氨基酸衍生物以及含有该衍生物作为有效成分的药剂

摘要

通式(Ⅰ)所示化合物及其盐,其中每个符号均如说明书中所定义的。由于能抑制N型钙通道,因而通式(Ⅰ)化合物可以用来作为脑栓塞、暂时性脑缺血发作、心脏术后的脑脊髓障碍、脊髓血管障碍、紧张性高血压、神经症、癫痫、哮喘、尿频等的预防和/或治疗药,或镇痛剂。

说明书

技术领域

本发明涉及通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其制造方法、以及含有该衍生物作为有效成分的药剂。

更详细地说，涉及通式(Ⅰ)(式中，所有符号均表示与后述相同的含义)所示氨基酸衍生物、其无毒盐及其水合物、其制造方法、以及含有这些作为有效成分的N型钙通道阻滞剂。

背景技术

已知钙离子是细胞内传达物质之一，而且有人提出细胞内钙浓度的变化会成为一种触发器，从而触发各种各样的生理机能。作为细胞内钙浓度上升的主要原因，可以列举细胞外钙离子的流入。相当于其流入的入口的，是膜电位依赖性钙通道。膜电位依赖性钙通道是通过膜电位的极化打开、按照电化学梯度使细胞外钙离子选择性流入的。膜电位依赖性钙通道现在分类为N型、L型、P型、Q型、T型。L型和T型钙通道存在于各种各样的组织中，但已知L型尤其多存在于平滑肌和心肌细胞中。另一方面，N型和P型钙通道主要存在于神经系统中，与各种神经传达物质的释放有关。这种神经传达物质通常贮藏于神经末端的神经键小胞中，但如果通过信息传递而使神经的活动电位经由神经键前纤维传导到达神经末端，则膜电位依赖性钙通道就会活化，从而使钙离子流入神经末端。因此，神经键小胞便融合于神经键前膜上，并释放出神经传达物质。释放出的神经传达物质作用于神经键后膜的受体上，并与神经键传达有关。从以上情况来看，可以认为N型钙通道阻滞剂对于因神经传达物质的大量释放而引起的各种疾病是有用的，因而可以认为也能用来作为诸如脑梗塞(J.Cereb.BloodFlow Metab.,17,421-429,1977)、暂时性脑缺血发作、心脏手术后的脑脊髓障碍、脊髓血管障碍、紧张性高血压(Science,239,57-61,1988)、神经症、癫痫、哮喘、尿频等的预防和/或治疗剂，或镇痛剂(Pain,60,83-90,1995)。

作为N型钙通道阻滞剂，已知有从芋螺贝(Conus)毒素分离出来的ω-conotoxin GIVA、ω-conotoxin MVIIA。

然而，这些ω-conotoxin类是肽化合物，因而可以预期有诸如在生物体内的移动性等种种问题。因此，使这些阻滞剂非肽化，换言之使之低分子化，是人们所希望的，而且有几份关于如下所示低分子化合物的报告。

例如，特开平8-217671号说明书公开了通式(A)所示甘氨酸衍生物及其盐是N型钙通道阻滞剂的要旨

        R^1ACH(OCOR^2A)CH₂CONHCH₂CO₂H    (A)(式中，R^1A和R^2A可以相同也可以不同，表示C₁～C₁₉直链或支链状烷基，或C₂～C₁₉直链或支链状链烯基)。

EP 805147号说明书中记载了通式(B)所示化合物、其盐或其酯有钙通道调节作用〔式中，R^1B表示烷基，R^2B表示氢、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的杂芳基，R^3B表示氢原子、CN,X^B表示单键或SO₂,R^4B、R^5B、R^6B、R^8B、R^9B和R^10B分别表示氢原子或烷基，A^B表示CH₂或Y^BCO(基中Y^B表示单键)，R^7B表示氨基酸的C-α取代基或其酯，R^6B和R^7B合在一起表示也可以有C_1～4烷基或羟基取代的C_3～5亚烷基或者CH₂-Z^B-CH₂(其中Z^B表示CO、S、SO、SO₂),R^7B和R^8B合在一起表示也可以有C_1～4烷基或羟基取代的C_3～5亚烷基，B^B表示CON(R^21B),mB表示0～2,R^11B表示氢原子或烷基，R^12B表示氢原子、烷基、也可以有取代的芳基或也可以有取代的杂芳基，R^13B表示烷基、也可以有取代的芳基、或也可以有取代的杂芳基，R^12B和R^13B合在一起表示C_3～8环烷基〕(式中基团的说明只选取了必要部分)。

此外，特开昭61-200950号说明书中公开了通式(C)所示化合物或其医药上可接受的盐是抗痉挛剂的要旨(式中，R^C和R^1C各自独立地表示有至少一个吸电子基或至少一个供电子基取代或者无取代的低级烷基、芳基低级烷基或苯基，R^2C和R^3C各自独立地表示氢、或者有至少一个吸电子基或供电子基取代或者无取代的低级烷基、芳基低级烷基或苯基，且nC表示1～4)。

又，本发明者(申请人)也已经就N型钙通道阻滞剂进行了国际专利申请(WO公开99/02146)。

进而，作为关于N型钙通道阻滞剂的专利申请，还可以列举WO公开98/54123。

作为除上述以外的专利申请，可以列举WO公开99/25686(能抑制化学激活作用的环状胺衍生物)。

发明的公开

由于为了寻求对N-型钙通道具有阻滞作用的化合物而进行的深入研究的结果，本发明者们发现通过新型氨基酸衍生物达到了上述目的。

本发明涉及：

(1)通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其无毒盐或其水合物：式中：

R¹代表：

1)C1～15烷基，

2)C1～8烷氧基，

3)苯基，

4)C3～8环烷基，

5)杂环基，

6)被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C1～4烷基，

7)被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C1～4烷氧基，或

8)被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C2～4链烯基，

上述R¹中所有苯基、C3～8环烷基和杂环基也可以被1～3个选自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C1～4烷氧基，

(ⅲ)苯基，

(ⅳ)苯氧基，

(ⅴ)苄氧基，

(ⅵ)-SR⁵，其中R⁵代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅶ)C2～5酰基，

(ⅷ)卤原子，

(ⅸ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地是氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子合在一起代表必须含1个氮原子，且任选地还可含有1个氮原子或1个氧原子的5～7员饱和杂环，

A代表单键、-CO-或-SO₂-，

R²代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

D代表C1～4亚烷基或C2～4亚链烯基，

E代表：

1)-COO-，

2)-OCO-，

3)-CONR⁸-，其中R⁸代表氢原子或C1～4烷基，

4)-NR⁹CO-，其中R⁹代表氢原子或C1～4烷基，

5)-O-，

6)-S-，

7)-SO-，

8)-SO₂-，

9)-NR¹⁰-，其中R¹⁰代表氢原子或C1～4烷基，

10)-CO-，

11)-SO₂NR¹¹-，其中R¹¹代表氢原子或C1～4烷基，或者

12)-NR¹²SO₂-，其中R¹²代表氢原子或C1～4烷基，

R³代表

1)碳环基，

2)杂环基，或

3)碳环基或杂环基取代的C1～4烷基，

上述R³中所有碳环基和杂环基也可以被1～3个选自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C1～4烷氧基，

(ⅲ)苯基，

(ⅳ)苯氧基，

(ⅴ)苄氧基，

(ⅵ)-SR¹³，其中R¹³代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅶ)C2～5酰基，

(ⅷ)卤原子，

(ⅸ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)-NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮原子合在一起代表必须含1个氮原子，且任选地还可含有1个氮原子或氧原子的5～7员饱和杂环，

J代表J¹或J²，

J¹代表：

1)-O-，或

2)-NR¹⁶-，其中R¹⁶代表氢原子或C1～4烷基，

J²代表

1)-NR¹⁷-，其中R¹⁷代表被1个苯基取代的C1～4烷基、NR¹⁸R¹⁹(其中R¹⁸和R¹⁹各自独立地代表氢原子或C1～4烷基)、羟基、C1～4烷氧基、-(C1～4亚烷基)-OH、-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)或-(C1～4亚烷基)-O-(C2～5酰基)，

2)-NR²⁰-NR²¹-，其中R²⁰和R²¹各自独立地代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

3)-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³，其中R²²和R²³各自独立地代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

4)-NR²⁴-(C1～4亚烷基)-O-，其中R²⁴代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

5)-NR²⁵-(C1～4亚烷基)-S-，其中R²⁵代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

R⁴代表R^4-1、R^4-2或R^4-3，

R^4-1代表：

1)C1～8烷基，

2)碳环基，

3)杂环基，

4)被1～3个选自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基；

(ⅰ)碳环基，

(ⅱ)杂环基，

(ⅲ)COOR²⁶，其中R²⁶代表氢原子或被1个苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可以被C1～4烷氧基取代，

(ⅳ)SR²⁷，其中R²⁷代表氢原子或C1～4烷基，和

(ⅴ)OR²⁸，其中R²⁸代表氢原子或C1～4烷基，

其条件是当J代表-NR¹⁷-、-NR²⁰-NR²¹-或-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³-时，R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹以及R^4-1和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起可以代表杂环基，

上述R^4-1中的所有碳环基和杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹，以及R^4-1和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基可以被1～3个选自下列(ⅱ)～(ⅹⅰ)的取代基取代：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C1～4烷氧基，

(ⅲ)苯基，

(ⅳ)苯氧基，

(ⅴ)苄氧基，

(ⅵ)-SR³⁹，其中R²⁹代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅶ)C2～5酰基，

(ⅷ)卤原子，

(ⅸ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R³¹各自独立地代表氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R³⁰和R³¹与它们所连接的氮原子合在一起代表必须含1个氮原子，且任选地还含有1个氮原子或氧原子的5～7员饱和杂环，

R^4-2代表：

1)碳环基，

2)杂环基，

3)被1～3个选自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基，

(ⅰ)碳环基，

(ⅱ)杂环基，

(ⅲ)COOR³²，其中R³²是氢原子或被1个苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可被C1～4烷氧基取代，

(ⅳ)SR³³，其中R³³代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅴ)OR³⁴，其中R³⁴代表氢原子或C1～4烷基，

其条件是当J代表-NR¹⁶-、-NR¹⁷-、-NR²⁰-NR²¹-或-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³-时，R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹以及R^4-2和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起可以代表杂环基，

其中R^4-2中的所有碳环和杂环，以及由R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹以及R^4-2和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环中至少有1个环是被1个羟基或1个-O-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)取代的，且可进一步被1～2个选自下列(ⅰ)～(ⅹⅲ)的取代基取代：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C1～4烷氧基，

(ⅲ)苯基，

(ⅳ)苯氧基，

(ⅴ)苄氧基，

(ⅵ)-SR³⁵，其中R³⁵代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅶ)C2～5酰基，

(ⅷ)卤原子，

(ⅸ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)-NR³⁶R³⁷，其中R³⁶和R³⁷各自独立地代表氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R³⁶和R³⁷与它们所连接的氮原子合在一起代表必须含1个氮原子，且任选地还含有1个氮原子或氧原子的5～7员饱和杂环，

(ⅹⅱ)羟基，

(ⅹⅲ)-O-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)，

R^4-3代表-L-M，

-L-代表

1)-(可被1～3个取代基取代的碳环)-，

2)-(可被1～3个取代基取代的杂环)-，或

3)-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)-，

其条件是当J代表-NR¹⁶-、-NR¹⁷-、-NR²⁰-NR²¹-或-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³-时，L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起可以代表-(可以被1～3个取代基取代的杂环)-，

M代表：

1)可被1～3个取代基取代的碳环或杂环，但是，当所述碳环是苯基时，这样的环被至少1个取代基取代，且当所述杂环是5～7员饱和杂环，其中所述杂环中的氮原子键合到下式所示的基团L上：且该杂环还可以再包含1个氮原子或1个氧原子时，则这样的环被至少1个取代基取代，

2)被1～2个选自下列(ⅰ)～(ⅱ)的取代基取代的C1～4烷基：

(ⅰ)可被1～3个取代基取代的碳环基，

(ⅱ)可被1～3个取代基取代的杂环基，

3)-O-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，但是当所述碳环是苯基时，这样的环被至少1个取代基取代，

4)-S-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，

5)-NR³⁸-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，其中R³⁸代表氢原子或可被1个苯基取代的C1～4烷基，

6)-O-CH₂-(可被1～3个取代基取代的碳环)基，但当所述碳环代表苯基时，这样的环被至少1个取代基取代，

7)-O-(C2～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环)基。

8)-O-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的杂环)基，

9)-S-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，

10)-NR³⁹-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，其中R³⁹代表氢原子、可被1个苯基取代的C1～4烷基，或可被1～3个卤原子取代的C2～5酰基，或

11)-CO-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基，

上述L和M中的碳环基和杂环基以及由L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基选自下列(ⅰ)～(ⅹⅳ)的基团：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C2～4链烯基，

(ⅲ)羟基，

(ⅳ)C1～4烷氧基，

(ⅴ)-(C1～4亚烷基)-OH，

(ⅵ)-O-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)，

(ⅶ)卤原子，

(ⅷ)NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹各自独立地代表氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R⁴⁰和R⁴¹与它们所连接的氮原子合在一起代表必须含1个氮原子，且任选地还含有1个氮原子或氧原子的5～7员饱和杂环，

(ⅸ)SR⁴²，其中R⁴²代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)三氟甲基，

(ⅹⅱ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹⅲ)氧代基，和

(ⅹⅳ)C2～5酰基，

但是，当J代表J¹时，R⁴不代表R^4-1；

(2)包含通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其无毒盐或其水合物作为有效成分的N型钙通道阻滞剂，和

(3)通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其无毒盐或其水合物的制备方法。

发明的详细说明

除非另有说明，否则所有异构体均包括在本发明中。例如，烷基、链烯基、炔基和亚烷基包括直链或支化者。此外，基于双键、环、稠环的异构体(E-、Z-、顺式、反式)，由不对称碳原子产生的异构体(R-、S-、α-、β-异构体，对映体、非对映体)，有旋光性的光学异构体(D-、L-、d-、1-异构体)，由色谱分离产生的极性化合物(高极性化合物、低极性化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物和外消旋混合物也都包括在本发明中。

通式(Ⅰ)中，R¹代表的C1～15烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基以及它们的异构体。

通式(Ⅰ)中，R¹⁷代表的C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，R¹代表的C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及它们的异构体。

通式(Ⅰ)中，R¹代表的C3～8环烷基和作为R¹中C1～4烷基、C1～4烷氧基和C2～4链烯基的取代基的C3～8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

通式(Ⅰ)中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁸、R¹⁹、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²代表的C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为苯基、C3～8环烷基和杂环中的取代基的C1～4烷基，或者作为R³、R⁴、L和M中的碳环基和杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被R¹代表的苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C1～4烷基是指被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，可以被R²、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R³⁸和R³⁹代表的1个苯基取代的C1～4烷基是指可以被1个苯基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被R¹⁷、R²⁶和R³²代表的1个苯基取代的C1～4烷基是指被1个苯基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被R³代表的碳环基或杂环基取代的C1～4烷基是指被碳环基或杂环基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，R¹⁷代表的-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)中的C1～4烷基或作为R^4-2、L、M中的碳环基、杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基的-O-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)中的C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被选自M代表的(ⅰ)～(ⅱ)中的1～2个取代基取代的C1～4烷基是指被选自(ⅰ)～(ⅱ)中的1～2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，R^4-1代表的C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被选自R^4-1代表的(ⅰ)～(ⅴ)中的1～3个取代基取代的C1～8烷基是指被选自(ⅰ)～(ⅴ)中的1～3个取代基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被R¹代表的苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C1～4烷氧基是指被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R¹中的苯基、C3～8环烷基和杂环基的取代基C1～4烷氧基，或者作为R³、R⁴、L和M中的碳环基、杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R²⁶和R³²中被1个苯基取代的C1～4烷基中苯基的取代基C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，被R¹代表的苯基、环烷基或杂环基取代的C2～4链烯基是指被苯基、环烷基或杂环基取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为L和M中的碳环基和杂环基以及由L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子一起代表的杂环基的取代基C2～4链烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，R¹⁷代表的-(C1～4亚烷基)-O-(C2～5酰基)中的C2～5酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，可被R³⁹代表的1～3个卤原子取代的C2～5酰基是指可被1～3个卤原子取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R¹中的苯基、C3～8环烷基和杂环基的取代基C2～5酰基，或者作为R³、R⁴、L和M中的碳环基、杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基C2～5酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R³⁹代表的C2～5酰基的取代基卤原子，或作为R¹中的苯基、C3～8环烷基和杂环基的取代基卤原子，或者作为R³、R⁴、L和M中的碳环基、杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基卤原子，是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

通式(Ⅰ)中，R⁶、R⁷、R¹⁴、R¹⁵、R³⁰、R³¹、R³⁶、R³⁷、R⁴⁰和R⁴¹代表的C1～4烷氧羰基是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R¹中的苯基、C3～8环烷基和杂环基的取代基C1～4烷氧羰基，或者作为R³、R⁴、L和M中的碳环基、杂环基以及由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基C1～4烷氧羰基是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，D代表的C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，J²代表的-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³-、-NR²⁴-(C1～4亚烷基)-O-和-NR²⁵-(C1～4亚烷基)-S-中的C1～4亚烷基，或R¹⁷代表的-(C1～4亚烷基)-OH、-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4亚烷基)和-(C1～4亚烷基)-O-(C2～5酰基)中的C1～4亚烷基，或者L代表的-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基中的C1～4亚烷基，或者M代表的-O-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的杂环)基、-S-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基和-NR³⁹-(C1～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环或杂环)基中的C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，M代表的-O-(C2～4亚烷基)-(可被1～3个取代基取代的碳环)基中的C2～4亚烷基是指亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为R⁴、L和M中的碳环基和杂环基以及由R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基-O-(C1～4亚烷基)-O-(C1～4烷基)-中的C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，作为L和M中的碳环基和杂环基以及由L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基-(C1～4亚烷基)-OH中的C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，D代表的C2～4亚链烯基是指亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基及其异构体。

通式(Ⅰ)中，由R⁶和R⁷、R¹⁴和R¹⁵、R³⁰和R³¹、R³⁶和R³⁷以及R⁴⁰和R⁴¹各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的必定含1个氮原子，且任选地还可含有1个氮原子或1个氧原子的5～7员饱和杂环是指例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢化吖庚因。

通式(Ⅰ)中，R³、R⁴、L和M中的碳环基代表C3～10的单环式、二环式碳环和稠合碳环。例如，作为C3～10单环式、二环式碳环和稠合碳环，可以列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、并环戊二烯、茚、萘、甘菊环、二氢萘、四氢奈、全氢萘、2,3-二氢化萘(二氢茚)、全氢茚、二环戊烷、二环己烷、二环庚烷(二环[2.2.1]庚烷)、二环庚烯(二环[2.2.1]庚-2-烯)、二环辛烷、二环壬烷、二环癸烷和金刚烷等。

通式(Ⅰ)中，R¹、R³、R⁴、L和M中的杂环基是指含1～2个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式杂环基(以下简称为杂环基(A))。所述含1～2个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式杂环基是指，例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、六氢嘧啶、四氢哒嗪、六氢哒嗪、六氢吖庚因、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻因(二氢噻喃)、四氢噻因(四氢噻喃)、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑、吗啉、噻吗啉、吲哚啉、异吲哚啉、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢(2,3-二氮杂萘)、四氢(2,3-二氮杂萘)、全氢(2,3-二氮杂萘)、二氢萘啶(dihydronaphthylidine)、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氧杂-1,2-二氢化茚、苯并二噁烷、喹宁环、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哒嗪、吖庚因、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂环丁烯(oxepine)、氧氮杂(oxazepine)、噻吩、噻因(噻喃)、硫杂环丁烯(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂、氧杂二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂二氮杂、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、2,3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、氧杂四氢呋喃等。

通式(Ⅰ)中，由R^4-1和R¹⁷、R^4-1和R²¹、R^4-1和R²³、R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹、R^4-2和R²³、L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基是指必须含1个氮原子、且任选地还可含有1个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式杂环基。所述必须含1个氮原子、且任选地还可含有1个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式杂环基是指，例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、六氢嘧啶、四氢哒嗪、六氢哒嗪、六氢吖庚因、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、吗啉、噻吗啉、吲哚啉、异吲哚啉、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢(2,3-二氮杂萘)、四氢(2,3-二氮杂萘)、全氢(2,3-二氮杂萘)、二氢萘啶(dihydronaphthylidine)、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑等。

R¹优选是C1～8烷氧基、苯基、C3～8环烷基、杂环基或被苯基、C3～8环烷基或杂环基取代的C1～4烷基，更优选是杂环基(但上述所有苯基、环烷基和杂环可以被取代)。作为这样的杂环基可列举上述的杂环基(A)。更优选的是，这样的环是含有1～2个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式杂环基(例如二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑、吗啉、噻吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并噁嗪、氧杂吖庚因、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧杂吖庚因、氧杂二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂吖庚因、硫杂二氮杂、苯并噁唑、苯并噻唑等)，再更优选的是，含有1个氮原子和1个氧原子或1个硫原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～7员单环式杂环基(例如二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑、吗啉、噻吗啉、氧杂吖庚因、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁嗪、氧杂吖庚因、噻嗪、硫杂吖庚因等)，以及最优选的是四氢噻唑(噻唑烷)。

A优选是单键或-CO-，且更优选-CO-。

D优选是各个基团，更优选C1～4亚烷基，且最优选亚甲基。

R²优选是各个基团，更优选氢原子或被1个苯基取代的甲基，且最优选氢原子。

E优选是-COO-、-O-、-S-、-SO-或-SO₂-，更优选-O-或-S-，且最优选-S-。

R³优选是碳环基或被碳环基取代的C1～4烷基(但是，前述所有碳环基都可被取代)，更优选是C3～10环烷基如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷或被C3～10环烷基取代的C1～4烷基(但是，前述所有环烷基都可被取代)，再更优选是环戊基或环己基，或被环戊基或环己基取代的甲基，且最优选是被环己基取代的甲基。

J优选是-NR¹⁶-，其中R¹⁶的含义与前面定义的相同，或-NR²²-(C1～4亚烷基)-NR²³-，其中R²²和R²³的含义与前面定义的相同，更优选是-NR¹⁶-。

R⁴优选是R^4-3代表的(-L-M)。

在上述符号中，L优选是各个基团，更优选是可被1～3个取代基取代的杂环基。作为这样的杂环基可以列举上述的杂环基(A)。更优选的是，这样的环是含1～2个氮原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～15员单环或二环式的杂环基(例如，吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、六氢嘧啶、四氢哒嗪、六氢哒嗪、六氢吖庚因、吲哚啉、异吲哚啉、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢(2,3-二氮杂萘)、四氢(2,3-二氮杂萘)、全氢(2,3-二氮杂萘)、二氢萘啶(dihydronaphthylidine)、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、奎宁环、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哒嗪、吖庚因、二氮杂、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、2,3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并咪唑等)，更优选是含1～2个氮原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的5～7员单环式杂环基(例如，吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、六氢嘧啶、四氢哒嗪、六氢哒嗪、六氢吖庚因、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哒嗪、吖庚因、二氮杂等)，最优选的是哌啶。

M优选是各个基团，更优选是被1～2个选自可被1～3个取代基取代的碳环基和杂环基取代的C1～4烷基，再更优选是被1～2个选自可被1～3个取代的苯基和C3～10环烷基取代的C1～4烷基，而最优选是被1个苯基取代的甲基。

R¹中的各个环优选是无取代的或有取代的环，更优选是无取代的或被C1～4烷基、卤素、C1～4烷氧羰基取代的环，而最优选是被C1～4烷氧羰基取代的环。

R⁴中各种环的取代基或J和R⁴一起代表的杂环基的取代基优选是各个基团(在无取代的环的情况下，这样的无取代的环也是优选的)。

在R⁴中，R^4-2中的碳环基和杂环基以及由R^4-2和R¹⁶、R^4-2和R¹⁷、R^4-2和R²¹以及R^4-2和R²³各自与它们所连接的氮原子一起代表的杂环基中至少有一个被羟基取代，且杂环基可被1～2个选自下列(ⅰ)～(ⅹⅱ)的取代基取代：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C1～4烷氧基，

(ⅲ)苯基，

(ⅳ)苯氧基，

(ⅴ)苄氧基，

(ⅵ)-SR³⁵，其中R³⁵代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅶ)C2～5酰基，

(ⅷ)卤原子，

(ⅸ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)-NR³⁶R³⁷，其中R³⁶和R³⁷各自独立地代表氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R³⁶和R³⁷与它们所连接的氮原子合在一起代表必定含1个氮原子且任选地还可含1个氮原子或1个氧原子的5～7员饱和杂环，以及

(ⅹⅱ)羟基。

此外，在R⁴中，L和M中的碳环基和杂环基中的取代基，以及由L和R¹⁶、L和R¹⁷、L和R²¹以及L和R²³各自与它们所连接的氮原子合在一起所代表的杂环基的取代基优选是选自下列(ⅰ)～(ⅴ)和(ⅶ)～(ⅹⅳ)的基团：

(ⅰ)C1～4烷基，

(ⅱ)C2～4链烯基，

(ⅲ)羟基，

(ⅳ)C1～4烷氧基，

(ⅴ)-(C1～4亚烷基)-OH，

(ⅶ)卤原子，

(ⅷ)NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹各自独立地代表氢原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R⁴⁰和R⁴¹与它们所连接的氮原子合在一起代表必定含1个氮原子，且任选地还可含1个氮原子或1个氧原子的5～7员饱和杂环，

(ⅸ)SR⁴²，其中R⁴²代表氢原子或C1～4烷基，

(ⅹ)硝基，

(ⅹⅰ)三氟甲基，

(ⅹⅱ)C1～4烷氧羰基，

(ⅹⅲ)氧代基，

(ⅹⅳ)C2～5酰基。

〔盐〕

本发明还包含所有无毒性的盐。例如本发明的式(Ⅰ)化合物可用公知的方法转变成相应的盐。无毒的和水溶性的盐是优选的。例如，合适的盐如下：碱金属(钾、钠等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、铵盐、药理学上可接受的有机胺(四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、二环己胺、苄基胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三羟甲基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。

本发明的式(Ⅰ)化合物可用本身公知的方法转变成相应的酸加成盐。无毒的和水溶性的酸加成盐是优选的。例如合适的酸加成盐是无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐，或者有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等。

本发明的式(Ⅰ)化合物可用本身已知的方法转变成其水合物。

在式(Ⅰ)化合物中，优选的是：

式(Ⅰa)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰb)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰc)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰd)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰe)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰf)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰg)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)、

式(Ⅰh)的化合物(式中所有符号的含义与前面定义的相同)，以及它们的无毒盐或其水合物。更优选的是式(Ⅰa)或式(Ⅰb)(式中所有符号的含义与前面定义的相同)的化合物，其无毒盐或其水合物。

具体化合物是下面表1～40中所列出的化合物，其无毒盐及其水合物，以及各实施例中所述的化合物。还有，下面的具体化合物包括由不对称碳原子产生的异构体，即R、S和RS型异构体。在下面各表中Me代表甲基、Boc代表叔丁氧碳基；i-Bu代表异丁基，Ac代表乙酰基。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

本发明化合物的制造方法

(a)通式(Ⅰ)所示化合物中E为-COO-基、-OCO-基、-CONR⁸-基、-NR⁹CO-基、-O-基、-S-基、或-CO-基的化合物，即通式(Ⅰ-A)所示的本发明化合物。(式中，R^1-1表示与R¹相同的含义，但R^1-1所代表的基团中包含的氨基在需要保护的情况下可进行保护，R^3-1表示与R³相同的含义，但R^{3>所代表的基团中包含的氨基在需要保护的情况下可进行保护，R4-4表示与R4相同的含义，但R4-4所代表的基团中包含的-COOH基、羟基或氨基需要保护的情况下可进行保护，J3表示与J相同的含义，但J3所代表的基团中包含的氨基或羟基需要保护的情况下可进行保护，E1表示-COO-基、-OCO-基、-CONR8-基、-NR9CO-基、-O-基、-S-基、或-CO-基，其它符号表示与上述相同的含义)，可通过使通式(Ⅱ)所示化合物(式中，所有符号均表示与上述相同的含义)与通式(Ⅲ)所示化合物}

                  J⁴-R^4-4    (Ⅲ)〔式中，J⁴表示-OH基、-NHR¹⁶基、-NHR¹⁷基、-NR²¹-NHR²⁰基、-NR²³-(C_1～4亚烷基)-NHR²²基、-O-(C_1～4亚烷基)-NHR²⁴基、-S-(C_1～4亚烷基)-NHR²⁵基或有NH基的杂环基(这个杂环基表示与上述R^4-2和R¹⁶、L和R¹⁶、R^4-1和R¹⁷、R^4-2和R¹⁷、L和R¹⁷同各自所结合的氮原子一起形成的杂环基相同的含义)(各基团中所有的符号均表示与上述相同的含义)、R^4-4表示与上述相同的含义〕发生酰胺化或酯化反应来制造，或者使通式(Ⅳ)所示化合物〔式中，E²表示-COOH基、-NHR⁹基(基中R⁹表示与上述相同的含义)、或-OH基，其它符号表示与上述相同的含义〕与通式(Ⅴ)所示化合物

                        E³-R^3-1    (Ⅴ)〔式中，E³表示-OH基、-NHR⁸基(基中R⁸表示与上述相同的含义)、或-COOH基，其它符号表示与上述相同的含义〕发生酰胺化或酯化反应来制造。

上述酰胺化反应是已知的，例如，可以列举

(1)使用酰卤的方法，

(2)使用混合酸酐的方法，

(3)使用缩合剂的方法等。

这些方法具体说明如下：

(1)使用酰卤的方法，可以通过诸如使羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯等)中或无溶剂下，与酰卤(草酰氯、亚硫酰二氯、氯甲酸异丁酯等)一起在-20℃～回流温度反应，所得到的酰卤在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下与胺一起在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中，在0～40℃反应来进行；

(2)使用混合酸酐的方法，可以通过诸如使羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中或无溶剂下，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下与酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)一起在-20～40℃反应，所得到的混合酸酐在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中与对应的胺在0～40℃反应来进行；

(3)混合使用缩合剂(1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-〔3-(二甲胺基)丙基〕碳化二亚胺(EDC)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、1,1＇-羰基二咪唑(CDI)等)的方法，可以通过诸如使羧酸与胺在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙基醚、四氢呋喃等)中，或者在无溶剂下，使用或不使用叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)，使用缩合剂，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HoBt)，在0～40℃反应来进行。

(1)、(2)和(3)这些反应，理想的是均在惰性气体(氩气、氮气等)氛围下，在无水条件下进行。

此外，酯化反应也可以通过与上述酰胺化反应同样的方法进行。

又，通式(Ⅰ-A)所示化合物中E¹表示-S-基的化合物，即通式(Ⅰ-A-1)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述同样的含义)，也可以通过使通式(Ⅵ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述同样的含义)与通式(Ⅶ)所示化合物

               X-R^3-1    (Ⅶ)(式中，X表示卤素原子，其它符号表示与上述相同的含义)反应来制造。

通式(Ⅵ)所示化合物与通式(Ⅶ)所示化合物的反应是已知的，可以通过诸如在有机溶剂(二甲基甲酰胺、丙酮等)中，在碱(碳酸钾等)存在下，在0～40℃反应来进行。

(b)通式(Ⅰ)所示化合物中E为-SO-基、-SO₂-基的化合物，即通式(Ⅰ-B)所示化合物(式中，E⁴表示-SO-基或-SO₂-基，其它符号表示与上述相同的含义)，可以通过使上述通式(Ⅰ-A)所示化合物中E¹为-S-基的化合物发生氧化反应来制造。

所述氧化反应是已知的，在使硫醚基氧化成亚砜基的情况下，可以通过诸如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、叔丁醇等)中，在1当量氧化剂(过氧化氢、过碘酸钠、亚硝酸酰基、过硼酸钠、过酸(间氯过苯甲酸、过乙酸等)等)的存在下，在-78～0℃的温度反应数分钟来进行。

又，在使硫醚基氧化成砜基的情况下，可以通过诸如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、叔丁醇等)中，在过量氧化剂(过氧化氢、过碘酸钠、高锰酸钾、过硼酸钠、过硫酸氢钾、过酸(间氯过苯甲酸、过乙酸等)等)的存在下，在-78℃～40℃的温度反应数小时来进行。

(c)通式(Ⅰ)所示化合物中E为-NR¹⁰-基的化合物，即通式(Ⅰ-C)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)，可通过使通式(Ⅷ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与通式(Ⅸ)所示化合物

                NHR¹⁰-R^3-1    (Ⅸ)(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)反应来制造。

通式(Ⅷ)所示化合物与通式(Ⅸ)所示化合物的反应是已知的，可以通过诸如使通式(Ⅷ)所示化合物在有机溶剂(甲醇、乙醇等)中，用还原剂(氰基硼氢化钠、硼氢化钠等)，或必要时用pH调节剂(乙酸等)，在反应温度0℃～40℃，与通式(Ⅸ)所示化合物反应来进行。

(d)通式(Ⅱ)所示化合物中E为-SO₂NR¹¹-基的化合物，即通式(Ⅰ-D)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)，可通过使式(Ⅹ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与通式(Ⅺ)所示化合物

                      NHR¹¹-R^3-1    (Ⅺ)(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)反应来制造。

通式(Ⅹ)所示化合物与通式(Ⅺ)所示化合物的反应是已知的，可以通过诸如使通式(Ⅹ)所示化合物在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中，与碱(三苯膦等)和酰卤(草酰氯、亚硫酰亚氯等)在-20℃～回流温度反应，然后，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下，与通式(Ⅺ)所示化合物在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中，在0～40℃反应来进行。

(e)通式(Ⅰ)所示化合物中E为-NR¹²SO₂-基的化合物，即通式(Ⅰ-E)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)，可以通过使式(Ⅻ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与式(ⅩⅢ)所示化合物

                    X-SO₂-R^3-1    (ⅩⅢ)(式中，X代表卤素原子，其它符号表示与上述相同的含义)反应来制造。

通式(Ⅻ)所示化合物与通式(ⅩⅢ)所示化合物的反应，可以通过诸如使通式(Ⅻ)所示化合物在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等)中，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)的存在下，在反应温度0℃～40℃，与通式(ⅩⅢ)所示化合物反应来进行。

(f)通式(Ⅰ)所示化合物中A为-CO-基、或-SO₂-基的化合物，即通式(Ⅰ-F)所示化合物(式中，A¹表示-CO-基或-SO₂-基，其它符号表示与上述相同的含义)，可以通过使通式(ⅩⅣ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与通式(ⅩⅤ)所示化合物

                  R^1-1-A²    (ⅩⅤ)(式中，A²表示-COOH基或-SO₃H基，其它符号表示与上述相同的含义)发生酰胺化反应或磺酰胺化反应来制造。

酰胺化反应和磺酰胺化反应可以按照与上述同样的方法进行。

(g)通式(Ⅰ)所示化合物中A表示单键、R¹表示苯基、C_3～8环烷基、或有杂环基取代的C_1～4烷基的化合物，即通式(Ⅰ-G)所示化合物(R^1-2表示苯基、C_3～8环烷基、或有杂环基取代的C_1～4烷基(作为各环的取代基，当有氨基存在时，在需要保护的情况下，也可以进行保护)，其它符号表示与上述相同的含义)，可以通过使通式(ⅩⅣ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与通式(ⅩⅥ)所示化合物

                    R^1-3-CHO    (ⅩⅥ)(式中，R^1-3表示苯基、C_3～8环烷基、杂环基、或者有苯基、C_3～8环烷基、或杂环基取代的C_1～3烷基(作为各环的取代基，当有氨基存在时，在需要保护的情况下，也可以进行保护))反应来制造。

这个反应可以按照与上述通式(Ⅷ)所示化合物与通式(Ⅸ)所示化合物的反应同样的方法来进行。

(h)通式(Ⅰ)所示化合物中R¹表示含有至少一个氮原子的杂环基或有含有至少一个氮原子的杂环基取代的C_1～4烷基、且该杂环基的取代基为C_2～5酰基或C_1～4烷氧羰基的化合物，即通式(Ⅰ-H)所示化合物(式中，R⁴³表示单键或C_1～4亚烷基，R⁴⁴表示C_1～4烷氧羰基或C_2～5酰基，R⁴⁵表示C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、-SR⁵基、卤素原子、硝基或-NR⁶R⁷基，n表示0～2，表示与R¹基中的杂环相同的含义，但系指含有至少一个氮原子的杂环；又，R⁴⁵所示取代基中有氨基存在时，在需要保护的情况下也可以进行保护；其它符号表示与上述相同的含义)，可以通过使通式(ⅩⅦ)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)与通式(ⅩⅧ)所示化合物

                  R⁴⁴-OH    (ⅩⅧ)(式中，R⁴⁴表示与上述相同的含义)发生酰胺化反应来进行。

酰胺化反应可以按照与上述同样的方法进行。

(ⅰ)通式(Ⅰ)所示化合物中通式(Ⅰ-Ⅰ)所示化合物(式中，R^1-4、R^3-2、R^4-5、J⁴分别表示与R¹、R³、R⁴、J相同的含义，但这些基团当中至少一个表示含有-COOH基、羟基或氨基的基团，其它符号表示与上述相同的含义)，可通过使上述通式(Ⅰ-A)、通式(Ⅰ-A-1)、通式(Ⅰ-B)、通式(Ⅰ-C)、通式(Ⅰ-D)、通式(Ⅰ-E)、通式(Ⅰ-F)、通式(Ⅰ-G)或通式(Ⅰ-H)所示化合物发生碱解脱保护反应、酸性条件下脱保护反应和/或氢解反应来制造。

碱解反应是已知的，可以诸如在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二噁烷等)中，用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或这些的混合物，在0～40℃的温度进行。

酸性条件下的脱保护反应是已知的，可以诸如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中或无溶剂下，在有机酸(三氟乙酸、甲磺酸、三甲基甲硅烷基碘等)或无机酸(盐酸等)或这些的混合物(溴化氢-乙酸等)中，在0～90℃的温度进行。

氢解反应是已知的，例如，可以在有机溶剂(四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等)中，在氢气氛围下，用催化剂(钯-炭、钯、氢氧化钯、乙酸钯、钯黑、铂黑、镍、阮内镍等)，在常压或加压下，在0～80℃反应来进行。

业内人士容易理解的是，作为羧基、羟基的保护基，可以列举叔丁基、苄基等，但除此之外，只要是能容易且选择性地脱除的基团就没有特别限制。例如，可以用T.W.Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley,New York,1991中记载的那些。作为氨基的保护基，可以列举苄氧羰基、叔丁氧羰基，但除此之外，只要是能容易且选择性地脱除的基团就没有特别限制。此外，通过灵活运用这些保护基，就可以容易地制造本发明的目的化合物。

通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅷ)、通式(Ⅸ)、通式(Ⅹ)、通式(Ⅺ)、通式(Ⅻ)、通式(ⅩⅢ)、通式(ⅩⅣ)、通式(ⅩⅤ)、通式(ⅩⅥ)、通式(ⅩⅦ)、通式(ⅩⅧ)所示化合物，要么是本身已知的，要么可以用已知方法或实施例中记载的方法制造，但不特别限定于这些。

例如，通式(Ⅹ)所示化合物可以用Liebigs Ann.Chem.,776-783,1979记载的方法制造。

例如，通式(Ⅻ)所示化合物可以用有机化学杂志(J.Org.Chem),Vol.44,No.10,1979记载的方法制造。

例如，通式(ⅩⅣ)所示化合物中E为-O-基、-S-基、-SO-基、-SO₂-基的化合物，即通式(ⅩⅣ＇)所示化合物，和通式(ⅩⅦ)所示化合物中E为-O-基、-S-基、-SO-基、-SO₂-基的化合物，即通式(ⅩⅦ＇)所示化合物，可以用以下的反应流程式1和反应流程式2所示的方法制造。

又，通式(Ⅱ)所示化合物中通式(Ⅱ＇)所示化合物(式中，所有符号都表示与上述相同的含义)也可以用以下的反应流程式3所示的方法制造。

反应流程式1

反应流程式2

反应流程式3(各反应流程式中，E⁵表示-O-基、-S-基、-SO-基、或-SO₂-基，Boc表示叔丁氧羰基，(Boc)₂O表示二聚碳酸二叔丁酯，R⁴⁶表示单键或C_1～3亚烷基，R⁴⁷表示羟基或2,5-二氧代吡咯烷-1-氧基，其它符号表示与上述相同的含义)。

上述反应流程式中的反应可以用已知方法进行。上述反应流程式中，作为起始物质使用的化合物本身是已知的，或者可以用已知方法容易地制造。

又，本发明中其它的起始物质和各种试剂本身是已知的，或者可以用已知方法制造。

本说明书中的各反应中，反应生成物可以用通常的精制手段，例如，常压下或减压下蒸馏，利用了硅胶或硅酸镁的高速液体色谱法，薄层色谱法，或柱色谱法，或洗涤、重结晶等的方法精制。精制既可以在各反应后进行，也可以在一系列反应结束后进行。

本发明化合物的药理活性

通式(Ⅰ)所示的本发明化合物具有N型钙通道阻滞活性这一点可以用以下实验证明。

N型钙通道阻滞活性

按照FEBS Lett.,(1988)235,178-182记载的方法使细胞分化诱导，在37℃加入荧光试剂Fura-2·AM(最终浓度10μM),30分钟后用含25mM HEPES的克雷伯氏缓冲液置换，制成细胞悬浮液。细胞悬浮液和硝苯吡啶(利心平)以及含本发明化合物的溶液或不含本发明化合物的溶液一起培养5分钟。然后加氯化钙溶液(最终浓度80mM)使细胞去极化，然后用细胞内钙测定装置(日本分光，CAF-110)测定交替照射激发波长340和380nm的紫外线时荧光波长500nm的强度。本发明化合物(最终浓度3μM)对钙向细胞内流入的抑制效果，是从峰值时荧光强度比变化量(ΔR)用下式算出的：本发明化合物(3μM)钙流入抑制效果(％)=

(1-含本发明化合物的溶液添加组的ΔR平均值/

不含本发明化合物的溶液添加组的ΔR平均值)×100

结果列于表41中。

                           表41

    实施例序号    钙流入抑制    效果(％)    2    95

此外，用Pflugers Archives,(1981)391,85-100记载的patch-clamp法测定本发明化合物，结果表明，本发明化合物在10μm的浓度时，显著抑制钡离子通过N型钙通道的移动(钙电流)。要说明的是，测定中使用的细胞是按照FEBS Lett.,(1988)235,178-182的方法培养的。

毒性

本发明化合物的毒性是非常低的，可以认为作为医药使用是十分安全的。

产业上利用的可能性

通式(Ⅰ)所示的本发明化合物能阻滞N型钙通道，因而可用来作为脑梗塞、暂时性脑缺血发作、心脏手术后脑脊髓障碍、脊髓血管障碍、紧张性高血压、神经症、癫痫、哮喘、尿频等的预防和/或治疗药，或镇痛药。

通式(Ⅰ)所示的本发明化合物、其无毒盐、酸加成盐、或其水合物用于上述目的时，通常可以以全身的或局部的、经口的或非经口的剂型给药。

给药量因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而异，但通常是成人每一个日剂量在1mg～1000mg的范围内，1日1次或分数次经口给药；或成人每一人日剂量在0.1mg～100mg的范围内，1日1次或分数次非经口给药(较好经静脉内给药)，或1日1小时～24小时范围内经静脉内持续给药。

当然，如上所述的给药量会因种种条件而变动，有时采用比上述给药量少的剂量就足够了，也有时有必要超过上述范围。

本发明化合物给药时，可以制成经口给药用的内服用固形剂、内服用液剂、非经口给药用的注射剂、外用剂、栓剂等剂型使用。

经口给药用的内服用固形剂包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。

这样的内服用固形剂中，是一种或多种活性物质以其原样使用，或与赋形剂(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘结剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等)、崩解剂(纤维素甘醇酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合，并按常法制成制剂使用。此外，必要时也可以用包衣剂(白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等)包衣，而且也可以包衣2层以上。进而，还可以包含明胶等可以吸收的物质的胶囊。

经口给药用的内服用液剂包括药剂上可接受的水剂、悬浮液剂、乳液剂、糖浆剂、酏剂等。这样的液剂，是一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于一般使用的稀释剂(精制水、乙醇或这些的混合液等)中制成的。此外，这种液剂也可以含有湿润剂、悬浊化剂、乳化剂、增甜剂、风味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。

作为非经口给药用的注射剂，包括溶液、悬浮液、乳液和使用时溶解或悬浮于溶剂中再使用的固形注射剂。注射剂是将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于溶剂中使用的。作为溶剂，可以使用诸如注射用蒸馏水、生理食盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇类等以及这些的组合。进而，这种注射剂还可以含有稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸、吐温80(注册商标)等)、悬浊化剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防腐剂等。这些都要在最终步骤中灭菌或用无菌操作法制造、配制。此外，还可以制成无菌固形剂例如冷冻干燥品，并在其使用前无菌化或溶解于无菌注射用蒸馏水或其它溶剂中再使用。

作为非经口给药用的其它制剂，包括含有一种或多种活性物质、按常法处方的外用液剂、软膏剂、搽剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂和阴道内给药用的阴道栓剂等。

喷雾剂，除含有常用稀释剂外，还可以含有亚硫酸氢钠等稳定剂和能给出等渗性的缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。喷雾剂的制造方法详见诸如美国专利第2,868,691号和美国专利第3,095,355号。

实施本发明的最佳形态

下列参考例和实施例用于说明而不是限制本发明。

括号内的溶剂表示在色谱分离和TLC中所用的展开溶剂或洗脱剂，溶剂的比例按体积计。

NMR中括号内的溶剂表示测定所用的溶剂。

参考例1

(2R)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酸

往L-半胱氨酸(133mg)的乙醇(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.1ml)、(溴甲基)环己烷(0.17ml)，然后在室温下搅拌2.5小时。往反应混合物中加入2N NaOH水溶液(0.6ml)和二叔丁基二碳酸酯(0.28ml)，然后搅拌1小时。蒸出乙醇，加入1N盐酸将混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(氯仿∶甲醇=19∶1)，得到具有下列物性数据的标题化合物(135mg)。

TLC:Rf 0.21(乙酸乙酯∶乙酸∶水=9∶1∶1)；

NMR(CDCl₃):δ4.42-4.28(1H,m),3.01(1H,dd,J=14.2,5.2Hz),2.92(1H,dd,J=14.2,3.4Hz),2.45(2H,d,J=7.0Hz),1.91-0.81(20H,m)。

参考例2

(2S)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲氧基丙酸

在冰冷却下往(2S)-3-羟基-2-叔丁氧羰氨基丙酸(10.11g)的二甲基甲酰胺(200ml，以下简称为DMF)溶液中加入氢化钠(60％,3.95g)，然后在0℃搅拌30分钟。在冰冷却下往反应混合物中滴加(溴甲基)环己烷(9.0ml)，加入碘化四正丁基铵(910mg)，然后在室温下搅拌23小时。此外，往反应混合物中滴加(溴甲基)环己烷(2.1ml)并搅拌4小时后再次滴加(溴甲基)环己烷(2.1ml)，然后在室温下搅拌25小时。将反应混合物浓缩，残留物用1N盐酸稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(氯仿∶甲醇=97∶3)，得到具有下列物性数据的标题化合物(2.52g)。

TLC:Rf 0.21(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CDCl₃):δ5.59-5.40(1H,m),4.46-4.27(1H,m),3.89-3.76(1H,m),3.64(1H,dd,J=9.4,4.6Hz),3.27(2H,d,J=6.2Hz),1.79-0.79(20H,m)。

实施例1

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

在冰冷却下往参考例1制备的化合物(726mg)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.47ml)的二氯甲烷(12ml)溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(527mg)和1-羟基苯并三唑(421mg)，然后搅拌3小时。反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(甲醇∶氯仿=3∶97)，得到具有下列物性数据的本发明化合物(1.05g)。

TLC:Rf 0.62(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.22(m,5H),6.31(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=6.0Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.86-3.74(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.80-2.73(m,3H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.43(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.19-2.10(m,2H),1.95-1.60(m,8H),1.58-1.38(m,13H),1.30-1.05(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。

实施例1(1)～实施例1(30)

按照实施例1所述相同的操作步骤，使参考例1或参考例2中制备的化合物与实施例1中的4-氨基-1-苄基哌啶或相应的胺衍生物反应，制得了本发明的下列化合物。

实施例1(1)

(2R)-N-(4-羟基苄基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.52(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.13-7.06(2H,m),6.78-6.67(3H,m),6.20(1H,s),5.38(1H,d,J=7.2Hz),4.36(2H,d,J=6.0Hz),4.29-4.19(1H,m),2.96(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),2.83(1H,dd,J=14.0,6.6Hz),2.42(2H,d,J=6.6Hz),1.85-0.78(20H,m)。

实施例1(2)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲氧基丙酰胺

TLC:Rf 0.23(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.37-7.23(m,5H),6.47-6.35(m,1H),5.45-5.32(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.50(s,2H),3.50-3.40(m,1H),3.26(d,J=6Hz,2H),2.84-2.72(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.76-1.61(m,5H),1.50-1.37(m,12H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。

实施例1(3)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.41(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.31-7.20(m,5H),6.47(t,J=5.4Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.16(dd,J=12.6,7.5Hz,1H),3.49(s,2H),3.23-3.09(m,2H),2.95(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),2.90-2.86(m,2H),2.78(dd,J=14.1,7.2Hz,1H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.42(dd,J=12.6,6.6Hz,1H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.65(m,7H),1.55-1.05(m,16H),0.98-0.86(m,2H)。

实施例1(4)

(2R)-N-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基苄基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.36(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.07(d,J=1.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.65(t,J=6.0Hz,1H),5.37(d,J=6.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),3.87(s,3H),3.52.(s,3H),2.98.(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.82(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),2.52-2.35(m,2H),1.86-1.59(m,5H),1.53-1.36(m,10H),1.34-0.80(m,5H)。

实施例1(5)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.39(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.25-7.19(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.48(t,J=5.8Hz,1H),5.35(d,J=7.4Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.46(s,2H),3.19-3.11(m,2H),3.00-2.72(m,4H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),2.04-0.79(m,27H)。

实施例1(6)

(2R)-N-甲基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.20(m,5H),5.17-4.68(m,2H),3.73-3.49(m,2H),3.16 and 2.91-2.03(m,12H),1.98-1.59(m,6H),1.48-0.80(m,15H)。

实施例1(7)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.25-7.18(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),5.36(d,J=7.4Hz,1H),4.19-4.09(m,1H).3.91-3.70(m,4H),3.43(s,2H),2.94(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.81-2.71(m,3H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.19-2.05(m,2H),1.85-0.81(m,24H)

实施例1(8)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.17(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.33(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.45(d,J=7.5Hz,1H),5.35(d,J=7.5Hz,1H),4.16(dd,J=12.9,7.2Hz),4.09-3.93(m,1H),3.83(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.95(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.78(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.47(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.43(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.54-1.38(m,13H),1.30-1.06(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。

实施例1(9)

(2R)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.28(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.31-7.20(m,2H),7.05-6.93(m,2H),6.48(t,J=5.8Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.17(td,J=7.0,5.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.20-3.13(m,2H),3.00-2.73(m,4H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.00-0.78(m,27H)。

实施例1(10)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.45(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.34-7.22(m,5H),4.70(t,J=6.9Hz,1H),3.74-3.44(m,6H),2.83(d,J=13.5,6.9Hz,1H),2,63(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.57-2.41(m,6H),1.86-1.64(m,5H),1.50-1.36(m,10H),1.33-1.09(m,3H),1.01-0.87(m,2H)。

实施例1(11)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.22(乙酸乙酯∶氯仿=1∶39)；

NMR(CDCl₃):δ7.41(d,J=7.5Hz,4H),7.28(d,J=7.5Hz,4H),7.21-7.17(m,2H),5.42(d,J=10.2Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.23(s,2H),3.69-3.50(m,4H),2.81(dd,J=14.4,9.0Hz,1H),2.68(dd,J=14.4,6.9Hz,1H),2.46-2.32(m,6H),1.86.1.57(m,5H),1.49-1.34(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例1(12)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.22(m,5H),6.88-6.72(br,1H),4.25-4.15(m,1H),3.79(s,2H),3.42-3.33(m,2H),2.94(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.85-2.75(m,3H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.58(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.33-0.81(m,5H)。

实施例1(13)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ6.92-6.83(m,4H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),4.82(dd,J=15.0,7.5Hz,1H),3.83-3.72(m,7H),3.15-3.04(m,4H),2.87(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.75(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.88-0.85(m,20H)。

实施例1(14)

(2R)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.31-7.23(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=6.6Hz,1H),4.14(dd.J=12.9,6.6Hz,1H),3.86-3.73(m,1H),3.45(s,2H),2.94(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.80-2.73(m,3H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.43(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.17-2.08 (m,2H),1.95-1.60(m,7H),1.55-1.38(m,12H),1.30-1.05(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。

实施例1(15)

(2R)-N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.44-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.46(d,J=7.5Hz,1H),5.35(d,J=6.9Hz,1H),4.52(br.s,1H),4.20-4.13(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.75(br.s,1H),3.22-3.00(m,2H),2.95(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.78(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.51-2.39(m,2H),2.08-1.60(m,7H),1.54-1.06(m,15H),1.00-0.84(m,2H)。

实施例1(16)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.73(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)；

NMR(CDCl₃):δ8.23-8.20(m,1H),7.56-7.47(m,1H),6.71-6.64(m,2H),5.44(d,J=8.8Hz,1H),4.82(dd,J=14.6,6.6Hz,1H),3.83-3.52(m,8H),2.88(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),2.44(d,J=6.8Hz,2H),1.89-0.80(m,20H)。

实施例1(17)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.35(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ8.32(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),6.67(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),5.40(d,J=9.2Hz,1H)4.86-4.74(m,1H),3.86-3.75(m,4H),3.50-3.30(m,4H),2.87(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),1,88-0.80(m,20H)。

实施例1(18)

(2R)-N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.40(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),5.47(d,J=6.9Hz,1H),4.37-4.30(m,1H)3.71-3.68 (m,4H),3.46(s,2H),3.04(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.88(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.48(d,J=6.6Hz,2H),2.44-2.39(m,4H),1.86-1.60(m,5H),1.53-1.38(m,10H),1.29-1.04(m,3H),0.99-0.85(m,2H)。

实施例1(19)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.40(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.19(t,J=8.4Hz,2H),6.72(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),5.43(d,J=8.4Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.52-4.42(br,1H),4.07-3.95(br,1H),3.66-3.44(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.00-2.82(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2,46-2.42(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.87-1.07(m,20H),0.99-0.86(m,2H)。

实施例1(20)

(2R)-N-(4-(N＇-甲基N＇-苯基氨基)苄基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.55(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.31-7.24(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.04-6.93(m,5H),6.64(t,J=5.1Hz,1H),5.36(d,J=6.0Hz,1H),4.40(d,J=5.4Hz,2H),4.24(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.99(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),2.82(dd,J=14.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.41(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),1.85-0.83(m,20H)。

实施例1(21)

(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.26(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)

NMR(CDCl₃):δ8.22(s,1H),6.86-6.76(m,4H),6.05-5.90(b,1H),5.36(d,J=8Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.95(dd,J=14,6Hz,1H),2.84(dd,J=14,8Hz,1H),2.45(d,J=8Hz,2H),1.85-1.55(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.32-1.03(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。

实施例1(22)

(2R)-N-氨基-N-苄基-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.28(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.77(s,1H),7.42-7.25(m,5H)5.32-5.22(d,J=8Hz,1H),5.00-4.75(b,1H),4.23-4.13(m,1H),3.98(s,2H),2.91(dd,J=14,6Hz,1H),2.78(dd,J=14,8Hz,1H),2.50-2.35(m,2H),1.85-1.55(m,5H),1.50-1.35(m,10H),1.35-1.04(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。

实施例1(23)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.20(m,5H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=7.0Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.90-3.71(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.84-2.69(m,3H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.21-2.08(m,2H),1.95-0.79(m,24H)。

实施例1(24)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环戊基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.54(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.32-7.20(m,5H),6.32(d,J=8.2Hz,1H),5.37(d,J=7.4Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.71.(m,1H),3.49(s,2H),2.96(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.83-2.73(m,3H),2.57(d,J=6.4Hz,2H),2.21-1.68(m,7H),1.66-1.40(m,15H),1.28-1.13(m,2H)。

实施例1(25)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环庚基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.32(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,5H),6.31(d,J=.8.0Hz,1H),5.36(d,J=7.0Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),3.89-3.70(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.4,5.4Hz,1H),2.81-2.71(m,3H),2.48(d,J=6.6Hz,2H),2.21-2.09(m,2H),1.92-1.13(m,26H)。

实施例1(26)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.36-7.20(m,5H),5.39(d,J=8.7Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.51-4.40 and 3.87-3.73(m,1H),3.52(s,2H),3.04-2.66(m,7H),2.44-2.41(m,2H),2.16-0.84(m,26H)。

实施例1(27)

(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.42(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.38-7.20(m,5H),5.36-5.26(m,1H),4.38-4.09(m,2H),3.87-3.24(m,5H),3.06-2.65(m,4H),2.44-2.38(m,2H),2.16-0.80(m,29H)。

实施例1(28)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基-3-甲基丁酰胺

TLC:Rf 0.34(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.38-7.20(m,5H),6.65-6.55(m,1H),5.66-5.57(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.89-3.75(m,1H),3.49(s,2H),2.83-2.72(m,2H),2.49(d,J=7Hz,2H),2.21-2.09(m,2H),1.98-1.60(m,7H),1.60-1.33(m,15H),1.33-1.10(m,6H),1.05-0.88(m,2H)。

实施例1(29)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(N＇-苄基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.60(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.41-7.11(m,6H),5.39-5.23(m,1H),4.84-4.48(m,4H),4.34-3.93(m,2H),3.21-2.23(m,6H),1.98-0.75(m,23H)。

实施例1(30)

N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(N＇-苄基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

TLC:Rf 0.26(甲醇∶氯仿=1∶49)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,5H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),4.86-4.56(m,2H),4.16-3.99(m,1H),3.58(s,2H),3.16-2.40(m,7H),2.19(s,3H),2.00-0.80(m,24H)。

参考例3

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺·2盐酸盐

往实施例1制备的化合物(933mg)的二噁烷(2ml)溶液中加入4N盐酸-二噁烷(10ml)，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗制标题化合物(916mg)。该化合物无需精制即可用于下一步反应中。

实施例2

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

在冰冷却下往参考例3制备的化合物(916mg)和(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸(0.30ml)的二氯甲烷(11ml)溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(495mg)和1-羟基苯并三唑(396mg)，然后搅拌3小时。反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(甲醇∶氯仿=3∶97)，得到具有下列物性数据的本发明化合物(1.17g)。

TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.21(5H,m),7.15(1H,d,J=6.6Hz),6.77(1H,br.s),4.67-4.40(4H,m),3.81-3.69(1H,m),3.49(2H,s),3.35-3.12(3H,m),2.82-2.69(3H,m),2.49-2.37(2H,m),2.16-2.09(2H,m),1.93-1.36(19H,m),1.30-1.05(3H,m),0.96-0.85(2H,m)。

实施例3～实施例3(36)

按照参考例3→实施例2所述相同的操作步骤，用实施例1～实施例1(30)制备的化合物(在实施例2中用(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸或相应的衍生物)，制得了本发明的下列化合物。但是，在制备实施例3(36)的化合物时，使用(+)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羧酸。

实施例3

(2R)-N-(4-羟基苄基)-3-环己基甲硫基-2-((2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.36(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.71(2H,d,J=8.4Hz),5.22(1H,br.s),4.53-4.44(1H,m),4.34(1H,d,J=14.8Hz),4.23(1H,d,J=14.8Hz),3.98-3.86(1H,m),3.77-3.64(1H,m),3.34-2.69(4H,m),2.42(2H,d,J=7.0Hz),1.90-0.83(20H,m)。

实施例3(1)

(2R)-N-(4-羟基苄基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.44(乙酸乙酯∶己烷=1∶1):

NMR(CD₃OD):δ7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.74-6.68(2H,m),4.65-4.44(4H,m),4.31(1H,d,J=14.8Hz),4.23(1H,d,J=14.8Hz),3.35(1H,dd,J=12.2,7.4Hz),3.12(1H,dd,J=12.2,4.8Hz),2.99-2.68(2H,m),2.41(2H,d,J=7.0Hz),1.88-0.81(20H,m)。

实施例3(2)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基甲基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.28(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.32-7.20(5H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,br.s),4.65-4.44(4H,m),3.49(2H,s),3.30-3.20(4H,m),3.08-2.93(1H,m),2.91-2.81(2H,m),2.74(1H,dd,J=13.8,6.6Hz),2.49-2.32(2H,m),1.98-1.88(2H,m),1.84-1.04(23H,m),0.98-0.82(2H,m)。

实施例3(3)

(2R)-N-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.38(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；

NMR(CD₃OD):δ6.86-6.70(3H,m),4.65-4.45(4H,m),4.25(2H,s),3.81(3H,s),3.35(1H,dd,J=7.2,12.0Hz),3.12(1H,dd,J=4.8,12.0Hz),3.03-2.67(2H,br),2.41(2H,d,J=7.0Hz),1.84-1.58(5H,m),1.53-1.34(10H,m),1.32-0.83(5H,m)。

实施例3(4)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基甲基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,br.s),6.87-6.82(2H,m),4.65-4.45(4H,m),3.80(3H,s),3.45(2H,s),3.30-3.21(4H,m),3.04-2.86(3H,m),2.74(1H,dd,J=13.8,6.3Hz),2.48-2.34(2H,m),1.98-0.82(27H,m)。

实施例3(5)

(2R)-N-甲基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.46(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.33-7.22(m,5H),7.19-6.79(br,1H),5.24-4.97(br,1.5H),4.83-4.52(br,2.5H),4.38(d,J=9.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.50(d,J=12.9Hz,1H),3.37-3.16(m,3.5H),2.96-2.11(m,10.5H),1.93-1.64(m,6H),1.48-1.33(m,10H),1.28-0.81(m,5H)。

实施例3(6)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.25-7.21(m,2H),7.14(d,J=6.6Hz,1H),6.87-6.83(m,2H),6.72(br.s,1H),4.66.4.43(m,4H)3.81-3.67(m,4H),3.44(s,2H),3.35-3.14(m,3H),2.81-2.69(m,3H),2.50-2.35(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.94-1.35(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例3(7)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.36(乙酸乙酯)；

NMR(CDCl₃):δ7.38-7.34(m,2H),7.12(d,J=6.6Hz,1H),7.04(br.s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.64-4.48(m,4H),4.05-3.92(m,1H),3.83(m,3H),3.37-3.25(m,3H),3.16-2.97(m,2H),2.75(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.06-1.35(m,21H),1.31-1.06(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例3(8)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.19(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,5H),6.99(d,J=7Hz,1H),6.83-6.65(m,1H),4.67-4.54(m,2H),4.45-4.36(m,2H),4.02-3.87(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.54-3.40(m,3H),3.33-3.15(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.20.-2.05(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.78-1.62(m,5H),1.62-1.40(m,12H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.82(m,2H)。

实施例3(9)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.37(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.36-7.21(m,5H),4.62(d,J=9.0Hz,1H),4.61-4.54(br,1H),4.45(d,J=9.0Hz,1H),4.42(t,J=6.9Hz,1H),3.75(s,2H),3.48-3.27 (m,3H),3.13(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.96-2.75(br,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.84-1.61(m,5H),1.57-1.34(m,10H),1.32-1.08(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。

实施例3(10)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.40(氯仿∶甲醇=19∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.99(t,J=6.9Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.46(d,J=9.0Hz,1H),3.72-3.43(m,6H),3.41-3.29(br,1H),3.10(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.92(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.5,6.3Hz,1H),2.52-2.42(m,6H),1.85-1.63(m,5H),1.52-1.36(m,10H),1.33-1.09(m,3H),1.03-0.87(m,2H)。

实施例3(11)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.38(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.48-6.90(m,11H),5.04-4.97(m,1H),4.84-4.55(m,2H),4.38(d,J=9.3Hz,1H),4.24(s,1H),3.77-3.52(m,4H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.85(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.70(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.45-2.34(m,6H),1.84-1.32(m,15H),1.29-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。

实施例3(12)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.45(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.15(br.s,1H),6.92-6.83(m,4H),5.13-5.07(m,1H),4.72-4.66(m,2H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),3.85-3.71(m,7H),3.37(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.28-3.17(m,1H),3.12-3.03(m,4H),2.90(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.54-1.36(m,10H),1.29-1.05(m,3H),0.98-0.85(m,2H)。

实施例3(13)

(2R)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.32-7.23(m,2H),7.14(d,J=6.9Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.79(br.s,1H),4.67-4.40(m,4H),3.82-3.68(m,1H),3.45(s,2H),3.35-3.16(m,3H),2.79-2.69(m,3H),2.50-2.34(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.93-1.36(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。

实施例3(14)

(2R)-N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.50(乙酸乙酯)；

NMR(CDCl₃):δ7.43-7.36(m,2H),7.12-7.05(m,4H),4.63-4.48(m,5H),4.07-3.94(m,1H),3.73(br.s,1H),3.37-3.25(m,3H),3.07(br.s,2H),2.75(dd,J=14.1,6.0Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.05-1.36(m,19H),1.32-1.05(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。

实施例3(15)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.42(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)；

NMR(CDCl₃):δ8.22-8.19(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.26(br.s,1H),6.70-6.65(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.86-4.50(m,2H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),3.84-3.54(m,8H),3.38(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.26-3.16(m,1H),2.91(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.77(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.58(m,5H),1.54-1.35(m,10H),1.28-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例3(16)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.42(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.33-8.31(m,2H),7.10(br.s,1H),6.68-6.66(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.79-4.50(m,2H),4.39(d,J=9.3Hz,1H),3.91-3.61(m,4H),3.49-3.19(m,6H),2.90(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.77(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.89-1.60(m,5H),1.53-1.35(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。

实施例3(17)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((3RS)-4-叔丁氧羰基噻吗啉-3-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.39(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,5H),7.12-6.93(m,1H),6.68-6.45(m,1H),5.11-4.93(m,1H),4.54-4.18(m,2H),3.86-3.70(m,1H),3.49(s,2H),3.34-2.60(m,8H),2.57-2.37(m,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.35(m,19H),1.31-1.05(m,3H),1.03-0.84(m,2H)。

实施例3(18)

(2R)-N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),4.66-4.56(m,3H),4.50(d,J=9.3Hz,1H),3.68-3.65(m,4H),3.48(s,2H),3.39(dd,J=12.0,8.1Hz,1H),3.22(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),3.06-2.80(m,2H),2.47-2.42(m,6H),1.86-1.75(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1,54-1.36(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例3(19)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.50(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.22-7.04(m,3H),6.77-6.71(br,1H),6.67-6.59(br,2H),5.12-5.05(m,1H),4.86-4.55(br,2H),4.48-4.37(m,2H),4.09-3.94(br,1H),3.59-3.50(m,1H),3.39-3.19(m,3H),2.95-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.22-2.06(br,2H),1.83-1.06(m,20H),0.98-0.85(m,2H)。

实施例3(20)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4RS)-3-叔丁氧羰基-1,3-全氢化噻嗪-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CD₃OD):δ7.40-7.23(m,5H),4.93-4.38(m,4H),3.73-3.57(m,1H),3.53(s,2H),3.05-2.71(m,5H),2.65-2.52(m,1H),2.50-2.34(m,3H),2.23-2.06(m,2H),2.06-1.78(m,5H),1.78-1.35(m,15H),1.31-1.07(m,3H),1.05-0.85(m,2H)。

实施例3(21)

(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)苄基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.28(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)

NMR(CDCl₃):δ7.32-7.12(m,6H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.97-6.92(m,3H),4.65(dd,J=6.6,4.2Hz,1H),0.8(m,2H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.36-3.12(m,6H),2.79(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.47-2.30(m,2H),1.84-1.56(m,5H),1.47-1.38(m,10H),1.30-1.04(m,3H),0.97-0.78(m,2H)。

实施例3(22)

(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.20(乙酸乙酯∶己烷=2∶3)；

NMR(CDCl₃):δ8.85-8.63(b,1H),7.22-7.08(m,1H),6.88-6.75(m,4H),6.07-5.90(m,1H),4.77-4.45(m,4H),3.74(s,3H),3.40-3.10(m,3H),2.82(dd,J=14,7Hz,1H),2.50-2.28(m,2H),1.84-1.58(m,5H),1.55-1.36(m,10H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。

实施例3(23)

(2R)-N-氨基-N-苄基-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.20 (乙酸乙酯∶己烷=2∶3)；

NMR(CDCl₃):δ8.40-8.15(b,1H),7.39-7.24(m,5H),7.15-7.00(m,1H),4.64-4.40(m,4H),3.96(s,2H),3.34-3.20(m,2H),3.20-3.00(b,1H),2.76(dd,J=14,7Hz,1H),2.43(dd,J=12,7Hz,1H),2.40(dd,J=14,7Hz,1H),1.86-1.55(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.30-1.03(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例3(24)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.63(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.23(m,5H),7.14(d,J=6.9Hz,1H),6.58(br.s,1H),4.70(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),4.63(d,J=9.3Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),3.84-3.71(m,1H),3.49(s,2H),3.35(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.26-3.04(m,2H),2.84-2.70(m,3H),2.49(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),2.42(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.37(m,19H),1.32-1.04(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。

实施例3(25)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.36-7.22(m,5H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.58(br.s,1H),4.70(dd,J=6.3,3.0Hz,H),4.63(d,J=9.3Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),3.83-3.70(m,1H),3.49(s,2H),3.35(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.24-3.06(m,2H),2.81-2.70(m,3H),2.49(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),2.42(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),1.93-1.37(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。

实施例3(26)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.21(m,5H),7.15(d,J=6.9Hz,1H),6.78(br.s,1H),4.67-4.44(m,4H),3.82-3.68(m,1H),3.50(s,2H),3.32(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.27(dd,J=12.0,6.3Hz,1H),3.19(br.s,1H),2.82-2.69(m,3H),250-2.34(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.93-1.36(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.82(m,2H)。

实施例3(27)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环戊基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.48(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.32-7.22(m,5H),4.64-4.43(m,4H),3.70-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.39-3.37(m,1H),3.14.(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.95-2.69(br,4H),2.56(d,J=7.2Hz,2H),2.17-1.96(m,3H),1.85-1.75(m,4H),1.68-1.46(m,15H),1.32-1.17(m,2H)。

实施例3(28)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环庚基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.35(氯仿∶甲醇=19∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.00(m,5H),4.65-4.41(m,4H),3.72-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.37.(dd,J=12.0,7.6Hz,1H),3.14(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.95-2.67(br,4H),2.46(d,J=6.6Hz,2H),2.20-2.07(m,2H),1.87-1.16(m,26H)。

实施例3(29)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；

NMR(CD₃OD):δ7.40-7.20(m,5H),4.69-4.39(m,3H),4.10(s,1H),3.70-3.58(m,1H),3.52(s,2H),2.96-2.65(m,4H),2.50-2.40(m,2H),2.19-2.04(m,2H),1.91-1.08(m,28H),1.03-0.87(m,2H)。

实施例3(30)

(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基碳氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.36-6.80(m,6H),5.14 5.04(m,1H),4.85-4.53(m,2H),4.40-4.25(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.86-3.11(m,7H),3.04-2.65(m,4H),2.44-2.41(m,2H),2.16-0.82(m,29H)。

实施例3(31)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.18(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,6H),6.80-6.63(b,1H),4.66(dd,J=8,3Hz,1H),4.69-4.52(m,1H),4.46(d,J=10Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.49(s,2H),3.33(dd,J=14,3Hz,1H),3.25(dd,J=14,8Hz,1H),2.86-2.73(m,2H),2.55-2.32(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.96-1.60(m,9H),1.60-1.33(m,13H),1.33-1.05(m,6H),1.03-0.85(m,2H)。

实施例3(32)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(N＇-苄基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.26(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；

NMR(CDCl₃):δ7.50-6.80(m,6H),5.05-4.94(m,1H),4.77-4.56(m,5H),4.38-4.35(m,1H),4.25-3.96(m,2H),3.39-2.96(m,3H),2.91-2.35(m,5H),1.94-0.80(m,24H)。

实施例3(33)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2RS,4R)-3-叔丁氧羰基-2-甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.42(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.35-7.20(m,6H),6.93-6.78(b,1H),5.19(q,J=6Hz,1H),4.68(1,J=6Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.50(s,2H),3.41-3.10(m,3H),2.85-2.68(m,3H),2.50-2.32(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.93-1.33(m,22H),1.33-1.03(m,3H),0.98-0.80(m,2H)。

实施例3(34)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(N＇-苄基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.76(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.58-7.46(m,5H),5.08-4.95(m,1H),4.78-4.04(m,7H),3.74-3.57(m,1H),3.45-3.06(m,3H),3.01-2.86(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.50-2.43(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.06-0.86(m,24H)。

实施例3(35)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.36(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.37-7.20(m,5H),6.93-6.73(b,1H),6.73-6.35(b,1H),5.24(b)and5.19(s)(1H),4.48-4.35(m,1H),3.93-3.70(m,3H),3.53-3.47(m,2H),3.33-2.92(m,3H),2.85-2.63(m,3H),2.56-2.38(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.95-1.35(m,19H),1.33-1.03(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。

实施例3(36)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺

(虽然没有测定^*的绝对构型，但所述化合物是单一的旋光异构体)。

[α]_D=+27.26(c0.50,CHCl₃)；

TLC:Rf 0.26(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)

NMR(CDCl₃):δ7.37-7.20(m,5H),6.90-6.76(b,1H),6.67-6.45(b,1H),5.20(s,1H),4.48-4.35(m,1H),3.93-3.70(m,3H),3.49(s,2H),3.34-2.94(m,3H),2.84-2.63(m,3H),2.56-2.41(m,2H),2.20-2.06(m,2H),1.94-1,36(m,19H),1.31-1.05(m,3H),1.01-0.84(m,2H)。

实施例4

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺

参考例3制备的化合物(600mg)和N-甲基吗啉(131mg)溶解于乙醇(5ml)中，依次加入(4R)-3-叔丁氧羰基-4-甲酰基噻唑烷(304mg)和氰基硼氢化钠(124mg)。往反应混合物中加入乙酸使pH达到5.5后在室温搅拌一夜。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(氯仿∶甲醇=40∶1)，得到具有下列物性数据的本发明化合物(553mg)。

TLC:Rf 0.48(氯仿∶甲醇=19∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.20(m,5H),4.55(d,J=9.3Hz,1H),4.38-4.22(m,1H),4.20(d,J=9.3Hz,1H),3.77-3.60(m,1H),3.53(s,2H),3.19(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),3.12-2.57(m,8H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),2.24-2.08(m,2H),1.93-0.82(m,15H),1.47(s,9H)。

实施例4(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基甲基)氨基)丙酰胺

按照实施例4所述相同的操作步骤，用(+)-3-叔丁氧羰基-2-甲酰基噻唑烷代替实施例4中的(4R)-3-叔丁氧羰基-4-甲酰基噻唑烷，得到具有下列物性数据的本发明化合物。

(虽然没有测定^*的绝对构型，但所述化合物是单一的旋光异构体)。

[α]_D=-13.46(c0.50,CHCl₃)；

TLC:Rf 0.33(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)

NMR(CDCl₃):δ7.48(d,J=10Hz,1H),7.35-7.20(m,5H),5.18-5.05(m,1H),4.10-3.88(m,1H),3.88-3.65(m,1H),3.61-3.47(m,3H),3.19-2.71(m,8H),2.58(dd,J=14,9Rz,1H),2.41(dd,J=12.6Hz,1H),2.39(dd,J=12.6Hz,1H),2.23-2.05(m,2H),1.98-1.30(m,19H),1.30-1.05(m,3H),1.05-0.80(m,2H)。

实施例5

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

往实施例2制备的化合物(615mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入4N盐酸二噁烷(6ml)，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到具有下列物性数据的本发明化合物(590mg)。

TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)

NMR(CD₃OD):δ8.49-8.43(1H,m),7.58-7.46(5H,m),4.64-4.52(1H,m),4.48-4.38(3H,m),4.11-3.84(1H,m),3.62-3.49(4H,m),3.40-3.22(2H,m),3.16-3.06(2H,m),2.98-2.74(2H,m),2.52-2.45(2H,m),2.18-2.03(2H,m),1.92-1.61(7H,m),1.52-1.37(1H,m),1.32-1.08(3H,m),1.04-0.90(2H,m)。

实施例5(1)～实施例5(11)

按照实施例5所述相同的操作步骤，用实施例3(2)～实施例3(6)、实施例3(8)～实施例3(10)、实施例3(19)、实施例3(29)和实施例3(31)制备的化合物，制得了本发明的下列化合物。

实施例5(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.27(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.39(1H,t,J=12.0Hz),7.57-7.46(5H,m),4.60(1H,t,J=6.9Hz),4.47-4.38(4H,m),4.30(2H,s),3.76-3.46(6H,m),3.28-2.88(6H,m),2.79(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),2.47(2H,d,J=6.9Hz),2.06-1.60(8H,m),1.55-1.38(3H,m),1.33-1.09(3H,m),1.03-0.88(2H,m)。

实施例5(2)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基甲基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.31(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.39(1H,t,J=6.0Hz),7.46-7.42(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.62-4.57(1H,m),4.47-4.38(3H,m),4.23(2H,s),3.82(3H,s),3.62-3.55(2H,m),3.49-3.45(2H,m),3.28-3.04(4H,m),2.98-2.77(4H,m),2.49-2.46(2H,m),2.06-0.86(18H,m)。

实施例5(3)

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.25(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.44(d,J=6.9Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.64-4.54(m,1H),4.48-4.38(m,3H),4.24(s,2H),4.10-3.84(m,1H),3.82(s,3H),3.68-3.47(m,3H),3.36-3.22(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.98-2.74(m,2H),2.51-2.45(m,2),2.18-2.01(m,2H),1.90-1.60(m,7H),1.52-1.37(m,1H),1.34-1.08(m,3H),1.05-0.87(m,2H)。

实施例5(4)

(2R)-N-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.21(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；

NMR(CD₃OD):δ6.86-6.70(m,3H),4.62-4.49(m,2H),4.43(d,J=10.0Hz,1H),4.40(d,J=10.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.82(s,3H),3.57(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),3.22(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),2.92(dd,J=14.0,6.6Hz,1H),2.78(dd,J=14.0,8.2Hz,1H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),1.87-1.56(m,5H),1.54-0.80(m,6H)。

实施例5(5)

(2R)-N-甲基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.44(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)

NMR(CD₃OD):δ7.58-7.43(m,5H),4.65-4.12(m,6H),3.95-3.19(m,9H),3.03-2.12(m,7H),1.90-1.59(m,5H),1.57-0.80(m,6H)。

实施例5(6)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.46(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.47(m,5H),4.67-4.29(m,6H),4.13-3.86(m,1H),3.79-3.45(m,6H),3.40)-3.20(m,2H),3.18-3.04(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.93-1.47(m,8H),1.36-1.07(m,3H),1.03-0.84(m,2H)。

实施例5(7)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.21(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)

NMR(CD₃OD):δ7.55-7.43(m,5H),4.62(dd,J=7.5,6.9Hz,1H),4.47(dd,J=8.1,6.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.27(s,2H),3.67-3.48(m,3H),3.31(dd,J=12.0,6.9Hz,1H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),2.97(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.47(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.54-1.38(m,1H),1.33-1.08(m,3H),1.02-0.89(m,2H)。

实施例5(8)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.32(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(DMSO-d₆):δ12.0-11.56(br,1H),10.82-9.58(br,1H),9.37-9.14(br,1H),7.65-7.62(m,2H),7.44-7.42(m,3H),4.78(dd,J=14.1,6.9Hz,1H),4.51-4.22(m,5H),4.15-3.04(m,10H),2.83(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.65(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.40(d,J=6.6Hz,2H),1.75-1.57(m,5H),1.44-1.29(m,1H),1.23-1.00(m,3H),0.92-0.80(m,2H)。

实施例5(9)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.54(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.63-7.52(m,5H),5.02(t,J=7.2Hz,1H),4.65-4.38(m,4H),4.27-4.14(br,1H),3.92-3.82(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.35-3.17(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.93-1.59(m,7H),1.53-1.08(m,4H),1.02-0.87(m,2H)。

实施例5(10)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-5,5-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.43(二氟甲烷∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.55-4.46(m,3H),4.40 and 4.31(s,2H),4.20 and 4.18(s,1H),4.10-4.05 and 3.98-3.84(m,1H),3.56-3.45 and 3.41-3.33(m,2H),3.41-3.33 and 3.18-3.05(m,2H),3.00-2.76(m,2H),2.52 and 2.48(d,J=7Hz,2H),2.19-2.00(m,2H),1.95-1.56(m,10H),1.54-1.09(m,7H),1.06-0.88(m,2H)。

实施例5(11)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.48(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.66-4.58(m,1H),4.51 and 4.31(s,2H),4.48-4.37(m,2H),4.13-4.06 and 3.98-3.85(m,1H),3.75-3.45 and 3.44-3.32(m,4),3.44-3.32 and 3.25-3.04(m,4H),2.53 and 2.48(d,J=7Hz,2H),2.20-2.05(m,2H),1.93-1.60(m,7H),1.50-1.08(m,10H),1.08-0.89(m,2H)。

实施例6

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

实施例5(8)制备的化合物(566mg)分散于乙酸乙酯(20ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，然后在室温下搅拌5分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物在减压下干燥，得到具有下列物性数据的本发明化合物(378mg)。

TLC:Rf 0.32(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.34-7.22(m,5H),4.97(t,J=6.6Hz,1H),4.18(d,J=9.3Hz,1H),4.13(d,J=9.3Hz,1H),4.05(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.69-3.53(m,6H),3.15(dd,J=10.5,4.8Hz,1H),3.03(dd,J=10.5,7.5Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.71(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.57-2.40(m,6H),1.84-1.63(m,5H),1.49-1.09(m,4H),1.00-0.87(m,2H)。

实施例6(1)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

按照实施例6所述相同的操作步骤，用实施例5(7)制备的化合物，得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.26(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)

NMR(CD₃OD):δ7.36-7.21(m,5H),4.40(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),4.21-4.40(m,3H),3.76(s,2H),3.39-3.34(m,2H),3.21(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.01(dd,J=10.5,7.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.40(d,J=6.9Hz,2H),1.83-1.62(m,5H),1.48-1.08(m,4H),0.98-0.85(m,2H)。

实施例7～实施例7(11)

按照实施例5→实施例6所述相同的操作步骤，用实施例3(7)、实施例3(11)～实施例3(16)、实施例3(18)～实施例3(19)、实施例3(21)、实施例3(23)和实施例4制备的化合物，制得了本发明的下列化合物。

实施例7

(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.54(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.83(s,3H),3.43(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),3.15-3.02(m,3H),2.90(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.46(d,J=6.9Hz,2H),2.06-1.60(m,7H),1.53-1.38(m,3H),1.31-1.05(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。

实施例7(1)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.58(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.42-7.37(m,4H),7.31-7.26(m,4H),7.22-7.17(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.14-4.10(m,1H),4.06(d,J=9.9Hz 1H),3.67-3.59(m,4H),3.41(dd,J=10.8,4.5Hz,1H),3.11(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.85(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.69(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.48-2.32(m,6H),1.84-1.32(m,6H),1.28-1.04(m,3H),0.96-0.82(m,2H)。

实施例7(2)

(2R)-N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.30(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.64-4.19(m,4H),4.07-3.96(m,2H),3.44(dd,J=10.5,3.9Hz,1H),3.20-3.00(m,3H),2.90(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.8,7.5Hz,1H),2.46(d,J=6.9Hz,2H),2.06-1.62(m,5H),1.52-1.38(m,3H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。

实施例7(3)

(2R)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.52(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.04-6.97(m,2H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.39-4.32(m,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),4.17(dd,J=7.8,3.9Hz,1H),4.05(d,J=9.6Hz,1H),3.86-3.73(m,1H),3.47(s,2H),3.42(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),3.12(dd,J=11.1,7.8Hz,1H),2.89(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.83-2.72(m,3H),2.47(d,J=6.6Hz,2H),2.15(t,J=10.8Hz,2H),1.96-1.37(m,10H),1.32-1.05(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。

实施例7(4)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.85(d,J=8.7Hz,1H),6.92-6.83(m,4H),5.11-5.04(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),3.89-3.70(m,7H),3.44(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),3.18-3.01(m,5H),2.90(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.58(m,5H),1.49-1.35(m,1H),1.29-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。

实施例7(5)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.22-8.19(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),6.71-6.64(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),3.85-3.54(m,8H),3.44(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),3.12(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),2.91(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),2.76(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.86-1.59(m,6H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。

实施例7(6)

(4R)-N-((1R)-2-环已基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.51(甲醇∶氯仿=2∶8)；

NMR(CDCl₃):δ8.32(dd,J=5.1,1.8Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),6.67(dd,J=5.1,1.8Hz,2H),5.09-5.01(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),4.05(d,J=9.9Hz,1H),3.90-3.74(m,4H),3.52-3.32(m,5H),3.12(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.90(dd,J=13.2,7.5Hz,1H),2.77(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),2.02-1.60(m,6H),1.50-1.34(m,1H),1.30-1.04(m,3H),1.00.0.84(m,2H)。

实施例7(7)

(2R)-N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.24(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.70(br.s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),4.58(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),4.08(d,J=9.9Hz,1H),3.71-3.68(m,4H),3.50-3.46(m,3H),3.14(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),3.00(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.91(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.49(d,J=6.9,2H),2.44-2.41(m,4H),1.87-1.59(m,5H),1.54-1.38(m,1H),1.30-1.04(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。

实施例7(8)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺

TLC:Rf 0.51(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.85(t,J=7.5Hz,1H)7.21-7.16(m,2H),6.73(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,2H),5.11-5.02(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.18-4.01(m,3H),3.60-3.51(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.13(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),3.01-2.85(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.22-2.07(br,2H),1.82-1.06(m,11H),0.98-0.86(m,2H)。

实施例7(9)

(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)苄基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.05-6.92(m,5H),6.76(t,J=5.7Hz,1H),4.46(dd,J=14.7,7.2Hz,1H),4.39-4.37(m,2H),4.26(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.2,3.9Hz,1H),4.05(d,J=9.9Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.30(s,3H),3.09(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.92(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.54-2.37(m,3H),1.86-1.58(m,5H),1.51-1.36(m,1H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。

实施例7(10)

(2R)-N-氨基-N-苄基-3-环己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.22(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；

NMR(CDCl₃):δ7.88(bs,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),5.00-4.65(b,1H),4.37(q,J=8Hz,1H),4.25(d,J=11Hz,1H),4.12(dd,J=7,4Hz,1H),4.02(d,J=11Hz,1H),3.98(s,2H),3.41(dd,J=11,4Hz,1H),3.09(dd,J=11,8Hz,1H),2.85(dd,J=14,6Hz,1Hz),2.80(dd,J=14,6Hz,1H),2.53-2.25(b,1H),2.42(d,J=7Hz,2H),1.85-1.50(m,5H),1.50-1.34(m,1H),1.30-1.03(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。

实施例7(11)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(((4R)-噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.47(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.20(m,5H),4.14(d,J=9.4Hz,1H),4.05(d,J=9.4Hz,1H),3.77-3.52(m,2H),3.52(s,2H),3.18(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=10.2,6.2Hz,1H),2.92-2.50(m,7H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),2.23-2.07(m,2H),1.90-0.80(m,15H)。

实施例8

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

往实施例2制备的化合物(1.2419)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入0.1N盐酸-乙酸乙酯(20.6ml)溶液，然后浓缩。残留物用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到具有下列物性数据的本发明化合物(1.11g)。

TLC:Rf 0.60(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(DMSO-d₆):δ10.74(br.s,1H),8.39-8.14(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.45-7.43(m,3H),4.59-4.21(m,6H),3.80-3.66(m,1H),3.42-3.12(m,3H),3.06-2.91(m,3H)2.75-2.56(m,2H),2.40(d,J=6.6Hz,2H),1.94-1.52(m,9H),1.45-1.00(m,13H),0.95-0.79(m,2H)。

实施例9～实施例9(4)

按照实施例2→实施例8所述相同的操作步骤，用参考例3制备的化合物，及用实施例1(26)制备的化合物按照参考例3所述相同的操作步骤制备的化合物，制得了本发明的下列化合物。

实施例9

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-异丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.35-7.24(m,5H),4.98-4.82(m,1H),4.66(d,J=9.0Hz,1H),4.62(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.51(d,J=9.0Hz,1H),4.44(dd,J=7.5,6.3Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.38(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),3.15(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.98-2.69(m,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.76-1.36(m,6H),1.34-1.08(m,9H),1.02-0.86(m,2H)。

实施例9(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.59-7.46(m,5H),5.10-4.89(m,1H),4.63-4.42(m,4H),4.35 and 4.32(s,2H),3.64-3.50(m,2H),3.42-3.28(m,1H),3.26-2.68(m,8H),2.47-2.42(m,2H),2.28-1.60(m,8H),1.54-0.84(m,16H)。

实施例9(2)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2盐酸盐

TLC:Rf 0.30(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.80-4.72(m,1H),4.63-4.57 and 4.50-4.43(m,1H),4.41 and 4.31(s,2H),4.13-4.06 and 3.99-3.86(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.56-3.33(m,3H),3.19-3.05(m,2H),3.00-2.74(m,2H),2.51 and 2.47(d,J=7Hz,2H),2.18-2.02(m,2H),1.95-1.60(m,13H),1.52-1.37(m,1H),1.37-1.08(m,3H),1.05-0.88(m,2H)。

实施例9(3)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.72(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.27-7.82(m,2H),7.54-7.48(m,5H),5.24(d,J=52.5Hz,1H),4.46-4.23(m,4H),4.05-3.67(m,2H),3.60-3.03(m,5H),2.99-2.68(m,2H),2.63-2.30(m,4H),2.22-0.86(m,24H)。

实施例9(4)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.32(甲醇∶氯仿=3∶97)；

NMR(CD₃OD):δ8.46-8.02(m,2H),7.58-7.46(m,5H),4.47-4.31(m,4H),3.98-3.64(m,3H),3.56-3.46(m,2H),3.44-3.04(m,5H),2.94-2.64(m,3H),2.54-2.30(m,3H),2.18-2.00(m,2H),1.90-0.86(m,24H)。

实施例10

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙氧羰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

在冰冷却下往实施例5制备的化合物(352mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中依次加入N-甲基吗啉(0.14ml)和氯甲酸异丁酯(0.85ml)，然后在室温下搅拌一夜。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用二氯甲烷(10ml)萃取。萃取液用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)，得到具有下列物性数据的本发明化合物(304mg)。

TLC:Rf 0.46(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.69(d,J=9.0Hz,1H),4.64(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.44(dd,J=7.8,6.3Hz,1H),3.99-3.78(br,2H),3.69-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.42-3.36(m,1H),3.16(dd,J=11.7,4.8Hz,1H),2.99-2.69(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),2.03-1.36(m,11H),1.33-1.09(m,3H),1.01-0.88(m,8H)。

实施例10(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-甲氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

按照实施例10所述相同的操作步骤，用实施例5制备的化合物，得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.36(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.22(m,5H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.65(br.s,1H),4.76-4.62(m,2H),4.52-4.40(m,2H),3.83-3.72(m,4H),3.50(s,2H),3.33(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.27(dd,J=12.0,6.9Hz,1H),3.16-3.02(m,1H),2.86-2.72(m,3H),2.48(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),2.43(dd,J=12.3,6.9Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),1.94-1.36(m,10H),1.32-1.05(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。

实施例11～实施例11(2)

按照实施例10→实施例8所述相同的操作步骤，用实施例5制备的化合物制得了本发明的下列化合物。

实施例11

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-新戊酰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(DMSO-d₆,100℃):δ10.94-10.63(br,1H),8.05-7.74(br,2H),7.67-7.57(m,2H),7.45-7.43(m,3H),5.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.98(d,J=9.0Hz,1H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.44-4.33(br,1H),4.30-4.15(br,2H),3.83-3.66(br,1H),338-3.20(m,3H),3.09(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.06-2.92(br,2H),2.85-2.72(br,2H),2.43(d,J=6.5Hz,2H),2.12-1.84(br,4H),1.77-1.58(m,5H),1.46-1.38(m,1H),1.27-1.09(m,12H),0.99-0.91(m,2H)。

实施例11(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.51(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(DMSO-d₆,100℃):δ10.89-10.60(br,1H),8.14-7.74(br,2H),7.62-7.60(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.85(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),4.80(d,J=95Hz,1H),4.58-4.33(br,2H),4.32-4.16(br,2H),3.82-3.66(br,1H),3.39-3.24(br,3H),3.14-3.11(m,1H),3.09-2.92(br,2H),2.87-2.69(br,2H),2.43(d,J=7.0Hz,2H),2.32-2.14(br,2H),2.09-1.83(m,5H),1.77-1.57(m,5H),1.47-1.38(m,1H),1.26-1.10(m,3H),0.99-0.92(m,8H)。

实施例11(2)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙酰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.52(氯仿∶甲醇=9∶1)；

NMR(DMSO-d₆,100℃):δ10.92-10.65(br,1H),8.06-7.71(br,2H),7.62-7.60(m,2H),7.45-7.43(m,3H),4.88-4.82(m,2H),4.56-4.46(br,1H),4.44-4.33(br,1H),4.31-4.14(br,2H),3.83-3.72(br,1H),3.40-3.26(br,3H),3.16-3.12(m,1H),3.10-2.92(br,2H),2.87-2.69(br,2H),2.51-2.48(m,1H),2.43(d,J=6.5Hz,2H),2.00-1.83(m,9H),1.46-138(m,1H),1.26-0.91(m,11H)。

实施例12

(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

往实施例3(30)制备的化合物(160mg)的甲醇(4ml)溶液中加入碳酸钾(64mg)，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(甲醇∶氯仿=1∶40)。按照实施例8所述相同的操作步骤，用该精制产物得到具有下列物性数据的本发明化合物(120mg)。

TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.49(s,5H),5.19-4.93(m,1H),4.66-4.54(m,2H),4.49-4.43(m,1H),4.34-3.98(m,3H),3.84-3.27(m,8H),3.22-2.87(m,4H),2.78-2.64(m,1H),2.47-2.28(m,3H),2.13-1.60(m,8H),1.53-1.09(m,12H),1.01-0.85(m,3H)。

实施例12(1)

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺·盐酸盐

按照实施例12所述相同的操作步骤，用实施例3(32)制备的化合物得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.47(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.54-7.44(m,5H),5.04-4.94(m,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.38-4.16(m,3H),3.56-3.32(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.36-2.18(m,2H)1.90-0.85(m,22H)。

实施例13

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(((4R)-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺·2盐酸盐

按照实施例4→实施例8所述相同的操作步骤，用参考例3制备的化合物得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.49(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.77-4.66(m,2H),4.63-4.55(m,1H),4.42 and 4.32(s,2H),4.24-4.18 and 4.09-3.94(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.42-3.22(m,4H),3.20-2.73(m,4H),2.62-2.50(m,2H),2.38-2.32(m,2H),2.25-2.03(m,3H),1.98-1.62(m,7H),1.58-1.42(m,1H),1.38-1,10(m,3H),1.08-0.90(m,8H)。

实施例14～实施例14(1)

按照实施例1所述相同的操作步骤，使参考例1制备的化合物或相应的衍生物与实施例1中的4-氨基-1-苄基哌啶或相应的胺衍生物反应，制得了本发明的下列化合物。

实施例14

(2R)-N-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

TLC:Rf 0.26(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.21-7.10(m,4H),4.16-4.09(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.47(s,2H),2.89-2.77(m,3H),2.66(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.86-1.12(m,22H),1.03-0.84(m,2H)。

实施例14(1)

(2RS)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-4-环己硫基丁酰胺

TLC:Rf 0.74(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.40-7.20(m,5H),6.20-6.05(br,1H),5.25-5.10(br,1H),4.25-4.10(m,1H),3.90-3.68(m,1H),3.49(s,2H),2.86-2.46(m,5H),2.21-1.15(m,18H),1.44(s,9H)。

实施例15

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲亚磺酰基丙酰胺

实施例1制备的化合物(900mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，冷却到-70℃后加入间氯过苯甲酸(344mg)。将反应混合物搅拌3.5小时，同时使反应混合物从-70℃升至-50℃。往反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制(甲醇∶氯仿=1∶30→1∶10)，得到具有下列物性数据的本发明化合物(714mg)。

TLC:Rf 0.58(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.49-4.39(m,1H),3.73-3.60(m,1H),3.51(s,2H),3.28-3.20(m,1H),3.06-2.73(m,4H),2.63(dd,J=12.9,9.0Hz,1H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.02(m,15H),1.44(s,9H)。

实施例16～实施例16(20)

按照参考例3→实施例2(实施例2中使用(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸或相应的衍生物)所述相同的操作步骤，用实施例1、实施例1(1)、实施例1(2)、实施例1(12)、实施例14、实施例14(1)或实施例15制备的化合物，必要时再按照实施例8所述相同的操作步骤，制得到本发明的下列化合物。

实施例16

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环已基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ8.33-8.16(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.55-7.44(m,5H),5.80-5.60(m,2H),4.46-4.23(m,3H),4.16-3.76(m,3H),3.58-3.00(m,4H),2.91-2.35(m,6H),2.18-1.96(m,2H),1.88-1.08(m,20H),1.02-0.85(m,2H)。

实施例16(1)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡啶-2-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.29(br.s,1H),7.79(br.s,1H),7.56-7.45(m,5H),4.68(d,J=3.0Hz,1H),4.44(dd,J=14.4,7.5Hz,1H),4.31(s,2H),3.98-3.83(m,2H),3.60-3.00(m,5H),2.89(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.20-1.95(m,3H),1.88-1.08(m,24H),1.02-0.85(m,2H)。

实施例16(2)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.14(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.33-7.20(m,6H),6.73(br.s,1H),4.96(br.s,1H),4.87(d,J=4.2Hz,1H),4.49(br.s,1H),4.36(t,J=6.0Hz,1H),4.20(d,J=6.0Hz,2H),3.83-3.70(m,1H),3.50(s,2H),3.13(br.s,1H),2.86-2.70(m,3H),2.49-2.37(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.94-1.36(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。

实施例16(3)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ8.44-7.89(m,2H),7.54-7.46(m,SR),4.46-4.30(m,3H),4.24-4.12(m,1H),4.04-3.82(m,1H),3.60-3.02(m,6H),2.94-2.66(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.32-0.82(m,28H)。

实施例16(4)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((2S,4RS)-1-叔丁氧羰基-4-甲硫基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.57(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.34-7.02(m,7H),4.62-4.52(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.90-3.66(m,2H),3.49(s,2H),3.45-3.24(m,3H),2.86-2.68(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.48-2.32(m,2H),2.24-2.06(m,6H),1.94-1.34(m,19H),1.30-1.04(m,3H),1.00-0.82(m,2H)。

实施例16(5)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((3S)-4-叔丁氧羰基吗啉-3-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.71(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.32-7.22(m,5H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),4.48-4.42(m,3H),3.88-3.72(m,3H),3.58(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.53-3.44(m,3H),3.30-3.16(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.84-2.69(m,3H),2.54-2.42(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.94-1.38(m,19H),1.32-1.06(m,3H),1.01-0.85(m,2H)。

实施例16(6)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.43(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ8.53(d,J=7.2Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.44-7.16(m,10H),7.10-7.07(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),3.82-3.68(m,1H),3.46(s,2H),3.06(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),2.77-2.70(m,3H),2.46(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),2.40(dd,J=12.3,6.9Hz,1H),2.16-2.05(m,2H),1.90-1.58(m,7H),1.50-1.30(m,3H),1.26-1.03(m,3H),0.94-0.78(m,2H)。

实施例16(7)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(3-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.51-7.10(m,13H),7.04-6.98(m,2H),6.55(d,J=7.8Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.49(s,2H),3.05(dd,J=13.8,4.2Hz,1H),2.80-2.72(m,3H),2.58(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.53(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.21-2.11(m,2H),1.98-1.40(m,10H),1.31-1.05(m,3H),1.01-0.86(m,2H)。

实施例16(8)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(4-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.83-7.76(m,2H),7.44-7.14(m,9H),7.08-6.97(m,4H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),3.92-3.74(m,1H),3.49(s,2H),3.07(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.84-2.72(m,3H),2.60(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.53(dd,J=12.8,7.0Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),2.00-0.83(m,15H)。

实施例16(9)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻吩-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.47(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.87(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=3.6Hz,1H),7.30-7.20(m,5H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.48(s,2H),3.12(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.95(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.81-2.76(m,2H),2.49(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.44(dd,J=12.6,6.6Hz,1H),2.18-2.08(m,2H),1.96-1.36(m,19H),1.28-1.03(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。

实施例16(10)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(2-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ7.93-7.90(m,1H),7.58-7.41(m,4H),7.33-7.20(m,5H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),4.73(dt,J=7.8,5.7Hz,1H),3.90-3.76(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.27(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.86-2.81(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.99-1.38(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。

实施例16(11)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(4-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.06-8.03(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.34-7.22(m,5H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.50(s,2H),3.08(dd,J=14.1,4.5Hz,2H),2.81-2.73(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.99-1.43(m,19H),1.33-1.08(m,3H),1.05-0.89(m,2H)。

实施例16(12)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.39(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CDCl₃):δ8.39(t,J=1.8Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.34-7.24(m,5H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.93-3.75(m,1H),3.49(s,2H),3.08(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),2.85-2.72(m,3H),2.66-2.49(m,2H),2.25-2.09(m,2H),2.03-1.40(m,19H),1.35-0.85(m,5H)。

实施例16(13)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-(1-苯基环己基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.67(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ7.45-7.22(m,10H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),4.41-4.31(m,1H)3.78-3.57(m,1H),3.48(s,2H),2.88(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.76-2.69(m,2H),2.60(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.42-2.22(m,4H),2.18-0.79(m,25H)。

实施例16(14)

(2R)-N-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,2H),4.64-4.53(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.47(s,2H),3.39-3.33(m,1H),3.13(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.91-2.68(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.88-1.77(br,4H),1.76-1.36(m,15H),1.33-1.09(m,3H),1.00-0.87(m,2H)。

实施例16(15)

(2RS)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-环己基硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.40-7.20(m,5H),4.65-4.40(m,4H),3.75-3.55(m,1H),3.55 and 3.54(s,2H),3.45-3.28(m,1H),3.11(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),2.95-2.80(m,2H),2.73-2.40(m,3H),2.25-1.20(m,27H)。

实施例16(16)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲亚磺酰基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.55(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.34-7.20(m,5H),4.84-4.70(m,1H),4.65-4.45(m,3H),3.74-3.56(m,1H),3.51(s,2H),3.44-3.00(m,4H),2.92-2.59(m,4H),2.20-1.00(m,17H),1.49(s,9H)。

实施例16(17)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲氧基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.32-7.22(m,5H),4.90-4.86(m,2H),4.51-4.43(br,1H),4.33(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.22(t,J=7.5Hz,1H),4.07-3.96(br,1H),3.71-3.56(m,3H),3.51(s,2H),3.25(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),3.23(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),2.89-2.80(br,2H),2.13(dt,J=11.7,2.4Hz,2H),1.84-1.39(m,19H),1.31-1.09(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。

实施例16(18)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-异丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.52-7.40(m,5H),4.94-4.82(m,1H),4.67-4.64(m,2H),4.48(d,J=9.0Hz,1H),4.53-4.28(br,1H),4.22(d,J=13.2Hz,1H),4.19(d,J=13.2Hz,1H),3.67-3.34(m,3H),3.23-3.09(m,3H),3.01-2.77(m,2H),2.45(d,J=7.2Hz,2H),1.86-1.63(m,5H),1.52-1.09(m,10H),1.01-0.88(m,2H)。

实施例16(19)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(DMSO-d₆):δ9.40-9.00(br,2H),8.25-7.90(br,2H),7.56-7.55(m,2H),7.43-7.40(m,3H),4.88-4.80(m,2H),4.47-4.36(m,2H),4.16(s,2H),3.53-3.41(m,2H),3.37-3.27(br,1H),3.20-3.14(m,1H),3.05-2.94(m,2H),2.91(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.78(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.44(d,J=7.0Hz,2H),2.30-2.15(br,2H),2.09-2.01(m,1H),1.78-1.58(m,5H),1.47-1.39(m,1H),1.26-1.09(m,3H),0.99-0.90(m,8H)。

实施例16(20)

(2R)-N-(1-(4-羟基苄基)哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

TLC:Rf 0.31(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.73(d,J=8.4Hz,2H),4.64-4.53(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.43-3.33(m,3H),3.14(dd,J=12.0,4.8Hz,1H)2.90-2.71(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.15-2.08(m,2H),1.89-1.77(br,4H),1.75-1.37(m,15H),1.33-1.09(m,3H),1.00-0.88(m,2H)。

实施例17

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基羧酰胺·盐酸盐

按照实施例5→实施例10(实施例10中用异戊酰氯代替氯甲酸异丁酯)→实施例12所述相同的操作步骤，用实施例3(32)制备的化合物得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.32(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；

NMR(CD₃OD):δ7.55-7.43(m,5H),5.07-4.93(m,1H),4.90-4.72(m,2H),4.70-4.50(m,2H),4.42-4.10(m,3H),3.56-3.08(m,4H),3.00-2.87(m,1H),2.82-2.66(m,2H),2.50-2.00(m,7H),1.90-1.60(m,6H),1.60-1.36(m,2H),1.36-1.09(m,3H),1.04-0.88(m,8H)。

实施例18

(4R)-N-((1R)-2-环己基甲硫基-1-(4-苄基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-异丙氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺·盐酸盐

按照参考例3→实施例2(实施例2中用(4R)-3-异丙氧羰基噻唑烷-4-基羧酸代替(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸)→实施例12所述相同的操作步骤，用实施例1(29)制备的化合物得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.38(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；

NMR(CD₃OD):δ7.58-7.40(m,5H),5.05-4.94(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.73-4.57(m,3H),4.48(d,J=9Hz,1H),4.36-4.16(m,3H)3.56-3.05(m,4H),3.01-2.87(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.34-2.17(m,2H),1.90-1.61(m,6H),1.61-1.37(m,2H),1.36-1.10(m,9H),1.03-0.88(m,2H).

实施例19

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

按照实施例2(实施例2中用(4R)-2,2-二甲基-噻唑烷-4-基羧酸·盐酸盐代替(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸)→实施例10(实施例10中用异戊酰氯代替氯甲酸异丁酯)→实施例8所述相同的操作步骤，用参考例3制备的化合物，得到具有下列物性数据的本发明化合物。

TLC:Rf 0.26(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；

NMR(CD₃OD):δ7.58-7.43(m,5H),4.95-4.88 and 4.50-4.28(m,1H),4.50-4.28(m,3H),4.10-3.83(m,1H),3.56-3.33(m,3H),3.20-3.05(m,3H),2.95-2.70(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.27-1.98(m,5H),1.90-1.60(m,10H),1.53-1.35(m,1H),1.35-1.08(m,3H),1.05-0.85(m,11H)。

实施例20～实施例20(2)

按照实施例8所述相同的操作步骤，用实施例3(8)、实施例3(9)或实施例3(27)制备的化合物制得了本发明的下列化合物。 

实施例20

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.39(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.43(m,5H),4.65-4.52(m,2H),4.52-4.37(m,2H),4.31(s,2H),4.02-3.85(m,1H),3.79-3.05(m,10H),2.18-2.03(m,2H),1.96-1.62(m,7H),1.60-1.36(m,10H),1.33-1.10(m,3H),1.02-0.83(m,2H)。

实施例20(1)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.53-7.43(m,5H),4.63-4.59(m,2H),4.45(d,J=9.3Hz,1H),4.39-4.28(br,1H),4.27(d,J=12.9Hz,1H),4.23(d,J=12.9Hz,1H),3.74-3.32(br,3H),3.25-3.11(m,3H),2.99-2.74(br,2H),2.45(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.47-1.37(m,10H),1.34-1.09(m,3H),1.02-0.89(m,2H).

实施例20(2)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环戊基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·盐酸盐

TLC:Rf 0.39(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.60-7.43(m,5H),4.66-4.55(m,2H),4.51.4.39(m,2H),4.31(s,2H),4.02-3.84(m,1H),3.58-3.02(m,6H),2.98-2.72(m,2H),2.57(d,J=8Hz,2H),2.20-1.95(m,3H),1.90-1.71(m,3H),1.71-1.35(m,14H),1.33-1.13(m,2H)。

实施例21～实施例21(5)

按照公知的方法将实施例2、实施例3(8)或实施例3(9)制备的化合物转变成相应的盐，制得了本发明的下列化合物。

实施例21

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸盐

TLC:Rf 0.69(甲醇∶氯仿=1∶14)

NMR(CD₃OD):δ7.53-7.43(m,5H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.57(dd,J=7.2,4.5Hz,1H),4.47(d,J=9.2Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),4.30(s,2H),3.98-3.85(m,1H),3.52.3.30(m,3H),3.20-3.05(m,3H),2.92-2.71(m,2H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.60(m,7H),1.52-1.08(m,4H),1.46(s,9H),1.02-0.86(m,2H)。

实施例21(1)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸盐

TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.48(S,5H),4.64-4.36(m,4H),4.29(s,2H),4.01-3.84(m,1H),3.80-3.04(m,10H),2.18-0.80(m,24H)。

实施例21(2)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸盐

TLC:Rf 0.45(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(DMSO-d₆):δ8.51-8.14(br,2H),7.48-7.38(m,5H),4.59-4.45(m,2H),4.36-4.30(m,2H),4.13(s,2H),3.41-3.24(m,3H),3.03-2.86(m,3H),2.79-2.55(m,2H),2.38(d,J=6.9Hz,2H),1.75-1.56(m,5H),1.41-1.24(m,10H),1.23-1.03(m,3H),0.92-0.80(m,2H).

实施例21(3)

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·富马酸盐

TLC:Rf 0.69(甲醇∶氯仿=1∶14)；

NMR(CD₃OD):δ7.50-7.42(m,5H),6.70(s,2H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.57(dd,J=7.1,4.7Hz,1H),4.47(d,J=9.2Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),4.15(s,2H),3.92-3.81(m,1H),3.42-3.30(m,3H).3.15-3.10(m,1H),3.01-2.73(m,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.10-2.00(m,2H),1.88-1.60(m,7H),1.55-1.08(m,4H),1.46(s,9H),1.02-0.87(m,2H)。

实施例21(4)

(2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·富马酸盐

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；

NMR(CD₃OD):δ7.45(s,5H),6.70(s,2H),4.64-4.36(m,4H),4.15(s,2H),3.97-3.79(m,1H),3.76-3.54(m,2H),3.43-3.22 (m,5H),3.13(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),3.03-2.86(m,2H),2.13-1.96(m,2H),1.90-1.10(m,20H),1.04-0.80(m,2H)。

实施例21(5)

(2R)-N-(2-苄基氨基乙基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·丙二酸盐

TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CDCl₃):δ8.39-8.00(br,1H),7.62-7.32(m,6H),4.64(t,J=5.0Hz,1H),4.55(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.19(d,=13.2Hz,1H),4.13(d,J=13.2Hz,1H),3.71-3.38(br,2H),3.30-3.10(m,6H),2.98-2.86(m,2H),2.38(d,J=6.9Hz,2H),1.82-1.60(m,5H),1.54-1.35(m,10H),1.28-1.05(m,3H),0.94-0.83(m,2H)。

参考例4

(4R)-噻唑烷-4-基羧酸

在冰冷却下往L-半胱氨酸(100.22g)的水溶液(180ml)中滴加35％的甲酸溶液(85.0ml)，然后搅拌1小时。滤出析出的结晶，用乙醇洗涤后在减压下干燥，得到具有下列物性数据的标题化合物(105.4g)。TLC:Rf 0.30(乙酸乙酯∶乙酸∶水=3∶1∶1)；NMR(D₂O):δ4.32(1H,d,J=10.2Hz),4.30(1H,dd,J=7.5,5.7Hz),4.20(1H,d,J=10.2Hz),3.28(1H,dd,J=12.0,7.5Hz),3.18(1H,dd,J=12.0,5.7Hz)。

实施例22

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺

在冰冷却下，往参考例6制备的化合物(316g)的二甲基甲酰胺(950ml)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(153g)、4-氨基-1-苄基哌啶(204ml)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(230g)，然后搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)，得到本发明的化合物(425g)。这样制得的本发明的化合物与实施例1制备的化合物相同。

参考例7

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-3-环己基甲硫基丙酰胺·2盐酸盐

在室温下往实施例22制备的化合物(423g)中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(1600ml)，搅拌3小时后减压浓缩。所得固体物用乙醚洗涤，得到具有下列物性数据的标题化合物(427g)。该标题化合物与参考例3制备的化合物相同。

TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ7.61-7.47(m,5H),4.42 and 4.30(s,2H),4.25-4.14 and 4.02-3.91(m,2H),3.57-3.46(m,2H),3.38-3.32 and 3.12-2.84(m,4H),2.65-2.45(m,2H),2.19-1.83(m,6H),1.74-1.63(m,3H),1.58-1.41(m,1H),1.36-1.09(m,3H),1.05-0.90(m,2H)。

实施例23

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

在冰冷却下往参考例7制备的化合物(426g)的二甲基甲酰胺(1000ml)溶液中依次加入N-甲基吗啉(190ml)、1-羟基苯并三唑(132g)、参考例5制备的化合物(202g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(199g)。将反应混合物搅拌3小时，然后倒入到冰水(4000ml)和乙酸乙酯(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。往所得固体物中加入乙醇和水，进行重结晶，得到本发明的化合物(420g)。这样制得的本发明的化合物与实施例2制备的化合物相同。

参考例5

(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸

在室温下往参考例4制备的化合物(122g)的乙醇(500ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(460ml)。在冰冷却下往该溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(230ml)。将反应混合物搅拌1.5小时后减压浓缩，在冰冷却下用2N盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到具有下列物性数据的标题化合物(214g)。

TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶9)；

NMR(CD₃OD):δ4.80-4.62(1H,m),4.56(1H,d,J=8.7Hz),4.43-4.38(1H,m),3.44-3.32(1H,m),3.25-3.14(1H,m),1.47和1.43(9H,s)。

参考例6

(2R)-2-叔丁氧羰氨基-3-环己基甲硫基丙酸

往L-半胱氨酸(4.24g)的乙醇(35ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(35ml)。该溶液回流后加入(溴甲基)环己烷(5.4ml)。将反应混合物搅拌4小时后滴加二叔丁基二碳酸酯(8.8ml)，搅拌2小时。在减压下蒸出乙醇，在冰冷却下加入2N盐酸使混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(10.5g)。该标题化合物与参考例1制备的化合物相同。

参考例8

(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

在冰冷却下往参考例5制备的化合物(233g)和N-羟基琥珀酰亚胺(126.5g)的二甲基甲酰胺(1000ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(210.9g)。将反应混合物搅拌3小时，然后倒入到冰水(3000ml)中，在减压下过滤收集析出的结晶。沉淀物用冰水洗涤，减压干燥。残留物用异丙醇进行重结晶，得到具有下列物性数据的标题化合物(322.2g)。

TLC:Rf 0.70(乙酸乙酯)；

NMR(CDCl₃):δ5.25-5.10和5.00-4.85(m,1H),4.75-4.40(m,2H),3.60-3.35(m,2H),2.85(s,4H),1.49(s,9H)。

参考例9

(2R)-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)-3-环己基甲硫基丙酸

往L-半胱氨酸(30.3g)的乙醇(500ml)悬浮液中加入2N氢氧化钠水溶液(250ml)。往该溶液中加入(溴甲基)环己烷(40.1ml)。将反应混合物回流2小时，然后使其冷却至室温。加入参考例8制备的化合物(82.6g)和二甲基甲酰胺(50ml)。将反应混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。往所得残留物中加入冰和2N盐酸使之酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后在减压下蒸出溶剂，得到具有下列物性数据的标题化合物(109.2g)。

TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶10)；

NMR(CDCl₃):δ4.83-4.57(m,3H),4.48-4.37(m,1H),3.47-3.14(m,2H),2.99(d,J=6Hz,2H),2.43(d,J=7Hz,2H),1.86-1.56(m,5H),1.56-1.370(m,10H),1.34-1.05(m,3H),1.05-0.80(m,2H)。

实施例24

(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺

在冰冷却下，往参考例9制备的化合物(108.2g)的乙腈(1200ml)溶液中依次滴加N-甲基吗啉(27.5ml)和氯甲酸叔丁酯(32.4ml)。然后在冰冷却下将反应混合物搅拌30分钟，往其中滴加4-氨基-1-苄基哌啶(47.6g)的乙腈(500ml)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入到水(7000ml)中，在减压下过滤收集沉淀物。沉淀物用水洗涤，加入异丙醇(1000ml)进行重结晶，得到本发明的化合物(98.3g)。这样制得的本发明的化合物与实施例2和实施例23制备的化合物相同。

制剂例1

按常规方法将下列各成分混合并冲压成片，得到每片含50mg活性成分的片剂100片。

·(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环

己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑

烷-4-基羰氨基)丙酰胺        ……5.0g

·羧甲基纤维素钙(崩解剂)    ……0.2g

·硬脂酸镁(润滑剂)          ……0.1g

·微晶纤维素                ……4.7g

制剂例2

按常规方法将下列各成分混合，并按常规方法将溶液进行灭菌，然后装入5ml安瓿中，按常规方法进行冷冻干燥，得到每个安瓿含20mg活性成分的安瓿剂100个。

·(2R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-环

己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑

烷-4-基羰氨基)丙酰胺        ……2.00g

·甘露糖醇                  ……20g

·蒸馏水                    ……500ml