催化不对称杂－Diels－Alder反应的催化剂、制备及其用途

摘要

本发明制备了由金属M与多种手性二酚形成的催化剂L－M－L’(其中L和L’代表手性二酚配体,M代表中心金属)。该催化剂库能够高效地催化不对称杂－Diels－Alder反应,对映选择性高达99.8%ee,TON(Turnover Number)高达12,720,是目前世界上最高效的手性Lewis酸催化体系。

说明书

技术领域

本发明涉及新型手性催化剂及其制备和用于不对称催化反应。

背景技术

实用的化学合成法对于人类社会的可持续发展是至关重要的，催化过程在其中处于不可动摇的核心地位[R.Noyori，Adv.Synth.Catal.2001，343，1]。从经济及环境保护的角度来看，不对称催化反应提供了一条满足现代合成化学及药物化学对手性物质大量需求的重要途径，极少量的手性催化剂即可通过“手性增殖”产生大量手性产物。不对称催化反应的催化剂分为几大类，包括酶催化、有机金属催化、有机分子催化等，其中尤以有机金属催化研究得最为活跃。尽管化学家已制备了多种多样的手性催化剂，并将它们应用于多种不对称催化反应，但是真正实用性的催化剂种类仍十分有限，尤其是能够在工业上应用的。这是因为不对称反应的催化剂不仅要能够产生高对映选择性、高非对映选择性的产物，还要满足许多其它条件，诸如催化剂效率(TON，TOF)、底物适应性、结果可重复性、操作条件、催化剂是否易得(是否容易制备、是否使用贵重稀有金属、是否稳定等)、官能团的耐受性等。无溶剂反应(Solvent-free Reaction)与传统的液相反应相比有很多优点，如减少有毒有害的溶剂对环境、操作条件简单、反应条件温和、节能降耗、降低成本，是环境友好的有工业应用前景的反应方式，体现了绿色化学与人类社会可持续发展的必然要求。[Green Chemistry，Theory and Practice，P.T.Anastas and J.C.Warner，Oxford University Press，1998]

杂-Diels-Alder反应是一类重要的杂环化合物的形成反应，可用于众多生物活性化合物的合成，目前由于TON(Turnover Number)太低而未能在工业界应用。文献已报道手性Lewis酸催化的不对称催化反应最高TON为2,000。[Yao，S.；Johannsen，M.；Audrain，H.；Hazell，R.G.；Jorgensen，K.A.J.Am.Chem.Soc.1998，120，8599-8650.]M.P.Doyle报道了一类手性二价铑催化剂在催化杂-Diels-Alder反应中，最高TON达到了10,000，但是对映选择性最好只有80％ee[Doyle，M.P.；Phillips，I.M.；Hu，W.H.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5366.]

发明内容

本发明的目的是为了在环境友好的前提下创造新物质，开发真正实用性的不对称反应催化剂，及其高效的催化不对称杂-Diels-Alder反应的应用。本发明创造性地结合组合催化剂库[J.-M.Lehn，Chem.Eur.J.1999，5，2455-2463.]及双组分配体与金属离子自组装[(a)K.Mikami，M.Terada，T.Korenaga，Y.Matsumoto，M.Ueki，R.Angelaud，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，39，3532-3556.(b)K.Mikami，S.Matsukawa，Nature 1997，385，613-615；(c)C.L.Hill，X.Zhang，Nature 1995，373，342.]的策略，制备了由金属M与多种手性二酚形成的催化剂L-M-L’(其中L和L’代表手性二酚配体，M代表中心金属。m和n可以相同，但不可以同时为0)。

其中，中心金属M可以是Ti、Zr、V、Cu、Zn、Ga、Ln(镧系金属)、Al或B等，推荐为Ti、Zr或V。L和L’为手性二酚配体L₁～L₅，具体来说，L或L’的结构式为如下所示的L₁、L₂、L₃、L₄或L₅：

(1)L₁为手性联苯酚衍生物或其对映体，其中R₁、

R₂、R₃、R₄可以是H、C₁-C₆的直链或带有支链的烷基、芳基、卤原子(F、

Cl、Br、I)、羟基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或带有支链的烷基)等。

(2)L₂为1，1’-联萘酚衍生物或其对映体，其中R₅、R₆分别

是H、C₁-C₆的直链或带有支链的烷基、芳基、卤原子(F、Cl、Br、I等)、

甲酰基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或带有支链的烷基)、SO₂H等。

(3)L₃为5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚衍生物或其对映体

其中R₇分别是H、C₁-C₆的直链或带有支链的烷基、芳基、卤原子(F、Cl、

Br、I等)、甲酰基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或带有支链的烷基)、

SO₂H等。

(4)L₄为5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚衍生物或其对映体其中R₈可以是H、C₁-C₆的直链或带有支链的烷基、芳基、卤原子(F、Cl、Br、I等)、甲酰基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或带有支链的烷基)、SO₂H等。

(5)L₅为夹角可调型手性联苯酚衍生物或其对映体其中

n＝1～3，R₁、R₂、R₃如前所述。

上述手性二酚配体L₁-L₅均包括两种绝对构型(R或S)。

所述的催化剂例如：

R构型的：

S构型的：

其制备是在-25～80℃条件下，推荐室温条件下，由手性二酚L、手性二酚L’、中心金属M的复合物以1∶1∶1的比例反应0.5～40h制备。所述的M的复合物可以是M(O-iPr)₄、M(O-tBu)₄、M(O-Bu)₄、MF₄、MCl₄、MBr₄、MCl₂(O-iPr)₂、MBr₂(O-iPr)₂、Cl₂M＝O、Br₂M＝O或Cp₂MCl₂，其中M如前所述。例如Ti(O-iPr)₄、Ti(O-tBu)₄、Ti(O-Bu)₄、Zr(O-Bu)₄、TiF₄、TiCl₄、VCl₄、TiBr₄、TiCl₂(O-iPr)₂、TiBr₂(O-iPr)₂、Cl₂Ti＝O、Br₂Ti＝O、Cp₂TiCl₂等。代表性的以Ti为中心金属的催化剂可以在合适的溶剂中制备，然后做为储备液于0℃保存，放置数月，未见催化活性降低。制备催化剂的溶液可以包括卤代烃(如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、烃类(如，甲苯、苯、二甲苯、C₅-C₁₂的饱和烃)、醚(如，乙醚、二甲氧基乙烷、丙醚、丁醚、四氢呋喃等)、酮(如丙酮、甲乙酮等)、腈(乙腈、丙腈等)、低级醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)和酯(如，乙酸乙酯)。尤以甲苯和二氯甲烷最佳。

该双组分配体催化剂可用于催化不对称杂-Diels-Alder反应，表现出极高的催化效率。该不对称催化体系是目前世界上催化效率最高的手性Lewis酸催化剂，TON(Turnover Number)高达12,720。

在本发明的催化体系中，水的存在一般会增加催化剂的催化活性。在杂-Diels-Alder反应中，水可提高反应的对映选择性，同时不影响催化剂的稳定性。经发现，即使用未经处理的溶剂也取得了极好的结果。有机胺类(如三乙胺)的加入也可在某种程度上提高催化活性，但是浓度是有限的，一般在0.001-10eq(相对于催化剂)对反应有促进作用，否则将抑制反应的进行。其它添加剂如三甲基氯硅烷、分子筛等也大大促进反应的发生，真正的作用机制还不十分清楚。

将0.005-0.1mol％L-M-L’用于催化不对称杂-Diels-Alder反应，催化二烯和醛R-CHO(包括芳香醛、脂肪醛、甲酰基取代的五员杂环化合物、吡啶甲醛及其衍生物、不饱和醛、萘醛及其衍生物等)，于-80℃-+250℃和无溶剂条件下，推荐在-20℃-+25℃之间反应。下反应，以定量的收率及接近99.8％ee的对映选择性得到一系列4H-吡喃-4-酮衍生物，反应式例如：例如：

苯甲醛及其衍生物1包括如下结构：R₁’、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’可以分别为H原子、芳基、C₁-C₆的直链或支链烷基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、脂基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。

开链脂肪醛2包括以下结构：R₆’可以是C₁-C₆的直链或支链烷基、R₆可以是任意位置为杂原子(如O、N、S、Se、P、As等)的直链或支链、羟基、氰基、硝基、烷氧基、酰基、脂基、羧基、酰胺基、胺基(包括RNH-、R’R’’N-，其中R、R’、R’’可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。

环状脂肪醛3：n＝1-3

甲酰基取代的五员杂环化合物4：X₁可以为O、S、N。

2-吡啶甲醛及其衍生物5：R₇’、R₈’、R₉’、R₁₀’可以分别为H原子、甲酰基、C₁-C₆的直链或支链烷基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、脂基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、羧基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰胺基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、胺基(包括RNH-、R’R’’N-，其中R、R’、R’’可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。

α，，β-不饱和醛6：R₁₁’、R₁₂’可以分别为H原子、芳基、C₁-C₆的直链或支链烷基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、脂基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、羧基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰胺基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、胺基(包括RNH-、R’R’’N-，其中R、R’、R’’可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。

萘醛及其衍生物7：R₁₃’、R₁₄’、R₁₅’、R₁₆’、R₁₇’、R₁₈’、R₁₉’可以分别为H原子、甲酰基、C₁-C₆的直链或支链烷基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、脂基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、羧基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰胺基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、胺基(包括RNH-、R’R’’N-，其中R、R’、R’’可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。

所述的二烯包括多种富电子二烯及贫电子二烯。R₁”、R₂”、R₃”、R₄”分别为H原子、硅氧烷基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、硅烷基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、芳基、C₁-C₆的直链或支链烷基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷氧基(烷基为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、脂基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、羧基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、酰胺基(烷基可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)、胺基(包括RNH-、R’R’’N-，其中R、R’、R’’可以为C₁-C₆的直链或支链烷基)。推荐为Danishefsky二烯

该双组分配体催化剂可用于催化不对称杂-Diels-Alder反应。从生成物的稳定性及对映选择性的角度讲，较低的反应温度对反应有利；从另一角度讲，较高的反应温度能够提高反应速度，若能在常温下发生反应，在工业生产中则易于降低能耗和提高生产效率。经反复实验，在15-20℃间进行反应，可以同时满足对反应速度和产物对映选择性的要求，并且非常适于工业化大生产。

该反应经放大实验，结果具有极好的重现性，部分实验结果列于表1。

                       表1.不对称杂-Diels-Alder反应

    醛^a                           L-Ti-L’^b 催化剂量(％)^c反应时间(h) 收率(％)^d 对映体过量(％)^e    苯甲醛1a    4-茴香醛1b    3-茴香醛1c    2-茴香醛1d    3-苯基丙醛1e    0.05    0.05    0.05    0.05    0.05    24    48    48    48    96    82    ＞99    82.6    ＞99    ＞99    99.4    98.0    99.8    95.1    98.3    醛^a                           L-Ti-L’^b 催化剂量(％)^c        反应时间(h)           收率(％)^d 对映体过量(％)^e    反式-肉桂醛1f    糠醛1g    0.05    0.05    0.01    0.005    96    48    96    144    56.6    ＞99    ＞99    63    96.6    99.7    97.7    96.2  3-甲基苯甲醛1h  α-萘甲醛1i  4-氰基苯甲醛1j  3-溴苯甲醛1k  4-溴苯甲醛1l  4-氯苯甲醛1m  4-硝基苯甲醛1n    0.05    0.05    0.05    0.05    0.05    0.05    0.02    48    48    48    48    48    48    24    92    65    98.4    98.3    ＞99    ＞99    ＞99    99.5    98.5    97.9    97.6    98.4    99.1    99.4^a上表所列反应均在室温及无溶媒条件下进行，^bL-Ti-L’如前所述，主要是H₄-Binol/Ti/H₈-Binol，^cL-Ti-L’用量在0.005mol％到0.1mol％之间。^d所有收率均为分离收率。^eEe值是通过HPLC确定的，使用的手性柱为Chiralcel OD或ChiralpakAD。

杂-Diels-Alder反应只经过一步反应即可同时构筑六元环并引入2个手性中心，但目前由于TON(Turnover Number)太低而未能在工业界应用。本发明TON高达12,720，是目前世界上催化效率最高的手性Lewis酸催化剂，[(a)文献已报道手性Lewis酸催化的不对称催化反应最高TON为2,000。Yao，S.；Johannsen，M.；Audrain，H.；Hazell，R.G.；Jorgensen，K.A.J.Am.Chem.Soc.1998，120，8599-8650.(b)M.P.Doyle报道了一类手性二价铑催化剂在催化杂-Diels-Alder反应中，最高TON达到了10,000，但是对映选择性最好只有80％ee。Doyle，M.P.；Phillips，I.M.；Hu，W.H.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5366.上述两个报道均是在有溶剂的条件下进行的]。

该催化反应在室温下进行，这比许多Lewis酸催化的过程(通常要在低温环境下，-78℃-0℃)具有更大的优越性。反应条件温和、操作方式简单(催化剂可预制，经放置数月后催化活性未见降低)、节约能源，使得这一催化体系极有可能很快在工业上广泛应用。无溶剂条件是该体系的另一优点，减轻环境负荷、节约资源、环境友好的绿色模式进一步增强了其工业化的前景。100％的收率及99.8％ee的对映选择性无疑表明这一催化体系具有意想不到的显著效果。

具体实施方式实施例一 R-3-溴-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚的合成

在一个干燥的Schlenk瓶中加入R-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(290mg，1.0mmol)和6mL干燥的THF，搅拌下使固体溶解。于氩气氛下，滴入Br₂(192mg，1.2mmol)，然后于室温下搅拌过夜。反应液经浓缩后用硅胶柱分离，以乙酸乙酯/正己烷(1∶7)洗脱，得到白色粉末362mg，收率为98.1％，m.p.90-92℃.[α]²⁵_D＝+73.3°(C＝1.08，CHCl₃).IR(KBr)ν_max 3496，3058，2930，2858，1618，1596，1536，1452，1396，1342，1326，1312，1268，1238，1210，1190，1154，1132，1070，1022，962，944，912，866，818.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.87-7.82(m，2H)，7.41-7.19(m，5H)，5.13(s，1H)，4.50(s，1H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.25-2.04(m，2H)，1.74-1.27(m，4H).EIMS m/z(relative intensity)：368(M⁺，64.66)，43(100.00).HRMS(EI)caled for C₂₀H₁₇BrO₂(M⁺)：368.04119，found：368.03885.实施例二S-3-溴-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚的合成

在一个干燥的Schlenk瓶中加入R-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(290mg，1.0mmol)和6mL干燥的THF，搅拌下使固体溶解。于氩气氛下，滴入Br₂(192mg，1.2mmol)，然后于室温下搅拌过夜。反应液经浓缩后用硅胶柱分离，以乙酸乙酯/正己烷(1∶7)洗脱，得到白色粉末362mg，收率为98.1％，m.p.90-92℃.[α]²⁵_D＝-73.3°(C＝1.08，CHCl₃).IR(KBr)ν_max 3496，3058，2930，2858，1618，1596，1536，1452，1396，1342，1326，1312，1268，1238，1210，1190，1154，1132，1070，1022，962，944，912，866，818.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.87-7.82(m，2H)，7.41-7.19(m，5H)，5.13(s，1H)，4.50(s，1H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.25-2.04(m，2H)，1.74-1.27(m，4H).EIMS m/z(relative intensity)：368(M⁺，64.66)，43(100.00).HRMS(EI)caled for C₂₀H₁₇BrO₂(M⁺)：368.04119，found：368.03885.实施例三R-3，3’-二苯基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚的合成

3，3’-二苯基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚参照文献的类似方法制备[Cox，P.J.；Wang，W.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.，1992，33，2253]。m.p.194-195℃.[α]²⁵_D＝-29.3°(C＝0.405，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.57-7.54(m，4H)，7.40-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，2H)，7.06(s，2H)，4.85(s，2H)，2.74(m，4H)，2.38-2.24(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)，1.77-1.58(m，8H).EIMS m/z(relative intensity)：446(M⁺，100.00).HRMS(EI)caled for C₃₂H₃₀O₂(M⁺)：446.2246，found：446.2220.实施例四R-3，3’-二苯基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚的合成

3，3’-二苯基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚参照文献的类似方法制备[Cox，P.J.；Wang，W.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.，1992，33，2253]。m.p.194-195 ℃.[α]²⁵_D＝+29.3°(C＝0.405，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.57-7.54(m，4H)，7.40-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，2H)，7.06(s，2H)，4.85(s，2H)，2.74(m，4H)，2.38-2.24(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)，1.77-1.58(m，8H).EIMS m/z(relative intensity)：446(M⁺，100.00).HRMS(EI) caled for C₃₂H₃₀O₂(M⁺)：446.2246，found：446.2220.实施例五R-3，3’-二苯硫基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚的合成

3，3’-二苯硫基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚参照文献的类似方法制备[Cox，P.J.；Wang，W.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.，1992，33，2253]。m.p.144-145℃.[α]²⁵_D＝+99.0°(C＝0.29，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.15(s，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.35-7.16(m，16 H)，6.26(s，2H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ150.9，136.1，135.0，134.5，129.4，129.2，128.6，128.1，127.8，126.8，124.7，124.2，121.2，114.8.HRMS(EI)caled for C₃₂H₂₂O₂S₂(M⁺)：502.1061，found：502.1039.实施例六S-3，3’-二苯硫基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚的合成

3，3’-二苯硫基-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚参照文献的类似方法制备[Cox，P.J.；Wang，W.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.，1992，33，2253]。m.p.144-145℃.[α]²⁵_D＝-99.0°(C＝0.29，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.15(s，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.35-7.16(m，16H)，6.26(s，2H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ150.9，136.1，135.0，134.5，129.4，129.2，128.6，128.1，127.8，126.8，124.7，124.2，121.2，114.8.HRMS(EI)caled for C₃₂H₂₂O₂S₂(M⁺)：502.1061，found：502.1039.实施例七L₁-Ti-L₁的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的5，5’-二氯-4，4’，6，6’-四甲基-1，1’-联苯酚(0.08mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80L(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.55(s，4H，苯环)，4.04-3.96(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.40-2.49(m，24H)，1.62-1.42(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例八L₁-Ti-L₃的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R-5，5’-二氯-4，4’，6，6’-四甲基-1，1’-联苯酚(0.04mmol)、R或S构型的3-溴-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80-7.06(m，7H，萘环)，6.55(s，2H，苯环)，4.02-3.92(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.85-2.70(m，4H)，2.40-2.49(m，12H)，1.80-1.72(m，4H)，1.61-1.43(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.22(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例九L₂-Ti-L₂的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的1，1’-联萘酚(0.08mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.12-7.04(m，24H，萘环)，4.04-3.96(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.62-1.42(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).

实施例十或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的6，6’-二甲基-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、R或S构型的6，6’-二苯基-1，1’-联萘酚(0.04mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5Min CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.80-7.02(m，30H，萘环)，4.05-3.92(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.48(s，6H)，1.62-1.41(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.21(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).

实施例十一或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的6，6’-二溴-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、R或S构型的6，6’-二甲氧基-1，1’-联萘酚(0.04mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5Min CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.86-6.95(m，20H，萘环)，4.05-3.92(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，3.73(s，6H)，1.60-1.43(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例十二L₂-Ti-L₃的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的1，1’-联萘酚(0.04mol)、R或S构型的5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.15-6.85(m，20H，萘环)，4.04-3.96(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.83-2.78(m，1H)，2.32-2.05(m，3H)，1.78-1.58(m，4H)，1.36(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例十三或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的6，6’-二甲基-1，1’-联萘酚(0.04mol)、R或S构型的3-溴-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5Min CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.55-7.02(m，17H，萘环)，4.04-3.93(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.83-2.78(m，1H)，2.46(s，6H)，2.32-2.05(m，3H)，1.78-1.58(m，4H)，1.36(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例十四L₃-Ti-L₃的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.08mol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的橙色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.89-6.90(m，16H，萘环)，4.02(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.90-2.68(m，4H)，2.36-2.04(m，4H)，1.78-1.58(m，8H)，1.36(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(bs，24H，4(CH₃)₂CHOH).

实施例十五或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mol)、R或S构型的5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5Min CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的棕色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.63-7.02(m，20H，萘环)，4.04-3.93(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.89-2.79(m，2H)，2.46(s，6H)，2.32-2.05(m，6H)，1.78-1.60(m，8H)，1.36(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例十六L₃-Ti-L₄的制备或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mol)、R或S构型的5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的橙色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.88-6.80(m，12H，萘环)，4.02(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.83-2.38(m，12H)，1.82-1.54(m，12H)，1.36(s，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).

实施例十七或的制备

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚(0.04mol)、R或S构型的3，3’-二溴-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚(0.04mmol)、10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的橙色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.58-6.62(m，9H，萘环)，4.04(bs，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.83-2.50(m，12H)，2.35(s，3H)，1.82-1.57(m，12H)，1.36(s，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).实施例十八L₄-Ti-L₄的制备或

在一个干燥并充有高纯氩气的20mL Schlenk瓶中，加入R或S构型的5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚(0.08mmol)和10mL新鲜蒸馏的甲苯(经二苯甲酮钠自由基处理)，搅拌使配体完全溶解。用微量注射器滴入Ti(O-iPr)₄的二氯甲烷溶液80μL(0.04mmol，0.5M in CH₂Cl₂)，随后于室温下搅拌1h，形成均一透明的橙色溶液，储存于0℃下备用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.08-6.78(m，8H，萘环)，4.02(m，4H，4(CH₃)₂CHOH)，2.83-2.62(m，8H)，2.38-2.08(m，8H)，1.90-1.54(m，16H)，1.36(s，4H，4(CH₃)₂CHOH)，1.20(d，J＝6.1Hz，24H，4(CH₃)₂CHOH).

      催化不对称反应实施例实施例十九R-2-苯基-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3a

在一个干燥并充有氩气的10mL Schlenk瓶中，加入预制的Ls-Ti-L₆(0.490mL，0.00195mmol)，反应瓶在15-20℃下搅拌0.5h。分别加入新蒸的苯甲醛(410mg，3.9mmol)和Dannishefsky二烯(1,000mg，5.8mmol)，随后在氩气氛下，于15-20℃下反应48h。缓慢滴入CF₃COOH(1.0mL)，搅拌0.5h，然后用饱和NaHCO₃水溶液中和。分出有机相，水层用乙醚萃取(3×50mL)，合并有机相，并用无水Na₂SO₄干燥4h。滤除干燥剂、用旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到棕色油状物。粗品用硅胶柱分离，以n-Hexane/EtOAc(4∶1)洗脱，得到无色油状液体0.695g，收率为＞99.9％，对映体过量为99.1％ee。两种对映体的保留时间t_R分别为11.45min(S)13.46min(R)(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-87.1°(C＝1.035，CHCl₃).通过与文献对照，绝对构型为R。[Corey，E.J.；Cywin，C.L；Roper，T.D.Tetrahedron Lett.，1992，33，6907.]IR(1iquid film)ν_max 3064，1676，1596，1402，1272，1228，1210，1040，990，934，864，826，796，760，732，720，640，612.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝5.98Hz，1H)，7.47-7.39(m，5H)，5.54(dd，J＝5.98，0.98Hz，1H)，5.44(dd，J＝14.18，3.46Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.70-2.63(m，1H).以下化合物1b-1n的制备方法与上同。2-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3b两种对映体的保留时间tR分别为15.17min，16.77min(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-58.5°(C＝0.700，CHCl₃)，98.0％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝5.98Hz，1H)，7.35(d，J＝8.51Hz，2H)，6.94(d，J＝8.41Hz，2H)，5.51(d，J＝6.00Hz，1H)，5.37(dd，J＝14.41，3.100Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.66-2.59(m，1H).2-(3-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3c两种对映体的保留时间t_R分别为19.46min，26.82min(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-85.6°(C＝2.230，CHCl₃)，99.8％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝5.97Hz，1H)，7.34(t，J＝7.81Hz，1H)，6.99-6.90(m，3H)，5.54(dd，J＝6.10，1.15Hz，1H)，5.42(dd，J＝14.36，3.46Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.70-2.62(m，1H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ192.2，163.3，160.0，139.6，130.1，118.4，114.3，111.9，107.5，81.1，55.4，43.5.EIMSm/z(relative intensity)：204(M⁺，20.33)，134(100.00).HRMS(EI)caled forC₁₂H₁₂O₃(M⁺)：204.0786，found：204.0753.2-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3d两种对映体的保留时间t_R分别为31.87min，37.15min(Chiralpak AD，99.5：0.5，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝+56.9°(C＝1.045，CHCl₃)，95.1％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.53-7.47(m，2H)，7.37(t，J＝7.90Hz，1H)，7.03(T，J＝7.55Hz，1H)，6.91(d，J＝8.31Hz，1H)，5.81(dd，J＝11.44，6.41Hz，1H)，5.51(d，J＝6.00Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.77-2.73(m，2H).S-2-苯丙基-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3e两种对映体的保留时间t_R分别为18.22min，33.07min(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-75.88°(C＝3.14，CHCl₃)，98.3％ee.通过与文献对照，绝对构型为S。[Corey，E.J.；Cywin，C.L；Roper，T.D.Tetrahedron Lett.，1992，33，6907.]¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(d，J＝6.11Hz，1H)，7.34-7.19(m，5H)，5.42-5.40(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.61-2.40(m，2H)，2.19-2.06(m，1H)，2.01-1.88(m，1H).R-2-(苯乙烯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3f两种对映体的保留时间t_R分别为18.80min，38.11min(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-203.1°(C＝0.31，CH₂Cl₂)，94.1％ee.通过与文献对照，绝对构型为R。[Schaus，S.E.；Branalt，J；Jacobsen，E.N.J.Org.Chem.，1998，63，403.]¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43-7.27(m，6H)，δ6.72(d，J＝15.89Hz，1H)，6.31(dd，J＝15.91，6.56Hz，1H)，5.49(d，J＝5.74Hz，1H)，5.11-5.04(m，1H)，2.79-2.58(m，2H).R-2-(2-呋喃基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3g两种对映体的保留时间t_R分别为13.72min，23.45min(Chiralpak AD，95：5，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-376.8°(C＝1.000，CHCl₃)，99.8％ee.通过与文献对照，绝对构型为R。[Schaus，S.E.；Branalt，J；Jacobsen，E.N.J.Org.Chem.，1998，63，403.]¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝1.47Hz，1H)，7.39(d，J＝6.06Hz，1H)，6.47-6.41(m，2H)，5.52-5.46(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.77-2.70(m，1H).2-(3-甲基苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3h两种对映体的保留时间t_R分别为9.68 min，11.44 min(Chiralcel OD，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-103.1°(C＝0.945，CHCl₃)，99.5％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.48(d，J＝5.98Hz，1H)，7.29-7.16(m，4H)，5.53(dd，J＝6.00，0.94Hz，1H)，5.42(dd，J＝14.40，3.60Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.39(s，3H).2-(1-萘基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3i两种对映体的保留时间t_R分别为25.39min，29.88min(Chiralpak AD柱，99：1，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝+4.8°(C＝1.78，CHCl₃)，90.0％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.99-7.86(m，3H)，7.66(d，J＝7.08Hz，1H)，7.60-7.50(m，4H)，6.17(dd，J＝14.16，3.50Hz，1H)，5.61(d，J＝6.00Hz，1H)，3.21-3.03(m，1H)，2.90-2.83(m，1H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ192.5，163.6，134.0，133.4，130.2，129.7，129.3，126.9，126.2，125.5，124.1，122.8，107.7，78.6，42.9.EIMS m/z(relative intensity)：224(M⁺，17.81)，154(100.00).HRMS (EI)caled for C₁₅H₁₂O₂(M⁺)：224.0837，found：224.0791.2-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3j两种对映体的保留时间tR分别为30.76min，37.39min(Chiralcel OD柱，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-82.5°(C＝1.990，CHCl₃)，97.7％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.76(d，J＝10.07Hz，2H)，7.56-7.50(m，3H)，5.59(dd，J＝6.11，1.22Hz，1H)，5.48(dd，J＝13.73，3.96Hz，1H)，2.89-2.66(m，2H).2-(3-溴-苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3k两种对映体的保留时间t_R分别为13.07min，17.27min(Chiralcel OD柱，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-70.1°(C＝1.195，CHCl₃)，97.4％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，5.55(dd，J＝6.00，1.23Hz，1H)，5.42(dd，J＝14.23，3.63Hz，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.69-2.62(m，1H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ191.6，163.0，140.3，132.1，130.6，129.3，124.7，123.0，107.7，80.2，43.5.EIMS m/z(relative intensity)：254([M+2]⁺，10.30)，252(M⁺，10.64)，184(93.87)，182(100.00).HRMS(EI)caled forC₁₁H₉BrO₂(M⁺)：251.9786，found：251.9757.Anal.calcd for C₁₁H₉BrO₂：C52.20％，H3.58％.Found：C52.36％，H3.93％.2-(4-溴-苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3l两种对映体的保留时间t_R分别为13.07min，17.27min(Chiralcel OD柱，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-69.0°(C＝0.31，CHCl₃)，98.5％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58-7.57(m，2H)，7.46(dd，J＝5.87，0.49Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，5.53(dd，J＝6.11，1.22Hz，1H)，5.43(dd，J＝14.17，3.42Hz，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.68-2.61(m，1H).¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ191.7，163.1，137.1，132.1，127.9，123.0，107.6，80.4，43 .5.EIMS m/z(relative intensity)：254([M+2]⁺，5.13)，252(M⁺，5.42)，184(96.52)，182(100.00).HRMS(EI)caled forC₁₁H₉BrO₂(M⁺)：251.9786，found：251.9780.Anal.calcd for C₁₁H₉BrO₂：C52.20％，H3.58％.Found：C52.47％，H3.82％.2-(4-氯苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3m两种对映体的保留时间tR分别为12.53min，15.31min(Chiralcel OD柱，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-51.6°(C＝0.745，CHCl₃)，99.1％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝6.02Hz，1H)，7.52-7.44(m，4H)，5.65(dd，J＝6.07，1.03Hz，1H)，5.55(dd，J＝14.24，3.57Hz，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.79-2.72(m，1H).2-(4-硝基苯基)-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮的制备3n两种对映体的保留时间t_R分别为25.73min，36.78min(Chiralcel OD柱，90：10，1.0mL/min)。[α]²⁵_D＝-62.6°(C＝0.865，CHCl₃)，99.4％ee.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝11.61Hz，2H)，7.61(d，J＝11.00Hz，2H)，7.51(d，J＝6.11Hz，1H)，5.59-5.57(m，1H)，5.53-5.52(d，J＝4.28Hz，1H)，2.89-2.68(m，2H).