新的2－(N－氰基亚氨基)噻唑烷－4－酮衍生物

摘要

本发明提供用通式Ⅰ表示的2－(N－氰基亚氨基)噻唑烷－4－酮衍生物、其溶剂合物及其药学上可容许的盐[式中,A环是直链或支链的碳数1～4的烷基、卤化烷基、R5O－基(其中R5表示氢原子或碳数1～4的烷基。)，及可用卤素取代的苯环、缩合环或杂环;R1表示单键、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、R6－X(其中R6是直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、X表示氧原子、硫原子。)、X－R6(R6、X与上述定义相同)、X－R6－X(R6、X与上述定义相同)、R6－X－R6(R6、X与上述定义相同)、－C(=O)－NR7－或－NR7－C(=O)－(其中R7表示氢原子或碳数1～4的烷基);R2、R3相同或不同地表示氢原子、碳数1～4的烷基、R8O－基(R8表示氢原子、碳数1～4的烷基或芳烷基)或卤原子;R4表示氢原子、碳数1～4的烷基。]。具有优良降低甘油三酸酯作用及降低胆固醇作用的、预防及治疗高血脂症及由其引起的疾病。

说明书

技术领域

本发明涉及具有优良降低甘油三酸酯作用及降低胆固醇作用的、预防及治疗高血脂症及由其引起的疾病的新的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其药理上可容许的盐。

背景技术

在此之前，根据防疫学调查，明确了高胆固醇血脂症是冠状动脉疾病的危险因素。进而，最近，又明确了高甘油三酸酯也是与高胆固醇血脂症并列的危险因素。

以往，作为高甘油三酸酯血脂症的第一选择药，很早就使用葡聚糖硫酸、烟酸衍生物和被称为扎贝特系的药剂，其中苯扎贝特系为人所知，与以往的扎贝特系的药剂相比较，对于降低胆固醇也有强烈的作用。另外对于高胆固醇血脂症中，临床上广泛使用被称为普伐他汀、西伐他汀等的他汀系的HMG-CoA还原酶阻断剂。

一般，只是胆固醇值高时，是使用HMG-CoA还原酶阻断剂，但是，胆固醇、甘油三酸酯两方同时为高值时或者使用一剂的效果不显著时往往是多剂并用。

本发明的目的在于提供对于降低血中的甘油三酸酯、甘油三酸酯及胆固醇具有更强力作用的新药剂。

此外，虽然与本发明物质一部分类似的化合物，如托洛谷力他腙、吡洛谷力他腙为主的血糖降低剂已经公开，但是它们都是噻唑烷-2，4-二酮衍生物，是与本发明的结构不同的，另外在作用上，吡咯谷力他腙在高胆固醇血脂症兔子上，对于总胆固醇、甘油三酸酯没有显示出影响，所以完全认为是另外的化合物(第28次日本动脉硬化学会总会摘要：No.024 1996年6月、大阪)。

发明的公开

按照本发明提供了用通式I表示的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶剂合物及其盐作为有效成份的预防及治疗高血脂及起因于它的疾病药剂。

[式中，A环是直链或支链的碳数1～4的烷基、卤化烷基、R₅O-基(其中R₅表示氢原子或碳数1～4的烷基。)及可用卤素取代的苯环、缩合环或杂环；R₁表示单键、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、R₆-X(其中R₆是直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、X表示氧原子、硫原子)、X-R₆(R₆、X与上述定义相同)、X-R₆-X(R₆、X与上述定义相同)、R₆-X-R₆(R₆、X与上述定义相同)、-C(＝O)-NR₇-或-NR₇-C(＝O)-(其中R₇表示氢原子或碳数1～4的烷基)；R₂、R₃相同或不同地表示氢原子、碳数1～4的烷基或芳烷基、R₈O-基(R₈表示氢原子、碳数1～4的烷基或芳烷基)或卤原子；R₄表示氢原子、碳数1～4的烷基。]。

本发明者们为了达成上述的课题进行了锐意的研究，其结果，发现了用上述通式表示的新化合物具有优良降低血中甘油三酸酯作用及胆固醇作用，从而完成了本发明。

实施本发明的最佳方案

这里，作为其盐的具体例可以举出钠、钾、铵及低毒性的有机胺盐。另外碳数1～4的烷基可举出甲基、乙基、正丙基及异丙基、正丁基、叔丁基等。

碳数1～4的烷氧基可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的是氟或氯。

A环的具体例可举出苯、苯并二氧杂戊烯、苯并呋喃、苯并噻唑、芴、茚满、吲哚满、吡啶等。可以在任何的位置有取代基。

用通式I表示的化合物，特别优选的化合物如下：

2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄氧基甲基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苯氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯硫基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯乙基氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯乙基氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-甲基苄氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苄氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-甲氧基-(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(2-苯乙基氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-(苄氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄基硫基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯乙基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基]亚乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧基-2，5-二甲基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮。

本发明的化合物都是文献上没有记载的新化合物，其可以用以下的方法制造。即，将用式II表示的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮或其盐与用式III表示的醛或酮化合物在乙醇、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲苯、二甲苯的溶剂中或无溶剂的条件下，在醋酸铵的存在下，室温～200℃，优选的是70℃～150℃，混合搅拌10分钟～10小时，通常是20分钟～5小时后来制造的。

[式中，A环是直链或支链的碳数1～4的烷基、卤化烷基、R₅O-基(其中R₅表示氢原子或碳数1～4的烷基。)及可用卤素取代的苯环、缩合环或杂环；R₁表示单键、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、R₆-X(其中R₆表示在直链或支链的碳数1～4的亚烷基及亚烯基、X表示氢原子、硫原子)、X-R₆(R₆、X与上述定义相同)、R₆-X-R₆(R₆、X与上述定义相同)、X-R₆-X(R₆X与上述定义相同)、-C(＝O)-NR₇-或-NR₇-C(＝O)-(其中R₇表示氢原子或碳数1～4的烷基)；R₂、R₃相同或不同地表示氢原子、碳数1～4的烷基或芳烷基、R₈O-基(R₈表示氢原子、碳数1～4的烷基或芳烷基)、或卤原子；R₄表示氢原子、碳数1～4的烷基。]。

此外，得到的化合物存在E体和Z体2种的几何异构体，但是在溶液中通过光或热可以互相交换。

本发明的化合物，具有优良降低甘油三酸酯作用及降低胆固醇作用的、可以作为预防及治疗高血脂症及由其引起的疾病的医药使用。

使用本发明的化合物及其药理上可容许的盐时可以直接地单独地给药。但是最好与通常的载体，赋形剂、稀释剂溶解辅助剂等混合，作成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、浆液剂、注射剂等形态经口或非经口进行给药。

本发明化合物的给药量是根据患者的症状、年龄、体重等，或根据各个化合物活性的强度而变化，通常经口给药时对于成人每日1次或数次给药是10～400mg。

以下具体地说明本发明。

实施例1

2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮的制造

将2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮钾盐4.48g(0.025摩尔)、反式-4-芪羰基醛5.47g(0.026摩尔，1.05当量)、醋酸铵2.02g(0.026摩尔，1.05当量)、乙醇100ml的混合液加热回流2小时。放冷后，加入乙醚，过滤取出钾盐，悬浮在50ml的丙酮中，加入浓盐酸5ml及水250ml，过滤得到结晶，干燥。得到的化合物的结构、收率及各种的数据表示在表1中。

实施例2～61

与实施例1相同地得到表1的化合物。

得到的化合物的结构、收率及各种的数据表示在表1中。

此外，表1中的注解如下。

注1：无溶剂、130℃下加热10分钟后，取出粗产物的可溶解氯仿部分，用硅胶色谱柱进行分离。

注2：使用正丁烷作为溶剂。

注3：E＝乙醇、DMF＝二甲基甲酰胺、I＝异丙醇、A＝丙酮、M＝甲醇、EA＝醋酸乙酯、H＝己烷。

注4：溶剂；10％吡啶-d5/DMSO-d6。

表12-(氰基亚氨基噻唑烷)-4-酮衍生物(续)(续)(续)(续)(续)

实施例62

2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮钾盐(实施例1化合物的钾盐)的制造

用65％异丙醇重结晶粗钾盐18.98g。得到10.87g的标题化合物。黄色粉末熔点：＞300℃(65％异丙醇)IR：3025，2180，1750，1590，1490，1420，1340，1290，1205，1180，960，820，745，540(KBr，cm^-1)NMR：δ＝7.25-7.55(6H，m)，7.55-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)

以下表示药理试验结果

实施例63

对于负荷果糖的高血脂白鼠(高甘油三酸酯血脂症模型)的作用

参考日本药理杂志92卷175-180页(1988)记载的方法，将SD白鼠按照体重层化法分组，在一周内使其自由地摄取75％果糖水溶液以代替饮水，作成高甘油三酸酯血脂症的模型。将药物悬浮在3％阿拉伯胶水溶液中，在摄取果糖期间中，一日一次7日间，以30mg/kg的用量经口给药。对照组及正常组是给与3％的阿拉伯胶水溶液。最终给药2小时后，用乙醚麻醉，从腹部大动脉采血，测定血清中的甘油三酸酯的值、总胆固醇值。正常组的白鼠是自由地摄取通常的水。

得到的结果如表2所示。此外，降低率(％)是按照下式计算出的。

此负荷果糖高血脂的白鼠一般广泛地用作高甘油三酸酯血脂症的评价模型。从结果上可以看出本发明化合物对血清甘油三酸酯的降低作用。

表2果糖负荷的高血脂白鼠(高甘油三酸酯血脂症模型)的

甘油三酸酯的降低作用

化合物甘油三酸酯降低率(％)化合物甘油三酸酯降低率(％)实施例1实施例2实施例3实施例4实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例19    47    67    64    42    84    60    47    49    39    62    59    55    36    47    54    37    38实施例20实施例21实施例22实施例26实施例28实施例32实施例34实施例37实施例39实施例40实施例43实施例45实施例47实施例49实施例51实施例52    54    48    65    46    36    47    71    41    57    42    67    43    69    39    67    44(给药量30mg/kg)

实施例64

对于胆固醇负荷的田鼠(高胆固醇血脂症模型)的作用

参考药理和治疗23卷(suppl4)s 1047-1053页记载的方法，对雄性Syrian田鼠，以1％胆固醇和10％椰子油(w/w)的添加饲料喂养3周，作成高胆固醇血脂症的模型。在给药开始前，在乙醚麻醉下从眼窝静脉丛采血，测定血清总胆固醇值，按其值均等地分组。正常组喂养普通食物。而后，将化合物No.1及苯扎贝特一日一次以15(只是实施例1的化合物)、30、60、120mg/kg的用量强制给药7天。此外，在此期间继续胆固醇的负荷。最终给药4小时后，用心脏穿刺进行采血，用酶法测定血清的总胆固醇值和甘油三酸酯值。

得到的结果如表3所示。此外，总胆固醇值和甘油三酸酯值降低率(％)是按照下式计算出的。

从结果上可以看出本发明化合物对血清胆固醇及甘油三酸酯具有降低作用，比苯扎贝特的作用更强。

表3胆固醇负荷的高血脂田鼠的脂质下降作用

实施例65

对于胆固醇负荷的田鼠(高胆固醇血脂症模型)的作用

为了发现具有更强活性的化合物，以用量15mg/kg，与实施例64相同地进行试验，测定本发明化合物的作用。

得到的结果如表4所示。此外，降低率(％)是按照下式计算出的。

表4胆固醇负荷的高血脂田鼠的脂质下降作用

实施例总胆固醇下降率(％)甘油三酸脂下降率(％)    2    3    7    9    14    15    27    16    18    15    11    32    57    17    12    15    24    61(给药量15mg/kg)

以下显示了安全性的结果。

实施例66

单次试验中的白鼠的急性毒性试验

对白鼠，将本发明的化合物2000nmg/kg(实施例1及10的化合物)单次强制经口给药后进行2周间的一般症状的观察。其结果，任何一种的化合物都是3例生存3例。

实施例67

突然变异诱发性试验

为了研究突然变异诱发性试验，对于实施例1的化合物，使用老鼠伤寒沙门式菌TA100及TA98，进行复位突然变异性试验。

在实施例1的化合物的处理组中，对于直接法(-s9mix)及代谢活性法(-s9mix)的任何菌株都没有观察到明确的复位突然变异菌落的增加，基因突然变异诱发性是阴性。