。

本发明二溴海因消毒剂应用的效果是大大优于目前市场上常用消毒剂的使用效果。含碘消毒剂是一类中效消毒剂，其杀菌效果无法与二溴海因相比。含氯消毒剂是高效消毒剂，但杀菌效果也比二溴海因差，同样作用5分钟，二溴海因只需有效溴含量3mg//L浓度就可将金黄色葡萄球菌杀灭99.9％；仅需有效溴含量1mg/L浓度就可杀灭99.9％的大肠杆菌；而试验结果表明，目前常用的二氯异氰尿酸钠需有效氯含量50mg/L浓度才能将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀灭99.9％(袁庆霞等，中国消毒学杂志，2001；18(2)：90-92)。而且含氯消毒剂还明显具有强烈的刺激性气味，溶液易分解稳定性差(溶液在室温放置3天有效氯含量下降40％以上)，对被消毒物品有漂白腐蚀作用，用于水消毒时易产生三氯甲烷等致癌物质等缺点。而本发明二溴海因消毒剂无刺激性气味，对物品损害小，稳定性好(溶液在54℃放置1周，有效溴含量基本无变化，在室温下放置18天，有效溴含量下降＜10％)，不产生致癌物质，正好克服了含氯消毒剂的不足。和刚刚兴起但尚未广泛使用的同类消毒剂二氯海因、溴氯海因相比，二溴海因也占有较大优势。含1000mg/L有效氯的二氯海因和溴氯海因溶液要作用15-20分钟，才可将悬液中的HBsAg抗原完全破坏，而二溴海因以含有效溴1000mg/L浓度只需作用5分钟即可将悬液中的HBsAg抗原完全破坏。二氯海因和溴氯海因效果显然是不如二溴海因，且二者对金属的腐蚀性均较二溴海因强，溶液稳定性也差。因此本发明二溴海因作为消毒剂的应用表现出广谱、高效、安全、低毒、稳定等特点，它是一种新颖的较为理想的消毒剂。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。

实施例1    二溴海因消毒粉的生产

所有原料都过60目筛网，进行干燥处理，温度50-60℃，干燥8小时，干燥后水份控制在0.1％。然后称取二溴海因80公斤，二甲基乙内酰脲14公斤，碳酸氢钠24公斤，硫酸钠30公斤，碳酸钠52公斤，放入混合机中混合30分钟，对混合粉料进行有效溴的含量测定，测定值50％为合格，将该合格的混合粉料投入包装机装袋，每袋重4克，每克的有效溴含量为500mg。

实施例2    二溴海因消毒片的生产

所有原料都过60目筛网，进行干燥处理，温度50-60℃，干燥6小时，干燥后水份控制在0.1％。然后称取二溴海因116公斤，二甲基乙内酰脲24公斤，碳酸氢钠12公斤，柠檬酸2公斤，硫酸钠14公斤，氢氧化钠30公斤，硬脂酸镁2公斤，放入混合机中混合30分钟，对混合粉料进行有效溴的含量测定，测定值50％为合格，将合格的混合粉料投入压片机压片，设定每片的重量为1克(±5％)，同时检测压片的硬度：取10片压片，在离地面高1米处，让其自然下落，地板为木地板，有7片以上不碎者，则硬度合格。将压片装瓶包装，成品规格为每片重1克，每克的有效溴含量为500mg，每瓶装100片。

实施例3    用二溴海因配制消毒液

取二溴海因1g，溶于20ml丙酮溶剂中，可快速溶解，再用蒸馏水稀释5000倍，形成含有效溴10mg/L的二溴海因消毒液，可用于水消毒用。

实施例4    用二溴海因消毒片配制消毒液

取二溴海因消毒片4片(有效溴含量500mg/片)放入1升水中，搅拌溶解，即得浓度为含有效溴2000mg/L的二溴海因消毒液，再用一定比例的水稀释至所需的使用浓度。

实施例5    二溴海因消毒粉配制消毒液

取1包二溴海因消毒粉(4克，每克含有效溴500mg)，溶于1升水中，搅拌溶解，即得浓度为含有效溴2000mg/L的二溴海因消毒液，再用一定比例的水稀释至所需的使用浓度。

实施例6    二溴海因消毒液的杀菌试验

以二溴海因和二氯异氰尿酸钠为消毒剂，下述试验用的含有不同浓度有效溴二溴海因消毒液的配制方法参见实施例4或实施例5，以金黄色葡萄球菌ATCC6538株和大肠杆菌8099株为试验菌，进行悬液定量杀菌试验，测试二种消毒剂的消毒效果以进行比较，试验方法如下：

先将试验菌配制成1×10⁸cfu/ml浓度的菌悬液，取消毒液(阳性对照为无菌PBS)5.0ml，加入0.1ml菌悬液，迅速混匀并记时，置20℃水浴分别作用到预定时间，取0.5ml菌药混合液快速加入4.5ml中和剂中(二溴海因的中和剂为含3％吐温-80和0.1％的硫代硫酸钠的PBS，二氯异氰尿酸钠的中和剂为含0.5％硫代硫酸钠和0.5吐温-80的PBS)，混匀。中和10分钟，取0.5ml该液或其稀释液接种于无菌平皿内，将融化并凉至45℃的普通营养琼脂加入平皿内混匀，冷凝后置37℃温箱培养48小时，计数存活菌数，计算杀灭率，每项试验重复3次。

试验结果：二溴海因对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭效果见表1，二氯异氰尿酸钠对所述二种试验菌的杀灭效果见表2。

               表1  不同浓度二溴海因的杀菌效果有效溴含量              作用不同时间(min)的平均杀灭率(％)(mg/L)                2            5                  10          20

                     金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)2.5                  66.61         98.68              99.96      99.983.0                  98.64         99.92              99.99      100.004.0                  99.97         99.99              100.00     100.00

                           大肠杆菌(8099)1.0                  93.45         99.73              99.99      99.992.0                  98.27         99.97              99.99      100.003.0                  99.97         99.99              99.99      100.00

            表2  不同浓度二氯异氰尿酸钠的杀菌效果有效氯含量             作用不同时间(min)的平均杀灭率(％)(mg/L)               1             2                  5          10

                       金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)25                   31.69         33.47              54.69      91.0650                   76.37         94.62              99.93      100.00100                  99.99         100.00             100.00     100.00

                            大肠杆菌(8099)25                   0.00          9.79               47.47      84.2750                   93.75         99.76              99.99      100.00100                  100.00        100.00             100.00     100.00摘自《中国消毒学杂志》第18卷第2期，第91页。

从表1、2可知，二溴海因的消毒效果优于二氯异氰尿酸钠，只需有效溴3mg/L和1mg/L作用5分钟，就可将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀灭99.9％以上；而二氯异氰尿酸钠则需50mg/L的有效氯作用5分钟才能将两种试验菌杀灭99.9％以上。

实施例7    二溴海因消毒液的杀菌试验

载体的制备：取1.0cm×1.0cm大小的玻璃片，经脱脂处理后，灭菌备用。取枯草杆菌黑色变种芽胞ATCC9372株悬液，稀释到10⁸cfu/ml左右，取0.01ml菌滴染至无菌玻璃片上，使每片上的芽胞量为5×10⁵～5×10⁶cfu/片，干燥后即为试验所需的菌片，备用。

杀菌试验：取3个无菌平皿，注入浓度为有效溴含量2000mg/L的二溴海因消毒液，将平皿置于20±2℃水浴箱内5分钟后，用无菌镊子分别放入预先制备的菌片4片，使之浸透于消毒液。待作用到各预定时间(5，10，15，20分钟)，用无菌镊子将菌片分别移入一含5.0ml中和剂(含1％硫代硫酸钠，2％吐温-80，0.5％卵磷脂的PBS液)试管中，在手掌上振敲80次，使菌片上的细菌被洗脱入中和液中。吸取0.5ml洗液或其稀释液接种平皿，将融化后冷至45℃左右的琼脂加入平皿内，混匀，冷凝后置37℃恒温箱培养48h，计数菌落数，对照组以PBS代替消毒液，其它步骤同前。试验重复3次，最后计算各次的杀灭率及平均杀灭率。试验结果：用浓度为有效溴含量2000mg/L的二溴海因消毒液作用15分钟，对物体表面抵抗力很强的枯草杆菌黑色变种芽胞的杀灭率达99.9％以上。

实施例8    二溴海因消毒液的杀菌试验

用规格板在台面上标定2块面积各为25cm²的区域，一块供消毒前采样，一块供消毒后采样。

消毒前将无菌棉拭子用PBS沾湿，对一块区域进行涂抹采样，横竖往返各8次，采样后用无菌剪刀将采样端的棉拭子剪入含5mlPBS的试管内，作为阳性对照组样液。另外一区域用含有效溴200mg/L的二溴海因消毒液擦拭或喷雾消毒，作用10分钟后，同样以PBS沾湿的无菌棉拭子涂抹采样，横竖各往返8次，再以无菌剪刀将棉拭子采样端剪入含5ml PBS的试管内，作为消毒组样液。将对照组和消毒组样液振敲80次后，分别吸取0.5ml进行活菌培养计数(实验步骤同实施例7)。计算出杀灭率，试验重复30次。

试验结果：现场试验表明，含有效溴200mg/L的二溴海因消毒液作用10分钟，对台面上自然菌的杀灭率在94.44％～99.68％之间，平均达到98.20％，远远高于消毒标准(90％)。