作为基质金属蛋白酶和TACE抑制剂的邻亚磺酰氨基二环杂芳基异羟肟酸的制备和用途

摘要

本发明提供式(B)的基质金属蛋白酶和TNF－α转化酶(TACE,肿瘤坏死因子－α转化酶)的低分子量、非肽抑制剂,其中(B)为(1)、(2)或(3);P和Q为(4)或(5)条件是当P为(4)时,Q为(5),且反之亦然;T、U、W和X各自独立为碳或氮,条件是当T或U为碳时。任何一个可任选由R1取代;Y为碳、氮、氧或硫,条件是T、U、W、X和Y中至少一个不是碳,且另一个条件是T、U、W和X中不超过2个为氮;(6)为苯环或5－6个环原子的杂芳环,该杂芳环除了由W或X定义的任何杂原子外,可含有0－2个选自氮、氧和硫的杂原子;其中所述苯基或杂芳环可任选由R1一－、二－或三－取代;Z为苯基、萘基、杂芳基或与苯基稠合的杂芳基,其中所述杂芳基部分含有5－6个环原子和1－3个选自氮、氧或硫的杂原子;其中所述苯基、萘基、杂芳基或与杂芳基部分稠合的苯基可任选由R1一－、二－或三－取代;R1为氢、卤素、1－8个碳原子的烷基、2－6个碳原子的链烯基、2－6个碳原子的炔基、3－6个碳原子的环烷基、－(CH2)nZ、－OR2、－CN、－COR2、1－4个碳原子的全氟代烷基、－CONR2R3、－S(O)xR2、－OPO(OR2)OR3、－PO(OR2)R3、－OC(O)NR2R3、－COOR2、－CONR2R3、－SO3H、－NR2R3、－NR2COR3、－NR2COOR3、－SO2NR2R3、－NR2CONR2R3、－NR2C(=NR3)NR2R3、SO2NHCOR4、－CONHSO2R4、－四－唑－5－基、－SO2NHCN、－SO2NHCONR2R3或Z;V为具有1－3个选自氮、氧或硫的杂原子的5－7个环原子的饱和或部分不饱和杂环烷基环,其可任选由R2－或二－取代;R2和R3各自独立为氢、1－8个碳原子的烷基、2－6个碳原子的链烯基、2－6个碳原子的炔基、3－6个碳原子的环烷基、1－4个碳原子的全氟代烷基、Z或V;R4为1－8个碳原子的烷基、2－6个碳原子的链烯基、2－6个碳原子的炔基、3－6个碳原子的环烷基、1－4个碳原子的全氟代烷基、Z或V;R5为氢、1－8个碳原子的烷基、2－6个碳原子的链烯基、2－6个碳原子的炔基、Z或V;n=1－6;x=0－2,或其药学上可接受的盐。

说明书

本申请为1998年4月6日递交的美国专利申请SN(尚未获得；代理人档案号33194-1-C1)的部分连续申请，后者为1997年1O月6日递交的美国专利申请号08／944188的部分连续申请，它要求1996年10月16日递交的美国专利临时申请号60／028505的优先权益。

发明背景

本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF-α转化酶(TACE，肿瘤坏死因子-α转化酶)的新的、低分子量、非肽抑制剂的发现，此类抑制剂可以用于治疗与这些酶有关的疾病，例如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病及HIV感染。

基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理学破坏有关的酶[Woessner，J．F．，Jr．FASEB J．1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H．；Moore，W．G．I．；Bodden，M．K．；Windsor，L．J．；Birkedal-Hansen，B．；DeCarlo，A．；Engler，J．A．Crit．Rev．Oral Biol．Med．1993，4，197；Cawston，T．E．Pharmacol．Ther．1996，70，163；Powell，W．C．；Matrisian，L．M．Cur．Top．Microbiol．and Immunol．1996，213，1]。这些含锌的内肽酶由酶包括胶原酶、溶基质素和明胶酶的几种亚型组成。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎的发病机理有关[Howell，D．S．；Pelletier，J．-P．InArthritis and Allied Conditions；McCarthy，D．J．；Koopman，W．J．，Eds．；Lea and Febiger：Philadelphia，1993；第12版，2卷，1723页； Dean，D．D．Sem．Arthritis Rheum．1991，20，2；Crawford，H．C；Matrisian，L．M．Invasion Metast．1994-95，14，234；Ray，J．M．；Stetler-Stevenson，W．G．Exp．Opin．Invest．Dmgs，1996，5，323]。

已知在恶性肿瘤中明胶酶的表述水平升高，且明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜[Powell，W．C．；Matrisian，L．M．Cur．Top．Microbiol．and Immunol．1996，213，1；Crawford，H．C；Matrisian，L．M．Invasion Metast．1994-95，14，234；Ray，J．M．；Stetler-Stevenson，W．G．Exp．Opin．Invest．Drugs，1996，5，323；Himelstein，B．P．；Canete-Soler，R．；Bernhard，E．J．；Dilks，D．W．；Muschel，R．J．Invasion Metast．1994-95，14，246；Nuovo，G．J．；MacConnell，P．B．；Simsir，A．；Valea，F．；French，D．L．Cancer Res．1995，55，267-275；Walther，M．M．；Levy，A，；Hurley，K．；Venzon，D．；Linehen，W．M．；Stetler-Stevenson，W．J．Urol．1995，153(Suppl．4)，403A；Tokuraku，M；Sato，H．；Murakami，S．；Okada，Y．；Watanabe，Y．；Seiki，M．Int．J．Cancer，1995，64，355；Himelstein，B．；Hua，J．；Bernhard，E．；Muschel，R．J．Proc．Am．Assoc．Cancer Res．Ann．Meet．1996，37，632；Ueda，Y．；Imai，K．；Tsuchiya，H．；Fujimoto，N．；Nakanishi，I．；Katsuda，S．；Seiki，M．；Okada，Y．Am．J．Pathol．1996，148，611；Gress，T．M．；Mueller-Pillasch，F．；Lerch，M．M．；Friess，H．；Buechler，M．；Adler，G．Int．J．Cancer，1995，62，407；Kawashima，A．；Nakanishi，I．；Tsuchiya，H．；Roessner，A．；Obata，k．；Okada，Y．Virchows Arch．，1994，424，547-552．]。最近表明实体瘤生长所需的血管生成从其病因学来说，也具有明胶酶成分[Crawford，H．C；Matrisian，L．M．Invasion Metast．1994-95，14，234；Ray，J．M．；Stetler-Stevenson，W．G．Exp．Opin．Invest．Drugs，1996，5，323]。而且，有证据提示明胶酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关[Dollery，C．M．；McEwan，J．R．；Henney，A．M．Circ．Res．1995，77，863；Zempo，N．；Koyama，N．；Kenagy，R．D．；Lea，H．J．；Clowes，A．W．Arterioscler．Thromb．Vasc．Biol．1996，16，28；Lee，R．T．；Schoen，F．J．；Loree，H．M．；Lark，M．W．，Libby，P．Arterioscler．Thromb．Vasc．Biol．1996，16，1070．]。由MMPs介导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙周病、老年性视网膜黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren氏综合征、近视、眼瘤、眼血管生成／新血管生成和角膜移植排斥反应。

自从首次认识到这些酶能够降解为软骨的主要结构成分的胶原蛋白和蛋白聚糖，长期以来一直假定MMPs是发生在关节炎中的组织破坏的重要介质[Sapolsky，A．I．Keiser，H．；Howell，D．S．；Woessner，J．F．，Jr．；J．Clin．Invest．1976，58，1030；Pelletier，J．-P．；Martel-Pelletier，J．；Howell，D．S．；Ghandur-Mnaymneh，L．；Enis，J．E；Woessner，J．F．，Jr．，Arthritis Rheum．1983，26，63．]，并由于鉴定了新的MMPs，该假设得到进一步的发展。例如，1994年从乳腺癌细胞中克隆出胶原酶-3(MMP-13)，并在1995年首次报告胶原酶-3与关节炎有关[Freiji，J．M．；Diez-Itza，I．；Balbin，M．；Sanchez，L．M．；Blasco，R．；Tolivia，J．；Lopez-Otin，C．J．Biol．Chem．1994，269，16766；Flannery，C．R．；Sandy，J．D．102-17，41st Ann．Meet．Orth．Res．Soc．Orlando，FL．1995年2月13-16日]。越来越多的证据提示MMP-13与关节炎的发病机理有关。关节软骨的主要结构成分，即Ⅱ型胶原蛋白，为MMP-13的优选底物，并且该酶在裂解Ⅱ型胶原蛋白方面明显比其它胶原酶更有效[Knauper，V．；Lopez-Otin，C；Smith，B．；Knight，G．Murphy，G．J．Biol．Chem．，1996，271，1544-1550；Mitchell，P．G．；Magna，H．A．；Reeves，L．M．；Lopresti-Morrow，L．L．；Yocum，S．A．；Rosner，P．J．；Geoghegan，K．F．；Hambor，J．E．J．Clin．Invest．1996，97，761．]。MMP-13由软骨细胞产生，在人骨关节炎组织中已发现MM-13的水平升高[Reboul，P．；Pelletier，J-P．；Hambor，J．；Magna，H．；Tardif，G．；Cloutier，J-M．；Martel-Pelletier，J．Arthritis Rheum．1995，38(Supp1．9)，S268；Shlopov，B．V．；Mainardi，C．L．；Hasty，K．A．Arthritis Rheum．1995，38(Supp1，9)，S313；Reboul，P．；Pelletier，J-P．；Tardif，G．；Cloutier，J-M．；Martel-Pelletier，J．J．Clin．Invest．1996，97，2011]。尽管10年前已对有效的MMPs抑制剂作了描述，但这些早期发现的肽的底物模拟MMP抑制剂的生物利用度较差，结果它们被排除在其关节炎动物模型评价之外。生物利用度更高的非-肽MMP抑制剂可优选用于治疗由MMPs介导的疾病。

TNF-α转化酶催化由膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎细胞因子，目前认为该因子在类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、胰岛素抵抗性和HIV感染以及它的为文献所充分证明的抗肿瘤特性中起作用。例如，用抗-TNF-α抗体和转基因动物进行的研究证实，阻断TNF-α的形成可抑制关节炎的进展[Rankin，E．C．；Choy，E．H．；Kassimos，D．；Kingsley，G．H．；Sopwith，A．M．；Isenberg，D．A．；Panayi，G．S．Br．J．Rheumatol．1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(Oct．)，197]。这种观察近来也扩大到人。由TNF-α介导的其它疾病有充血性心力衰竭、恶病质、食欲缺乏、炎症、发热、中枢神经系统的炎性疾病和炎性肠道疾病。

因此，期望小分子明胶酶和TACE抑制剂有可能用于治疗各种疾病状态。尽管在所述文献中已经鉴定和公开了多种MMP和TACE抑制剂，但绝大多数此类分子为肽的或肽-样化合物，这类化合物具有生物利用度和药代动力学的问题，以致限制它们的临床效果。为了上述疾病状态的有效的、长期治疗，因而非常需要低分子量、强效、长效、口服可生物利用的明胶酶、胶原酶和／或TACE抑制剂。近来已公开了多种非肽，含硫异羟肟酸，现以下列出。

美国专利5455258、5506242和5552419，以及欧洲专利申请EP606046A1和WIPO国际公布号WO96／00214和WO97／22587公开了非肽基质金属蛋白酶抑制剂，其中以化合物CGS27023A为代表。该类MMP抑制剂的发现由MacPherson等在J．Med．Chem．，(1997)，40，2525中给予进一步的描述。其它的公开以氨磺酰为基础的MMP抑制剂的出版物为欧洲专利申请EP-757984-A1和WIPO国际公布号WO95／35275、WO95／35276、WO96／27583、WO97／19068和WO97／27174，这些抑制剂为如下所示的氨磺酰-异羟肟酸酯变体或类似的氨磺酰-羧酸酯。

公开化合物CGS27023A的β-氨磺酰-异羟肟酸酯MMP抑制剂类似物的出版物包括WIPO国际公布号WO96／33172和WO97／20824，在这些抑制剂中，异羟肟酸α位的碳原子在环上与氨磺酰氮原子连接，如下式所示：

德国专利申请DE19542189-A1公开作为MMP抑制剂的其它环氨磺酰的实例。在这种情况下，含氨磺酰的环与苯环稠合形成异喹啉。

欧洲专利申请EP-780386-A1和WIPO国际公布号WO97／24117公开氨磺酰-异羟肟酸酯MMP抑制剂的类似物，如下述通式所示：其中碳原子取代氨磺酰氮。

本发明介绍

本发明提供具有下式的TACE和MMP抑制剂或其药学上可接受的盐，B其中B为T、U、W和X各自独立为碳或氮，条件是当T或U为碳时，任何一个可任选由R¹取代；Y为碳、氮、氧或硫，条件是T、U、W、X和Y中至少一个不是碳，且另一个条件是T、U、W和X中不超过2个为氮；为苯环或5-6个环原子的杂芳环，该杂芳环除了由W或X定义的任何杂原子外，可含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述苯基或杂芳环可任选由R¹一-、二-或三-取代；Z为苯基、萘基、杂芳基或与苯基稠合的杂芳基，其中所述杂芳基部分含有5-6个环原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述苯基、萘基、杂芳基或与杂芳基部分稠合的苯基可任选由R¹一-、二-或三-取代；R¹为氢、卤素、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-(CH₂)_nZ、-OR²、_-CN、-COR²、1-4个碳原子的全氟代烷基、-CONR²R³、-S(O)_xR²、-OPO(OR²)OR³、-PO(OR²)R³、-OC(O)NR²R³、-COOR²、-CONR²R³、-SO₃H、-NR²R³、-NR²COR³、-NR²COOR³、-SO₂NR²R³、-NO₂、-N(R²)SO₂R³、-NR²CONR²R³、-NR²C(=NR³)NR²R³、SO₂NHCOR⁴、-CONHSO₂R⁴、-四唑-5-基、-SO₂NHCN、-SO₂NHCONR²R³或Z；V为具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-7个环原子的饱和或部分不饱和杂环烷基环，其可任选由R²一-或二-取代；R²和R³各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的全氟代烷基、Z或V；R⁴为1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的全氟代烷基、Z或V；R⁵为氢、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、Z或V；n=1-6：x=0-2。

已表明本发明化合物可抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，因而用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、移植排斥反应、胰岛素抵抗性、骨病及HIV感染。

当本发明化合物含有碱性部分时，从有机和无机酸，如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似已知的可接受的酸可以形成药学上可接受的盐。当本发明化合物含有酸性部分时，从有机和无机碱也可以形成盐(优选碱金属盐)，如钠、锂或钾盐。

烷基、链烯基、炔基和全氟代烷基包括直链以及支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基的定义包括未取代的(碳结合于氢，或链或环上的其它碳上)或可以由R¹一-或多-取代的烷基、链烯基、炔基和环烷基部分。卤素意指溴、氯、氟和碘。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑和噁唑。优选的“稠合于苯基的杂芳基”意指吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。术语“饱和的或部分不饱和的杂环烷基环”意指具有5-7个环原子且含有1-3个选自N、O或S的杂原子的饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的或全饱和的)杂环。优选的饱和的或部分不饱和的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉或吡咯烷。当一个部分含有一个以上的相同名称的取代基(如R¹三取代苯基)时，这些取代基中的每一个(在这种情况下为R¹)可以相同或不同。

本发明的化合物可以含有不对称碳原子，本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以产生旋光异构体和非对映体。虽然显示不涉及B的立体化学，本发明包括这样的旋光异构体和非对映体；以及外消旋的和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。

本发明的优选化合物为其中B是的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的更优选的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是W和X为碳；及T是氮；U是碳，任选由R¹取代。

本发明的更优选的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是W和X为碳；及T是氮；U是碳，任选由R¹取代；为苯基或吡唑，每个任选由R¹一-、二-或三-取代。

当R⁵为Z时，优选Z为苯基或吡啶基，每个任选由R¹一-、二-或三-取代。

优选连接于B的氨磺酰硫原子上的Z部分为任选由R¹任选一取代的苯基，而R¹为OR²或Z。当R¹为Z时，优选Z为苯基或吡啶基，每个任选由R¹一-、二-或三-取代。当R¹为OR²时，优选R²为1-8个碳原子的烷基或Z，Z为苯基或吡啶基，每个任选由R¹一-、二-或三-取代。

根据下列流程可从市售获得的原料或采用文献方法可制备的原料来制备本发明化合物。典型的、已知原料示于以下(Ⅰ-ⅩⅪ)中。以下的这些流程表示了本发明代表性化合物的制备。化合物Ⅰ：a)Springer，RH；Scholten，MB；O’Brien，DE，Novinson，T；Miller，JP；Robins，RK J．Med．Chem．(1982)，25(3)，235-42。b)Elworthy，T．R．；Ford，A．P．D．等，J．Med．Chem．(1997)，40(17)，2674-2687。化合物Ⅱ：Masui，T；TAkura，T；JP 46043792；JP 690307；CAN 76：59604化合物Ⅲ：Camparini．A；Ponticelli，F；Tedeschi，P J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1(1982)，10，2391-4。化合物Ⅳ：Abdalla，GM；Sowell，JW J．Heterocycl．Chem．(1990)，27(5)，1201-7。化合物Ⅴ：a)Denzel，T；Hoehn，H J．Heterocyclic Chem．(1977)，14，813-817。b)Al-Shaar，AHM；Chambers，RK；Gilmour，DW；Lythgoe，DJ；McClenaghan，I；Ramsden，CA J．Chem．Soc．；Perkin Trans．I(1992)21，2789-2812。c)Elworthy，T．R．；Ford，A．P．D．等；J．Med．Chem．(1997)，40(17)，2674-2687。化合物Ⅵ：a)Forbes，IT；Johnson，CN；Jones，GE；Loudon，J；Nicholass，JM J．Med．Chem．(1990)2640-2645。b)Kan，MA；Guarconi，AE J．Heterocyclic Chem．(1977)，14，807-812。化合物Ⅶ：a)Forbes，IT；Johnson，CN；Jones，GE；Loudon，J；Nicholass，JM J．Med．Chem．(1990)2640-2645。b)Kan，MA；Guarconi，AE J．Heterocyclic Chem．(1977)，14，807-812。化合物Ⅷ：Richardson，TO；Neale，N；Carwell，N J．Heterocyclic Chem．(1995)，32359-361。Baker，JM；Huddleston，PR；Keenan，GJJ．Chem．Research Miniprint，(1982)6，1726-1746。化合物Ⅸ：a)Forbes，IT；Johnson，CN；Jones，GE；Loudon，J；Nicholass，JM J．Med．Chem．(1990)2640-2645。b)Kan，MA；Guarconi，AE J．Heterocyclic Chem．(1977)，14，807-812。化合物Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ：Elworthy，T．R．；Ford，A．P．D．等，J．Med．Chem．(1997)，40(17)，2674-2687。化合物ⅩⅢ：Heterocycles，(1997)，45，980。化合物ⅩⅣ：Yokoyama，Naokata．Eur．Pat．Appl．，第61页，CODEN：EPXXDW．EP115469 A1 840808。化合物ⅩⅤ：Mendes，Etienne；Vemieres，Jean Claude；Simiand，Jacques Edouard；Keane，Peter Eugene．Eur．Pat．Appl．，第12页，CODEN：EPXXDW．EP346207 Al 891213。化合物ⅩⅥ：Mendes，Etienne；Vemieres，Jean Claude；Simiand，Jacques Edouard；Keane，Peter Eugene．Eur．Pat．Appl．，第12页，CODEN：EPXXDW．EP346207 Al 891213。化合物ⅩⅦ：Morita，Yoshiharu；Wagatsuma，Kazuo．Japan，Kokai，第4页，CODEN：JKXXAF．JP 50058094 750520 Showa。化合物ⅩⅧ和ⅩⅨ：Armitage，Bemard John；Leslie，Bruce william；Miller，Thomas Kerr；Morley，Christopher．PCT Int．Appl．，第110页，CODEN：PIXXD2．WO9500511 A1 950105。化合物ⅩⅩ：Minami，S．；Matsumoto，J．；Kawaguchi，K．；Mishio，S．；Shimizu，M．；Takase，Y．；Nakamura，S．(Dainippon Pharmaceutical Co．，Ltd．，Japan)Japan．Kokai．第3页，CODEN：JKXXAF．JP 50014697 750215Showa。化合物ⅩⅪ：Kihara，N．；Tan，H．；Takei，M．；Ishihara，T．(Mitsui PechochemicalIndustries，Ltd．，Japan；Suntory，Ltd．)Jpn．Kokai Yokyo Koho，第11页，CODEN：JKXXAF．JP 62221686 A2 870929 Showa。

采用有机合成领域技术人员熟知的常规技术制备本发明化合物。下面流程(流程Ⅰ)说明了所用的反应顺序。在下面的流程中，部分A定义为B的二环杂芳基部分，如下面所示：仅仅为了说明的目的，其中所示的二环杂芳基A为喹啉，使4-氯-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯(由相应的苯胺制备)与N-苄基-对-甲氧基苯磺酰胺(其中Z为对甲氧基苯)反应得到所需的N，N-二取代的磺酰胺基酯，后者再转化为相应的异羟肟酸(经两步反应)。

或者，可先使4-氯代喹啉羧酸酯与R⁷-NH₂反应，然后使生成的4-(R⁷-氨基)喹啉羧酸酯与合适的Z-SO₂-Cl反应。水解该酯，然后与羟基胺盐酸盐反应得到本发明化合物。

流程Ⅰ

流程2表示喹啉环经碘代喹啉和三丁基乙烯基锡间的钯催化的Heck偶合的官能作用。α，β-不饱和的酯和酰胺可经Heck反应偶合到碘代喹啉上。各种其它的三烷基锡试剂很容易获得并可类似地使用。市售获得的或容易制备的硼酸也可采用Suzuki反应偶合到碘代喹啉上。

流程Ⅱ

如流程Ⅲ所示，经钯催化的炔的偶合也可实现卤代喹啉的官能作用。氢化炔也可得到烯烃和链烷烃。

流程Ⅲ

流程Ⅳ和Ⅴ介绍将氨基加入连接于本发明化合物的氨磺酰氮上的取代基中的两种方法。因此，在流程Ⅳ中，用炔丙基溴使NH-磺酰胺烷基化提供炔丙基磺酰胺。在伯胺或仲胺和氯化亚铜存在下，使炔与低聚甲醛反应得到炔丙基胺，后者再如前所述转化为所需的异羟肟酸。

流程Ⅳ

在流程Ⅴ中，选择性地水解对羰基乙氧基苄基氨磺酰基酯提供一羧酸。可将该羧酸转化为酰胺(未示出)，再将第二种酯，A-CO₂R转化为相应的异羟肟酸酯，或用乙硼烷还原为相应的醇。通过苄基溴(benzylic bromide)可将该醇转化为类似的胺，接着将所述酯，A-CO₂R转化为相应的异羟肟酸酯。

流程Ⅴ

流程Ⅵ至流程Ⅷ表示了合成磺酰基芳基上的各种取代基的方法。如流程Ⅵ所示，通过在溴取代的苯磺酰胺上的Suzuki偶合可合成二芳基磺酰基基团。由市售获得的溴代苯磺酰氯和氨基酸或氨基酯，H₂N-A-CO₂R可合成原料溴取代的苯磺酰胺，接着使生成的NH-磺酰胺烷基化。或者，通过Ishiyama等[J．Org．Chem．(1995)，60，7508]的方法，可将溴代芳基磺酰胺转化为相应的硼酸，接着与合适的芳基卤化物偶合。

流程Ⅵ

流程Ⅶ至Ⅸ表示了合成磺酰基芳基醚的方法。在流程Ⅶ中，由已知的磺酰氯作为原料合成二芳基醚或芳基杂芳基醚(见例如，ZookSE；Dagnino，R；Deason，ME，Bender，SL；Melnick，MJ WO 97／20824)。

流程Ⅶ

或者，如流程Ⅷ所示，通过磺酰基酚可由相应的硼酸制备二芳基醚。

流程Ⅷ

如流程Ⅸ所示，通过从对-氟代苯磺酰胺取代氟也可以制备芳基醚。用这种方法可以制备芳基醚或烷基醚。

流程Ⅸ

流程Ⅹ说明了合成本发明的吡唑并吡啶、异噁唑并吡啶和异噻唑并吡啶。因此，氨基吡唑、氨基异噁唑或氨基异噻唑与乙氧基亚甲基丙二酸酯缩合提供中间体B。通过于240℃加热，将该化合物转化为吡唑并吡啶、异噁唑并吡啶或异噻唑并吡啶(C)。然后通过与磷酰氯的反应使化合物C转化为氯代酯D。再用磺酰胺置换氯代取代基得到化合物E。水解该酯并将羧酸酯转化为异羟肟酸酯，得到化合物G。根据标准方法可制备本发明化合物的盐。

流程Ⅹ

根据流程Ⅺ，采用如流程Ⅹ中所述的反应制备本发明的吡唑并[1，5-b]嘧啶。

流程Ⅺ

下列具体的实施例说明本发明代表性的化合物的制备。原料、中间体和试剂或者可从市售获得，或者可由有机合成领域技术人员根据标准的文献方法容易地制备。

实施例1

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯

向在15ml DMF中的1．85g(6．67mmol)N-苄基4-甲氧基苯磺酰胺溶液中一次性加入0．267g(6．67mmol)60％氢化钠，于室温及氮气下搅拌生成的混合物15分钟。然后将4-氯代-7-三氟甲基-3-喹啉羧酸乙酯(2．02g，6．67mmol)一次性地加入该溶液中并于85℃加热生成的混合物24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，倾至水(300ml)和HCl(1N，水溶液，100ml)的混合物中并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析，用15％-50％乙酸乙酯／己烷洗脱，得到3．11 g(88％)所需产物。电喷雾质谱545．1(M+H)。

实施例2

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯

按照实施例1中所述的相同方法，使用1．012g(3．34mmol)4-氯代-8-三氟甲基-3-喹啉羧酸乙酯得到1．509g(83％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱545．1(M+H)。

实施例3

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-溴代-喹啉-3-羧酸乙酯

按照实施例1中所述的相同方法，使用0．848g(2．70mmol)6-溴代-4-氯代-3-喹啉羧酸乙酯得到1．418g(95％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱557．1(M+H)。

实施例4

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-溴代-喹啉-3-羧酸乙酯

按照实施例1中所述的相同方法，使用0．777g(2．47mmol)7-溴代-4-氯代-3-喹啉羧酸乙酯得到1．169g(85％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱557．1(M+H)。

实施例5

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯

按照实施例1中所述的相同方法，使用1．216g(4．02mmol)4-氯代-6-三氟甲基-3-喹啉羧酸乙酯得到2．171g(99％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱545．0(M+H)。

实施例64-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸向在4ml甲醇／THF(1∶1)中的1．065g(2．00mmol)实施例1的产物的溶液中加入2ml 1N氢氧化钠溶液，于25℃搅拌生成的混合物18小时。然后用1N HCl酸化该反应物并用乙酸乙酯(200ml)提取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。生成的残留物用乙酸乙酯／己烷(1∶9)研磨，过滤得到828mg(82％)为白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱517．1(M+H)。

实施例7

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-三氟甲基-喹啉-3-羧酸

按照实施例6中所述的相同方法，使用1．255g(2．64mmol)得自实施例2的产物得到0．988g(83％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱517．1(M+H)。

实施例8

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-溴代-喹啉-3-羧酸

按照实施例6中所述的相同方法，使用1．198g(2．16mmol)得自实施例3的产物得到0．921g(81％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱529．0(M+H)。

实施例9

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-溴代-喹啉-3-羧酸

按照实施例6中所述的相同方法，使用0．969g(1．74mmol)得自实施例4的产物得到0．804g(87％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱529．0(M+H)。

实施例10

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸

按照实施例6中所述的相同方法，使用2．043g(3．75mmol)得自实施例5的产物得到1．82g(88％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱515．0(M-H)。

实施例11

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

向实施例6的0．636g(1．26mmol)产物在12．5ml二氯甲烷的溶液中加入0．05ml DMF，接着加入1．26ml(2．52mmol)2M草酰氯，于室温下搅拌生成的反应混合物1小时。

在另一烧瓶中，将2．6ml(19mmol)三乙胺加入350mg(13 mmol)羟基胺盐酸盐在14ml THF和3．5ml水中的0℃的混合物中。于0℃搅拌该混合物15分钟后，将酰氯溶液一次性地加入该溶液中，使生成的溶液温热至室温并再搅拌4小时。然后将水加入反应烧瓶中，通过过滤收集0．488(75％)产物。电喷雾质谱532．1(M+H)。

实施例12

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用0．444g(3．75mmol)得自实施例7的产物得到0．143g(31％)为乳色固体的所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱532．1(M+H)。

实施例13

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-溴代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11所述的相同方法，使用0．527g(1．00mmol)得自实施例8的产物得到0．367g(68％)为灰白色固体的所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱541．9(M+H)。

实施例14

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-7-溴代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11所述的相同方法，使用0．527g(1．00mmol)得自实施例9的产物得到0．280g(52％)为白色固体的所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱541．9(M+H)。

实施例15

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用0．527g(1．06mmol)得自实施例10的产物得到0．435g(77％)为乳色固体的所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱532．1(M+H)。

实施例16

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1的方法，但用N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，得到中间体4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯。按照实施例6和11的方法，获得标题化合物。电喷雾质谱533．0(M+H)。

实施例17

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-8-叔丁基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1所述的相同方法，使用1．167g(4．00mmol)4-氯代-8-丁基-3-喹啉羧酸乙酯得到1．413g(66％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱533．3(M+H)。

按照实施例6所述的相同方法，使用1．065g(2．00mmol)该酯得到0．478g(47％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱503．3(M-H)。

按照实施例的方法，由该羧酸获得标题化合物。电喷雾质谱：520．3(M+H)。

实施例18

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-8-甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1所述的相同方法，使用1．00g(4．00mmol)4-氯代-8-甲基-3-喹啉羧酸乙酯得到0．531g(27％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱491．3(M+H)。

按照实施例6所述的相同方法，使用0．470g(0．851mmol)该酯得到0．160g(41％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱461．3(M-H)。

按照实施例11的方法，由该羧酸获得标题化合物。电喷雾质谱：478．3(M+H)。

实施例19

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-8-乙基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1所述的相同方法，使用1．055g(4．00mmol)4-氯代-8-乙基-3-喹啉羧酸乙酯得到0．670g(33％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱505．3(M+H)。

按照实施例6所述的相同方法，使用0．615g(1．22mmol)实施例7的产物得到0．353g(60％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱475．3(M-H)。

按照实施例11的方法，由该羧酸获得标题化合物。电喷雾质谱：492．3(M+H)。

实施例20

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-8-(1-甲基乙基)-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1所述的相同方法，使用1．111g(4．00mmol)4-氯代-8-异丙基-3-喹啉羧酸乙酯得到0．754g(36％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱519．3 (M+H)。

按照实施例6所述的相同方法，使用0．686g(0．127mmol)该酯得到0．532g(82％)为白色固体的所需喹啉酸。电喷雾质谱489．2(M-H)。

按照实施例11所述的相同的方法，使用0．440g(0．897 mmol)异羟肟酸得到0．270g(60％)的所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱：506．3(M+H)。

实施例21

4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-碘代-喹啉-3-羧酸乙酯

按照实施例1所述的相同方法，但用N-乙基-4-甲氧基苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，使用1．076g(5．00mmol)8-碘代-4-氯代-3-喹啉羧酸乙酯得到2．438g(4．51mmol，90％)为白色固体的所需喹啉酯。电喷雾质谱541．0(M+H)。

实施例22

4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-乙烯基-喹啉-3-羧酸乙酯

向在150ml DMF中的得自实施例21的产物(2．438g，4．51mmol)中加入三丁基乙烯基锡(1．43g，4．51mmol)、四(三苯膦)钯(0)(520mg，10％)、碘化亚铜(171mg，20％)和5ml三乙胺。在氮气下搅拌该混合物并于85℃加热18小时。将其倾入饱和碳酸氢钠和饱和氯化铵的400ml混合物(1∶1)中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并经旋转蒸发器浓缩。残留物用300ml硅胶柱层析，用己烷／乙酸乙酯(100-0％)梯度洗脱，得到1．706g(3．88mmol，86％)所需喹啉酯。电喷雾质谱441．1(M+H)。

实施例23

4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-苯基乙炔基-喹啉-3-羧酸乙酯

结合实施例1和实施例22的方法，并用苯基乙炔代替乙烯基锡，N-乙基-4-甲氧基苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，由乙基-4-氯代-3-喹啉-3-羧酸酯获得中间体4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-苯基乙炔基-喹啉-3-羧酸乙酯。电喷雾质谱515．3(M+H)。

实施例24

4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-乙烯基-喹啉-3-羧酸

按照实施例6所述的相同方法，使用1．593g(3．62mmol)得自实施例22的产物提供1．333g(89％)所需的喹啉酸，为白色固体。电喷雾质谱：411．1(M-H)。

实施例25

4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-苯基乙炔基-喹啉-3-羧酸

按照实施例6中所述的相同方法，由实施例23的产物合成标题化合物。电喷雾质谱：485．3(M-H)。

实施例26

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-硝基-喹啉-3-羧酸

按照实施例1和实施例6所述的相同方法，使用5．613g(20．0mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉羧酸乙酯获得2．676g(两步27％)为白色固体的标题化合物。电喷雾质谱：492．3(M-H)。

实施例27

4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-溴代-喹啉-3-羧酸

结合实施例1和实施例6的方法，并用N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，获得中间体8-溴代-4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]喹啉-3-羧酸。电喷雾质谱449．2(M-H)。

实施例28

4-{甲基-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰基]-氨基}-6-碘代-喹啉-3-羧酸

结合实施例1和实施例6的方法，并代之以N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺，由6-碘代-4-氯代-3-喹啉-3-羧酸乙酯获得中间体6-碘代-4-{甲基-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰基]-氨基}-喹啉-3-羧酸。电喷雾质谱559．9(M-H)。

实施例29

4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-乙烯基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用0．484g(1．17mmol)得自实施例24的产物得到0．360g(72％)所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱428．0(M+H)。

实施例30

4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-硝基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用0．825g(1．67mmol)得自实施例26的产物得到0．227g(0．446mmol，26％)所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱509．0(M+H)。

实施例31

4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-8-溴代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用0．664g(1．47mmol)得自实施例27的产物得到0．145g(0．311mmol，21％)所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱468．0(M+H)。

实施例32

4-{甲基-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰基]-氨基}-6-碘代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

向4．5ml草酰氯(0．90mmol，2M在二氯甲烷中)的0℃的溶液中滴加0．69ml DMF。于0℃将生成的固体再保持15分钟，接着加入在50mlDMF中的得自实施例28的2．50g(4．46mmol)产物。于室温下搅拌该混合物1小时，然后保持于0℃另外15分钟。接着将全部羟胺水溶液(5ml，50％)一次性加入以上的溶液中，并于室温下搅拌该混合物3小时。再将该混合物倾入300ml水中，用二氯甲烷(4×100ml)提取。用盐水(300ml)洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。经过滤并于旋转蒸发器浓缩后，残留物经柱层析，使用甲醇在乙酸乙酯中的梯度液(20-100％)，得到1．36g(2．36mmol，53％)所需的喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱576．9(M+H)。

实施例33

4-{甲基-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰基]-氨基}-6-碘代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺盐酸盐

将得自实施例32的产物(0．952g，1．65mmol)溶于在Parr反应器中的100ml甲醇中。接着在氯气下加入Degussa催化剂(10％Pd-C，200mg)。然后于室温下氢化(35 psi)该混合物1小时。再通过硅藻土垫过滤该混合物并于旋转蒸发器上浓缩。用甲醇和乙酸乙酯(5-35％)层析残留物。再将获得的产物溶于甲醇中，将无水氯化氢鼓泡通入该溶液中5分钟。通过旋转蒸发器和真空泵除去溶剂，得到0．707g(1．45mmol，88％)产物。电喷雾质谱450．9(M+H)。

实施例34

4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-苯基乙炔基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例11中所述的相同方法，使用2．432g(5．00mmol)得自实施例25的产物得到2．159g(86％)所需喹啉异羟肟酸。电喷雾质谱502．1(M+H)。

实施例35

4-[甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-6-苯基乙基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

将得自实施例34的产物(0．82g，1．64mmol)溶于在Parr反应器中的50ml甲醇中。接着在氮气下加入Degussa催化剂(10％Pd-C，200 mg)。然后于室温下氢化(45 psi)该混合物1小时。再通过硅藻土垫过滤该混合物并于旋转蒸发器上浓缩。得到0．76g(1．50mmol，92％)产物。电喷雾质谱506．0(M+H)。

实施例36

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例16的方法，使用4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯作为原料，获得为黄色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：495．3(M+H)。

实施例37

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-溴代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例16的方法，使用4-氯代-8-溴代-3-喹啉羧酸乙酯作为原料，获得为白色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：543．2(M+H)。

实施例38

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-苄基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例16的方法，使用4-氯代-8-苄基-3-喹啉羧酸乙酯作为原料，获得为米色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：555．4(M+H)。

实施例39

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-碘代-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例16的方法，使用4-氯代-8-碘代-3-喹啉羧酸乙酯作为原料，获得为黄色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：590．8(M+H)。

实施例40

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-苯基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例16的方法，使用4-氯代-8-苯基-3-喹啉羧酸乙酯作为原料，获得为米色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：541．4(M+H)。

实施例41

4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-噻吩(thiophen)-2-基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

结合实施例22、6和11的方法，使用4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-8-溴代-喹啉-3-羧酸乙酯和2-三丁基甲锡烷基噻吩作为原料，获得为黄色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：545．0(M+H)。

实施例42

4-[(联苯-4-磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

按照实施例1的方法，但用N-(3-吡啶基甲基)-4-溴代苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，获得中间体4-[(4-溴代苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯。

向8．5ml脱气乙二醇二甲醚中加入500mg(0．85mmol)该酯、110mg(0．93mmol)苯基硼酸、80mg(0．07mmol)四(三苯膦)钯和1．1ml(2．2mmol)2M碳酸钠水溶液，于氮气下将该混合物加热至回流36小时。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4-[(联苯-4-磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯。

如实施例6和11所述，将该酯转化为标题化合物(灰白色粉末)。电喷雾质谱579．1(M+H)。

实施例43

4-[(辛烷-1-磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

结合实施例1、6和11的方法并用N-(3-吡啶基甲基)-辛烷磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，获得为黄色固体的标题化合物。电喷雾质谱：539．5(M+H)。

实施例44

4-[吡啶-3-基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸羟基酰胺

结合实施例1、6和11的方法并用N-(3-吡啶基甲基)-甲苯磺酰胺代替N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺，获得为白色粉末的标题化合物。电喷雾质谱：517．1(M+H)。

实施例45

{[(1-苯基-5-吡唑基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

将15．9g(0．10mol)1-苯基-5-氨基吡唑和21．6g(0．10mol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于115-120℃油浴中加热2小时。冷却后，将晶块从含1％乙醇的热己烷中重结晶。冷却至室温，过滤得到24．8g(75％)灰白色结晶。m．p．96-97℃。

实施例46

4-羟基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

将18．1g(0．055mol){[(1-苯基-5-吡唑基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯和150ml邻苯二甲酸二乙酯的混合物于240-250℃加热1小时。冷却该混合物并用己烷稀释。冷却并过滤得到结晶，用己烷和用己烷-乙醇(1∶1)洗涤该结晶得到11g(70％)灰白色结晶(m．p．149-150℃)。从类似的小规模实验中，从110ml乙醇中重结晶1．75g样品得到1．58g灰白色结晶。m．p．149-150℃。

实施例47

4-氯代-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

将5．76g(20．33mmol)4-羟基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯和15．58g磷酰氯的混合物回流1．5小时，冷却并缓慢倾入碎冰中。过滤该混合物，用冰水洗涤该固体并干燥得到6．0g固体。m．p．89-91℃。

实施例48

4-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

按照实施例45、46和47的方法，用1，3-二甲基-5-氨基吡唑作为原料，制备氯代酯。m．p．89-90℃。

实施例49

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

向1．16g(4．2mmol)苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)胺在6ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中加入0．168g(4．2mmol)氢化钠(60％在油中)，于室温下搅拌该混合物直至气体发生停止。将上面的混合物加入1．01g(4mmol)4-氯代-1，3-二甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中。

将该混合物于50℃油浴中加热过夜，然后于100℃油浴中加热1．5天。将该混合物倾入800ml水中并用乙酸乙酯提取。用水、2N柠檬酸、水、盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂，残留物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到0．64g固体产物。m．p．170-172℃。将在30ml 1-甲基-吡咯烷酮中的5．07g(0．02mmol)4-氯代-1，3-二甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯和8．0g(0．0289mmol)苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)胺(作为钠阴离子)于90℃加热3天，从这一较大规模的实验中获得3．65g产物。

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸

将0．48g(0．97mmol)4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯和0．29ml 10N氢氧化钠在4ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中的混合物于70℃油浴中加热2小时，真空除去溶剂。使残留物溶于20ml水中并用10m乙醚提取该溶液。将2N柠檬酸(pH 4-5)加入该水层，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到白色固体，经真空干燥过夜得到结晶，mp 165-167℃。

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，钾盐

将3．60g(7．28mmol)4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯和0．44g(7．84mmol)氢氧化钾(小粒)在15ml甲醇-水(1∶1)中的混合物回流过夜。加入另外40mg氢氧化钾并回流该混合物4小时(至所有固体溶解)。真空除去溶剂，加入甲苯并真空除去。残留物经乙酸乙酯研磨，过滤并用乙酸乙酯洗涤固体得到3．8g为白色固体的产物。

实施例52

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

向1ml (2mmol)草酰氯在8ml二氯甲烷中的冷却溶液中滴加0．154ml(2mmol)N，N-二甲基甲酰胺并搅拌该溶液15分钟。向上面的冷却溶液中加入0．504g(1mmol)4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，钾盐，于室温及氮气下搅拌该混合物(溶液A)2小时。将0．278g(4mmol)羟胺盐酸盐和0．834ml(6mmol)三乙胺在5ml水-四氢呋喃(1∶4)中的溶液于冰浴上冷却20分钟，向该溶液中滴加冷却的A溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂并用二氯甲烷提取残留物。用2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、水、盐水洗涤二氯甲烷提取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到0．53g固体。用乙酸乙酯研磨得到0．278g白色固体，mp 184-186℃。

实施例53

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-比唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

向1．39g(5mmol)(4-甲氧基苯磺酰基)(3-吡啶基甲基)胺在4ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中加入0．2g(5mmol)氢化钠(60％在油中)并于室温下搅拌该混合物直至气体发生停止。向该混合物中加入1．15g(4．54mmol)4-氯代-1，3-二甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中。在氮气下，将该混合物于一密封管中于90℃油浴中搅拌3天。冷却该混合物，将其倾入水中并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，用乙酸乙酯洗脱该滤垫。真空浓缩该滤液至干，得到1．3g固体。经硅胶层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到0．35g固体产物，mp152-154℃。

实施例54

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸

将1．34g(2．7mmol)4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯、2．97ml 1N氢氧化钾在7．8ml乙醇和4．83ml水中的混合物回流20小时。加入另外0．54ml 1N氢氧化钾并回流该混合物4小时。真空除去溶剂，加入甲苯并真空除去。使残留物溶于水(20ml)中并用乙酸乙酯提取。用2N柠檬酸酸化水层，滤出沉淀的固体并用水洗涤。真空干燥该固体得到0．98g固体，mp 256-258℃。

实施例55

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，钾盐

将0．34g(0．68mmol)4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]啶-5-羧酸乙酯和0．748ml 1N氢氧化钾在4ml乙醇-水(1∶1)中的混合物回流24小时。真空除去溶剂，向残留物中加入甲苯。真空除去溶剂以便除去水，残留物用乙酸乙酯研磨，得到固体产物，mp 160-167℃。

实施例60

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

将1．5g(2．459mmol)4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸的样品溶于2．70ml 1N氢氧化钾中。通过反复加入并真空除去甲苯除去水得到1．34g固体(该酸的钾盐)。将2．65ml(5．3mmol)草酰氯溶液在冰浴上冷却并滴加0．389ml N，N-二甲基甲酰胺。5分钟后，加入先前制备的1．34g钾盐并在冰浴上搅拌该混合物10分钟，然后使温热至室温(混合物A)。将0．737g(10．6mmol)羟胺盐酸盐和2．21ml(15．9mmol)三乙胺在9．39ml四氢呋喃和2．45ml水中的混合物(混合物B)在冰浴上冷却。使混合物A在冰浴上冷却并加入搅拌并冷却的混合物B中。于0℃搅拌A和B的混合物10分钟，使温热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，用水稀释残留物，用2N柠檬酸酸化并用两份(30-ml)二氯甲烷提取。用固体碳酸氢钠中和含水层，使pH为7。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到0．610g固体产物，mp．202-204℃。用2N柠檬酸提取二氯甲烷提取物，用固体碳酸氢钠中和含水层。滤出沉淀的固体并用水洗涤，得到0．226g产物，mp 196-198℃。(质谱(ES)483．5(M+1)。

实施例61

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺盐酸盐

将在乙醚中的1．51ml 1M氯化氢滴加到冷却至10℃的0．610g(1．265mmol)4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1，3-二甲基-5-羧酸，羟基酰胺在40ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中。于10℃搅拌该混合物10分钟，使温热至室温1小时。真空除去溶剂，加入甲苯(2ml)两次并在每次加入后真空除去。真空干燥残留的固体得到0．641g固体产物，mp 170-174℃。

实施例62

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例49的方法，使实施例47的产物与苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)胺和氢化钠反应得到4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．124-126℃。

按照实施例50的方法，使上面的酯水解得到4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．108-110℃。

按照实施例52的方法，将该羧酸转化为相应的异羟肟酸，4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．152-154℃。

实施例63

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例53的方法，使实施例47的产物与(4-甲氧基苯磺酰基)(3-吡啶基甲基)胺和氢化钠反应得到4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．89-91℃。

按照实施例54的方法，使上面的酯水解得到4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4b]吡啶-5-羧酸，m．p．136-138℃。

按照实施例60的方法，将该羧酸转化为相应的异羟肟酸，4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．114℃(分解)。

实施例64

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，盐酸盐

按照实施例61的方法，使实施例63的产物转化为相应的盐酸盐，m．p．161℃(分解)。

实施例65

4-氯代-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯

按照实施例45的方法，用1-苯基-3-甲基-5-氨基比唑作为原料，获得{[(1-苯基-3-甲基-5-吡唑基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯，m．p．70-72℃。

按照实施例46的方法，将亚甲基丙二酸酯转化为4-羟基-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．132-134℃。

按照实施例47的方法，将该羟基酯转化为氯代酯，乙基-4-氯代-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸酯，m．p．108-110℃。

实施例66

4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例49的方法，使实施例65的产物与苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)胺和氢化钠反应得到4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．164-166℃。

按照实施例50的方法，使上面的酯水解得到4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．246-248℃。

按照实施例52的方法，将该羧酸转化为相应的异羟肟酸，4-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．207-210℃。

实施例67

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例53的方法，使实施例65的产物与(4-甲氧基苯磺酰基)(3-吡啶基甲基)胺和氢化钠反应得到4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．148-150℃。

按照实施例54的方法，使上面的酯水解得到4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．235-236℃。

按照实施例60的方法，将该羧酸转化为相应的异羟肟酸，4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．192-194℃。

实施例68

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，盐酸盐

按照实施例61的方法，使实施例67的产物转化为相应的盐酸盐，m．p．225-226℃。

实施例69

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-2-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例70

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-4-基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例71

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例72

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例73

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-苄基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例74

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)2-噻吩基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例75

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)-3-噻吩基甲基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例76

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例77

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例78

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例79

4-{甲基-[4-(苯氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例80

4-[甲基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例81

4-[甲基-(4-丙氧基苯磺酰基)氨基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例82

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例83

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例84

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例85

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-1-甲基-3-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例45-68所述的制备(取代的-4-氨基)1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺的方法，可以制备标题化合物。

实施例86

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

向0．336g(8．4mmol)氢化钠(60％在油中)在10ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中的搅拌的混合物中加入(分批)2．34g(8．4mmol)甲基(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基胺。于室温下搅拌该混合物直至气体发生停止，加入1．80g(7．0mmol)4-氯代-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。将该混合物于80-90℃加热44小时，真空除去溶剂并用水稀释残留物。用乙酸乙酯提取该混合物，用2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，用乙酸乙酯洗涤该滤垫。浓缩该滤液至干，得到2．39g为黄色固体的4-[(4-甲氧基苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．142-144℃。

C₂₃H₂₂N₄O₅S₂的分析计算值：C，55．4；H，4．5；N，11．2

实测值：C，55．5；H，4．3；N，11．1

按照实施例54的方法，用氢氧化钾水解上面酯的2．25g样品得到0．46g为白色固体的4-[(4-甲氧基苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．234-236℃。

C₂₁H₁₈N₄O₅S₂的分析计算值：C，53．6；H，3．9；N，11．9

实测值：C，53．5；H，3．8；N，11．8

按照实施例60的方法，将为钾盐的上面的化合物2．0g转化为标题化合物，得到0．39g灰白色固体，m．p．145-149℃。根据实施例61的方法，由0．27g羟基酰胺制备盐酸盐，得到0．26g黄色固体，m．p．224℃(分解)。

C₂₁H₁₉N₅O₅S₂·HCl的分析计算值：C，48．3；H，3．9；N，13．4

实测值：C，48．0；H，3．8；N，13．2

实施例87

4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例86的方法，使1．7g(7mmol)4-氯代-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯与2．92g(0．0105mmol)(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基胺反应得到1．01g为白色固体的4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．128-130℃。

C₂₃H₂₂N₄O₆S的分析计算值：C，57．3；H，4．6；N，11．6

实测值：C，57．3；H，4．7；N，11．5

于室温下，将1．01g(2．1mmol)的上面化合物在10ml四氢呋喃和2．93ml 1N氢氧化钠中的混合物搅拌过夜并除去溶剂。用水稀释残留物，用2N柠檬酸酸化(pH 4)。滤出固体并用水洗涤，得到0．88g为白色固体的4-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．244-246℃。

C₂₁H₁₈N₄O₆S的分析计算值：C，55．5；H，4．0；N，12．3

实测值：C，55．2；H，4．0；N，12．2

按照实施例60的方法，将0．86g(1．89mmol)上面的化合物的样品转化为标题化合物，得到0．42g灰白色固体，m．p．150℃(分解)。

C₂₁H₁₉N₅O₆S的分析计算值：C，53．7；H，4．1；N，14．9

实测值：C，53．4；H，4．5；N，14．4

按照实施例61的方法，由0．25g标题化合物制备盐酸盐，得到一固体，将其用乙酸乙酯研磨后得到0．27g灰白色固体，m．p．212-215℃。

C₂₁H₁₉N₅O₆S·HCl的分析计算值：C，49．8；H，4．0；N，13．8

实测值：C，49．4；H，4．1；N，14．0

实施例88

7-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸，羟基酰胺

按照实施例86的方法，使1．8g(7．5mmol)7-氯代-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯与2．92g(10．5mmol)(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基-甲基胺反应得到1．64g为黄色固体的7-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，m．p．108-110℃。

C₂₃H₂₃N₅O₅S的分析计算值：C，57．4；H，4．8；N，14．5

C，54．5；H，4．7；N，14．4

于室温下，将1．54g(3．20mmol)的上面化合物、四氢呋喃(15ml)和4．15ml 1N氢氧化钠的混合物搅拌过夜并真空除去溶剂。用水稀释残留物并用乙醚和乙酸乙酯提取。用2N柠檬酸酸化水层(pH 5)。滤出固体并用水洗涤。于76℃在真空烘箱中干燥该固体得到1．03g为灰白色固体的7-[(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸，m．p．249-251℃。

C₂₁H₁₉N₅O₅S的分析计算值：C，55．6；H，4．2；N，15．4

实测值：C，55．2；H，4．2；N，15．6

将1．0g(2．2mmol)的上面化合物、3ml甲醇·水(2∶1)和2．43ml 1N氢氧化钾的混合物搅拌0．5小时并真空除去溶剂。加入甲苯(10ml)3次并在每次加入后除去溶剂。在真空烘箱中干燥残留物，按照实施例60的方法，将钾盐转化为标题化合物，得到0．29g黄色固体，m．p．185℃(分解)。

C₂₁H₂₀N₆O₅S的分析计算值：C，53．8；H，4．3；N，17．9

实测值：C，53．9；H，4．4；N，17．3

按照实施例61的方法，由0．18g标题化合物制备盐酸盐，得到0．22g黄色固体，m．p．170℃(分解)。

C₂₁H₂₀N₆O₅S·HCl的分析计算值：C，50．0；H，4．2；N，16．6

实测值：C，48．7；H，4．4；N，16．1

实施例89

4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

向在冰浴上冷却的20ml 2M甲胺的四氢呋喃溶液中加入5．16g 4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰氯在50ml四氢呋喃和20ml二氯甲烷中的溶液。将该混合物回流2小时，真空除去溶剂，使残留物在二氯甲烷·水(1∶1)之间分配。分离二氯甲烷层并用2N柠檬酸、盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，用二氯甲烷洗涤该滤垫。浓缩该滤液得到4．5g为黄色固体的N-甲基-4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰胺，m．p．80-83℃。

按照实施例53的方法，使1．79g(6mmol)上面的化合物与1．29g(5mmol)4-氯代-1，3-二甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯于80-90℃反应48小时，得到3．12g固体。经硅胶层析，用己烷-乙醚(2∶1)作为洗脱剂得到1．92g为灰白色固体的4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．52-55℃。

C₂₄H₂₃ClN₄O₅S的分析计算值：C，56．0；H，4．5；N，10．9

实测值：C，55．9；H，4．4；N，10．6

于室温下，将1．90g(3．69mmol)前述的酯和4．05ml(4．06mmol)1N氢氧化钾在15ml四氢呋喃中的混合物搅拌2天，然后加入0．75ml 1N氢氧化钾并将该混合物回流过夜。真空除去溶剂，将甲苯(25ml)加入残留物中并真空除去。用乙酸乙酯研磨残留物，过滤固体并真空干燥，得到1．6g 4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，钾盐。按照实施例52的方法，将1．60g上面的钾盐转化为标题化合物，得到1．82g固体。经厚层硅胶板纯化该固体，用在乙酸乙酯中的4％甲醇作为溶剂，得到0．59g淡黄色固体，m．p．120℃(分解)。

C₂₂H₂₀ClN₅O₅S·H₂O的分析计算值：C，51．7；H，4．3；N，13．7

实测值：C，51．2；H，4．0；N，13．6

实施例90

4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸羟基酰胺

按照实施例86的方法，使1．17g(38．5mmol)N-甲基-4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰胺与0．916g(3．57mmol)4-氯代-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯反应33小时得到固体，将其用乙酸乙酯研磨得到0．99g为白色固体的4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．117-120℃。

C₂₃H₂₀ClN₃O₅S₂的分析计算值：C，53．3；H，3．9；N，8．1

实测值：C，53．2；H，3．9；N，7．8

按照实施例54的方法，将0．96g (1．85mmol)的上面化合物和2．40ml 1N氢氧化钾在15ml四氢呋喃-乙醇(2∶1)中的混合物回流16小时并真空除去溶剂。将甲苯(25ml)加入残留物中并真空除去。用乙酸乙酯研磨残留物得到固体，将其真空干燥得到0．80g 4-{[4-(4-氯代苯氧基)苯磺酰基]甲基氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，钾盐。按照实施例52的方法，将0．80g(1．51mmol)上面的化合物转化为标题化合物，得到0．82g固体。经厚层硅胶板层析该固体，用在乙酸乙酯中的4％甲醇作为溶剂，得到0．19g固体，将其用己烷研磨后得到在115℃分解的0．12g固体。

C₂₁H₁₇ClN₄O₅S₂·1／4己烷的分析计算值：C，51．3；H，3．9；N，10．6实测值：C，51．9；H，4．2；N，10．4

实施例91

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

将35g[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰氯盐酸盐在800ml四氢呋喃中的悬浮液缓慢加入在四氢呋喃中的163ml 2M甲胺中。加入另外550ml四氢呋喃并回流该悬浮液3小时。真空除去溶剂，使残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到13．11g N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺，m．p．125-127℃。用1N氢氧化钠(固体沉淀物)中和水层并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到另外15．9gN-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺。将一份2．80g(10．6mmol)的上面的化合物加入0．424g(10．6mmol)氢化钠(60％在油中)在20ml无水1-甲基吡咯烷酮的搅拌悬浮液中。搅拌该混合物直至气体发生停止。加入2．8g(10．0mmol)4-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，接着加入20ml无水1-甲基吡咯烷酮。于80-90℃加热该混合物58小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(100ml)提取残留物，用100ml水洗涤提取物。将该提取物与40ml 1NHCl一起搅拌1小时，分离含水层，用1N碳酸氢钠中和(pH 6-7)。用乙酸乙酯萃取该混合物并用水、盐水洗涤该萃取物，干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，用乙酸乙酯洗涤该滤垫。浓缩该滤液至干，残留物用乙酸乙酯-己烷结晶得到3．43g为淡黄色结晶的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．117-119℃。

C₂₃H₂₃N₅O₅S的分析计算值：C，57．4；H，4．8；N，14．5

实测值：C，57．3；H，4．7；N，14．5

于氮气下，将7．44g(15．5mmol)上面的化合物和18．54ml 1N氢氧化钾在100ml四氢呋喃-乙醇(6∶4)中的混合物回流过夜。除去溶剂，加入甲苯和乙醇并真空除去溶剂。残留物经乙醚研磨，过滤并真空干燥固体得到7．57g 4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸的钾盐。使0．18g上面化合物的样品溶于水中，用2N柠檬酸使该溶液调至pH 6。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到0．045g为白色固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，m．p．171-185℃。

C₂₁H₁₉N₅O₅S·2H₂O的分析计算值：C，51．5；H，4．7；N，14．3

实测值：C，51．8；H，4．1；N，14．2

向2．2ml(4．4mmol)草酰氯在二氯甲烷(2M)中的冷却(0℃)混合物中滴加0．308ml(4．0mmol)N，N-二甲基甲酰胺，接着加入上面的0．982g(2mmol)甲盐和10ml二氯甲烷(混合物A)。将0．444ml(8mmol)羟胺(在水中，50％w)、0．634ml三乙胺和3．50ml四氢呋喃的混合物冷却并加入冷却的混合物A中。于0℃搅拌15分钟后，于室温下搅拌该混合物过夜。除去溶剂，使残留物在10ml二氯甲烷和30ml水之间分配。滤出固体并使之悬浮于水中。用2N柠檬酸使该混合物的pH调至pH6-7，搅拌、过滤并用水和二氯甲烷洗涤该固体得到0．47g为白色固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．147℃(分解)。

C₂₁H₂₀N₆O₅S· H₂O的分析计算值：C，51．8；H，4．6；N，17．3

实测值：C，51．3；H，4．8；N，17．4

向在40ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)中的冷却的2．2g(4．7mmol)上面化合物的样品中加入在乙醚中的5．64ml 1M HCl。于冰浴中搅拌该混合物10分钟，然后于室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，加入25ml甲苯(两次)并真空除去。固体用20ml甲醇研磨，得到1．60g为白色固体的实施例产物，m．p．197-200℃。

C₂₁H₂₀N₆O₅S·HCl·H₂O的分析计算值：C，48．2；H，4．4；N，16．1

实测值：C，47．7；H，4．7；N，15．9

实施例92

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例86的方法，使1．28g(5mmol)4-氯代-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯与1．4g(5．3mmol)N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺反应得到2．78g油状物。使该油状物溶于10ml乙酸乙酯中，加入13ml 1NHCl。分离有机层。用1N氢氧化钠使水层调至pH6，用40ml二氯甲烷提取。用盐水洗涤二氯甲烷提取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到1．69g固体，经硅胶层析该固体，用乙酸乙酯作为溶剂，得到0．95g为黄色固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．57-60℃。

C₂₂H₂₀N₄O₅S₂的分析计算值：C，54．5；H，4．2；N，11．6

实测值：C，54．4；H，4．1；N，11．2

按照实施例50的方法，使0．95g上面的酯和2．8ml 1N氢氧化钾在2．5ml四氢呋喃和25ml乙醇中的混合物回流24小时并真空除去溶剂，得到1．0g固体。按照实施例91的方法，使生成的钾盐的0．82g样品与羟胺反应，得到0．78g固体。经厚层硅胶板层析，用乙酸乙酯-甲醇(85∶15)作为溶剂，得到为灰白色固体的0．22g 4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．146℃(分解)。

C₂₀H₁₇N₅O₅S₂·1／2H₂O的分析计算值：C，50．0；H，3．8；N，14．6

实测值：C，49．7；H，4．0；N，13．8

向0．20g上面的化合物在3．4ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中加入在乙醚中的0．508ml 1N HCl。真空除去溶剂并真空干燥该固体20小时得到为灰白色固体的标题化合物的盐酸盐，m．p．186℃(分解)。

C₂₀H₁₇N₅O₅S₂·HCl·H₂O的分析计算值：C，45．6；H，3．8；N，13．3

实测值：C，45．6；H，4．1；N，12．7

实施例93

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例91所述的方法，使1．45g(5．5mmol)N-甲基-4-(吡啶基-4-氧基)苯磺酰胺与1．58g(5mmol)4-氯代-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在20ml 1-甲基-吡咯烷酮中反应，得到为灰白色固体的1．62g 4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]-氨基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．128-131℃。

C₂₈H₂₅N₅O₅S的分析计算值：C，61．9；H，4．6；N，12．9

实测值：C，61．7；H，4．7；N，12．8

使1．60g(2．94mmol)上面的化合物和3．53ml 1N氢氧化钾在8ml四氢呋喃-乙醇(1∶1)中的混合物回流过夜并除去溶剂。残留物用乙醚研磨得到1．62g为固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸钾。

按照实施例91的方法，使1．47g(2．66mmol)上面化合物的样品与羟胺反应，得到0．49g固体。使该固体(0．45g)溶于15ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)中并向该冷却的溶液中加入2．26ml 1N HCl的乙醚液。于室温下搅拌该混合物1小时并除去溶剂，得到为灰白色固体的标题化合物的盐酸盐，m．p．195℃(分解)。

C₂₆H₂₂N₆O₅S·HCl·H₂O的分析计算值：C，53．4；H，5．0；N，14．4

实测值：C，53．2；H，4．3；N，14．3

实施例94

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺

按照实施例91的方法，使1．45g(5．5mmol)N-甲基-4-(吡啶基-4-氧基)苯磺酰胺与1．20g(5mmol)4-氯代-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯反应得到1．29g为灰白色固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，m．p．155-157℃。

C₂₂H₂₀N₄O₆S·1／2 H₂O的分析计算值：C，55．3；H，4．4；N，11．7

实测值：C，55．2；H，4．3；N，11．6

使1．84g(3．92mmol)上面的酯和4．71ml 1N氢氧化钾在10ml四氢呋喃-乙醇(1∶1)中的混合物回流过夜并真空除去溶剂。残留物用乙醚研磨并过滤得到1．59g为淡黄色固体的4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯-磺酰基]氨基}-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸钾。按照实施例91的方法，使上面的钾盐(1．45g)与羟胺反应得到一固体。使该固体在30ml二氯甲烷和30ml水之间分配并过滤。使二氯甲烷层与2N柠檬酸一起搅拌(水相-pH6)。滤出沉淀的固体并悬浮于水中。用1N碳酸氢钠使该含水悬浮液调至pH7并过滤。使该固体再悬浮于水中，用2N柠檬酸将水悬浮液的pH调至为pH6。搅拌该混合物并过滤得到0．66g 4-{甲基-[4-(4-吡啶基-氧基)苯磺酰基]氨基}-3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸，羟基酰胺，m．p．141℃(分解)。

C₂₆H₂₂N₆O₅S·H₂O的分析计算值：C，58．9；H，4．4；N，15．3

实测值：C，56．3；H，4．3；N，15．2

向0．569g(1．25mmol)上面的羟基酰胺在10ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)的冷却溶液中加入在乙醚中的1．50ml 1N HCl。于室温下搅拌该混合物1小时，除去溶剂得到0．582g为浅棕色固体的标题化合物的盐酸盐，m．p．170℃(分解)。

C₂₀H₁₇N₅O₆S·HCl·H₂O的分析计算值：C，47．1；H，4．0；N，13．7

实测值：C，47．2；H，4．5；N，13．2

实施例95

7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸，羟基酰胺

按照实施例86的方法，于80-90℃使1．19g(5mmol)7-氯代-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯与1．45g(5．5mmol)N-甲基-4-(吡啶-4-氧基)苯磺酰胺(为钠盐)在20ml 1-甲基吡咯烷酮中反应66小时。除去溶剂，使残留物在30ml乙酸乙酯和30ml水之间分配。分离有机层并与30ml 1N HCl一起搅拌1小时并过滤。分离水层并用饱和碳酸氢钠溶液使pH调至pH6。用乙酸乙酯提取该混合物，用盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，用乙酸乙酯洗脱该滤垫。浓缩该滤液至干，使固体悬浮于50ml水中，用1N碳酸氢钠使该搅拌的悬浮液的pH调至pH7。用乙酸乙酯提取该混合物，用盐水洗涤该萃取物并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，浓缩该滤液至干，得到1．35g为黄色固体的7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，m．p．139-144℃。

C₂₂H₂₁N₄O₅S的分析计算值：C，56．5；H，4．5；N，15．0

实测值：C，56．8；H，4．6；N，14．9

于室温下，将1．25g(2．67mmol)上面的酯和3．21ml 1N氢氧化钾在15ml四氢呋喃中的混合物搅拌过夜。过滤该混合物，用乙醚和乙酸乙酯洗涤该固体得到0．5g 7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯-磺酰基]氨基}-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸钾。使上面的化合物的0．15g样品溶于水中，用2N柠檬酸使pH调至为pH6。过滤该混合物得到0．12g为白色固体的7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸，m．p．246-248℃。

C₂₀H₁₇N₅O₅S的分析计算值：C0，54．7；H，3．9；N，15．9

实测值：C，54．2；H，4．1；N，16．4

按照实施例91的方法，从上述的羧酸制备标题化合物。

实施例96

4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，羟基酰胺

将10．8g(0．1M)2-氨基-6-甲基吡啶和23．78g(0．12M)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在油浴(预热至90℃)上加热1小时。冷却该混合物至室温，使该固体从100ml乙醇中重结晶得到26．38g 2-(2，2-二乙酯基-1-乙烯基氨基)-6-甲基吡啶，m．p．102-104℃。报道的m．p．为107-108℃(美国专利第4166817号，1979年9月4日授权)。将20．79g上面化合物在40ml Dowtherm中的溶液(加热至80℃)滴加到预热至258℃的100ml Dowtherm中。使该混合物的温度降至200℃，在温度回升至250℃(10分钟)后，将该混合物于250℃加热30分钟。使该混合物立即冷却至室温并静置过夜。过滤该混合物，用己烷和二氯甲烷洗涤该固体得到4．24g为棕色固体的4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。

将4．2g(0．018M)上面的化合物和45ml POCl₃(0．48M)的混合物于70-80℃加热4小时。真空浓缩该溶液并将残留物倾入碎冰中。用5N氢氧化钠中和生成的混合物至pH 6，用乙醚(3×250ml)提取。用盐水洗涤提取物并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂得到2．24g为黄色固体的4-氯代-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m．p．72-74℃：报道的m．p．为92-93℃(分解)(美国专利第4166817号)。

将1．45g(5．5mmol)N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺加入0．22g(5．5mmol)氢化钠(60％在油中)在20ml 1-甲基吡咯烷酮的混合物中。气体发生停止后，加入1．25g(5．5mmol)4-氯代-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。于80-90℃加热该混合物60小时，真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配，通过硅藻土过滤该混合物。分离滤液的有机层，用水洗涤并干燥(硫酸钠)。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，真空浓缩该滤液，得到0．97g棕色固体(质谱265(75％)；479(25％)。经硅胶层析分离产物(质谱(M+H)479)，按照实施例91的方法，将其转化为标题化合物。

实施例97

7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-2，3-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸，羟基酰胺

按照J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，2789(1992)中所述的通用方法，使1，2-二甲基-5-硝基咪唑(8．46g；0．06M)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(13．08g；0．06M)和2．11g载于碳上的Pd(5％)在135ml二氧六环中的混合物在Parr氢化器中于35-40 psi氢气下还原29小时。通过硅藻土过滤该混合物并除去溶剂得到棕色油状物。使该油状物溶于100ml2N HCl中，用10N氢氧化钠将pH调至pH 5。用100ml乙酸乙酯提取该混合物两次(萃取物弃去)，然后将pH调至pH7，用150ml乙酸乙酯提取，再将pH调至pH9并用150ml乙酸乙酯再提取两次。合并pH7和pH9的提取物，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，浓缩该滤液至干得到7．61g为棕色油状物的5-[2，2-双(乙氧基羰基)-1-乙烯基氨基)-1，2-二甲基咪唑([(1，2-二甲基咪唑-5-基)氨基亚甲基]丙二酸二乙酯)。

在氮气下，将上面的化合物(7．9g)和35ml POCl₃的混合物回流7小时，然后真空浓缩。将黑色的残留物倾入碎冰中(搅拌下)，用5N氢氧化钠将该混合物调至pH5。用150ml乙酸乙酯、200ml乙醚和200ml二氯甲烷提取该混合物。用1N碳酸氢钠、盐水洗涤每一提取物并干燥(硫酸钠)。合并该溶液通过水合硅酸镁薄垫过滤。真空浓缩该滤液至干得到为褐色固体的4．1g 7-氯代-2，3-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯，m．p．85-90℃。将样品从乙醚中结晶，得到结晶，m．p．117-119℃。

C₁₁H₁₂ClN₃O₂·1／2 H₂O的分析计算值：C，48．8；H，4．6；N，15．9

实测值：C，50．3；H，5．6；N，16．0

按照实施例91的方法，使在14ml 1-甲基吡咯烷酮中的一份0．759g(3mmol)的上面的酯与N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺的钠盐[来自0．871g；3．3mml的N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺和79．2mg(3．3mmol)氢化钠(60％在油中)]一起于80-90℃加热。于80-90℃加热该混合物2．5天，于100℃加热3小时，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯提取残留物，用水洗涤提取物。使有机层与1N HCl(30ml)一起搅拌0．5小时，分离水层并用5N氢氧化钠调至pH6。用乙酸乙酯提取该混合物并经硫酸钠干燥萃取物。真空除去溶剂，得到1．0g棕色油状物，该油状物含有产物7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}-2，3-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯；质谱(ES)479．1(M+H)。按照实施例91的方法，将上面的化合物转化为标题化合物。

实施例98

2-甲基-4-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}噻吩并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，羟基酰胺

将10．0g(63．6mmol)3-氨基噻吩-4-羧酸甲酯、10．1g(63．6mmol)(反式)-3-乙氧基巴豆酸乙酯和40mg对甲苯磺酸一水合物在50ml对二甲苯中的混合物回流过夜并真空除去溶剂。向该残留物中加入20ml对二甲苯和在乙醇中的23．7ml NaOC₂H₅(21％(重量))(63．6mmol)，使该混合物回流3小时。除去溶剂，用水稀释残留物，用1N HCl将pH调至pH4。过滤沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤得到4．95g为棕色固体的4-羟基-2-甲基-噻吩并[3，4-b]吡啶-3-羧酸。

使上面的化合物(1．4g)溶于10ml无水甲醇中并将HCl气体鼓入该溶液中10分钟。于室温下搅拌该溶液过夜，真空除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤该溶液并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到一固体，将其用乙酸乙酯研磨。冷却该混合物，过滤得到0．765g为黄色固体的4-氯代-2-甲基噻吩并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯。

按照实施例91的方法，将上面的化合物转化为标题化合物。

实施例99

5-甲基-7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸，羟基酰胺

按照J．Med．Chem．33，2640(1990)中所述的方法，使10g(63．6mmol)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(10．1g)(63．6mmol)(反式)-3-乙氧基巴豆酸乙酯和40mg对甲苯磺酸一水合物在80ml对二甲苯中的混合物回流过夜。真空除去溶剂，使该残留物溶于乙酸乙酯中。用水、2N柠檬酸、1N碳酸氢钠、盐水洗涤该溶液并干燥(硫酸钠)。经硅胶层析16g固体，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱得到6．65g为黄色油状物的3-[(2-甲氧基羰基-3-噻吩基)氨基]巴豆酸乙酯。向0．269g(1mmol)上面化合物样品在3．5ml二甲苯(冰浴中冷却)中的溶液中加入44mg(1．1mmol)NaH(60％，在油中)。将该混合物回流3小时，并除去溶剂。用水稀释残留物，用乙酸乙酯提取。将含水层酸化(1N HCl)至pH4，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤该提取物，经硫酸钠干燥，除去溶剂得到190mg为固体的7-羟基-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸甲酯和7-羟基-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯的混合物(1∶1)。以下面的方法制备上面的乙酯。

将5．0g(31．8 mmol)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、5．03g(31．8mmol)(反式)-3-乙氧基巴豆酸乙酯和20mg对甲苯磺酸一水合物在50ml对二甲苯中的混合物回流1小时并于室温下放置2天。真空浓缩该混合物，然后冷却(冰浴)。向该溶液中加入12．4ml乙醇钠(21％(重量))的乙醇溶液。将该混合物回流2小时，除去溶剂。使该残留物在水和乙醚之间分配，分离水层，用1N HCl酸化至pH4。用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤该提取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到2．2g棕色固体。用乙酸乙酯研磨该固体，冷却并过滤得到为淡褐色固体的1．0g 7-羟基-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(质谱(ES)238(M+H))。

将上面的化合物(0．985g)和4ml POCl₃的混合物回流2小时并将该混合物倾入碎冰中。用乙酸乙酯提取该混合物，浓缩该提取物至干。使残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤该溶液并经硫酸钠干燥。通过水合硅酸镁薄垫过滤该溶液，浓缩该滤液至干，得到0．62g为黄色油状物的7-氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯；经硅胶薄层层析；Rf=0．9；乙酸乙酯-己烷(1∶1)。

按照实施例86的方法，使上面的化合物与N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺反应得到5-甲基-7-{甲基-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。如实施例91所述，将上面的化合物转化为标题化合物。

本发明的代表性化合物作为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和THF-α转化酶(TACE)的抑制剂进行评价。采用的标准药理学试验方法以及所获的结果(用于建立这种生物学模式)如下所示。

测定MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制作用的实验方法

这些标准药理学试验方法是以基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)裂解(cleavage)硫肽底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt为基础的，其导致能与DTNB(5，5’-二硫双(2-硝基-苯甲酸))进行比色反应的底物产物释放。通过色率增加测定酶活性。将硫肽底物在100％DMSO中按20mM原液新鲜制备，将DTNB按100mM原液溶于100％DMSO中，并于室温下暗处储存。使用前，将底物和DTNB两者用底物缓冲液(50mMHEPES pH7．5，5mM CaCl₂)一起稀释至1mM。将酶原液用缓冲液(50mM HEPES pH7．5，5mM CaCl₂，0．02％Brij)稀释至要求的最终浓度。将缓冲液、酶、溶媒或抑制剂及DTNB／底物按此顺序加入到96孔平板(反应总体积200μl)中，在一平板读数器上在405nm处分光光度监测颜色增加5分钟，绘出颜色增加对时间的线性直线。

或者，使用荧光肽底物。在此测定中，该肽底物含有荧光基团及猝灭基团。在用MMP裂解底物时，用荧光平板读数器对产生的荧光定量。该测定用HCBC测试缓中液(50mM HEPES pH 7．0，5mM Ca⁺²，0．02％Brij，0．5％半胱氨酸)及人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行。将底物溶于甲醇中，以1mM等份试样冷冻储存。测定时，将底物和酶用HCBC缓冲液稀释到所要求的浓度。将化合物加入到含酶的96孔平板中，通过加入底物开始反应。观测反应(激发340nm，发射444nm)10分钟，绘出荧光增加对时间的线性直线。

无论是硫肽或是荧光肽测定方法都计算直线的斜率并代表反应率。确定反应率的线性(r²＞0．85)。用Dunnett’s多点对比实验，计算对照率的均值(x±sem)，并与药物处理率比较统计学意义(p＜0．05)。用多剂量的药物得出量效关系，用线性回归估算具有95％CI的IC₅₀值。

体内MMP抑制试验方法

麻醉下，将含有基质金属蛋白酶(在0．5ml缓冲液中的溶基质素、胶原酶或明胶酶)一段2cm透析管(分子量截断值12-14000，10mm平宽(flat width))ip或sc植入大鼠(Sprague-Dawley，150-200g)或小鼠(CD-1，25-50g)(背部)。PO、IP、SC或通过插入颈静脉的导管Ⅳ给予药物。给予的药物剂量体积为0．1-0．25ml／动物。收集透析管的内容物并测定酶活性。

计算每一透析管的酶反应率。用得自至少3只不同的动物的管计算均值±sem。溶媒-处理的动物对药物处理的动物的统计学显著性差异(P＜0．05)通过变量分析确定。(Agents and Actions 21：331，1987)。

测定TACE抑制的试验方法

用96孔black微量滴定板，每孔加入由10μl TACE(最终浓度1μg／mL)、70μl含10％甘油的Tris缓冲液(最终浓度10mM)(pH7．4)及10μl待测化合物的DMSO溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温下孵育10分钟。加入荧光肽基底物(最终浓度100μM)至每孔中开始反应，然后在振摇器中振摇5秒钟。

观测反应(激发340nm，发射420nm)10分钟，绘出荧光增加对时间的线性直线。计算直线的斜率，其代表反应率。

确定反应率的线性(r²＞0．85)。用Dunnett’s多点对比实验，计算对照率的均值(x±sem)，并与药物处理率比较统计学意义(p＜0．05)。用多剂量的药物得出量效关系，用线性回归估算具有95％CI的IC₅₀值。

以上体外和体内基质金属蛋白酶抑制作用和TACE抑制作用的标准药理学试验方法的结果在下表Ⅰ中给出。

表Ⅰ．MMP和TACE的抑制作用实施例  MMP-1¹   MMP-9¹  MMP-13¹ TACE¹      体内MMP²11      172      11      7       ＞100012      933      2       1       19013      82       15      9       3％14      108      8       6       24％15      139      25      12      7％16      99       6       3       36％        64％(100)17      3100     8       16      40118      152              26      62719      194      2       4       31420      344      6       9       58929      200      5       430      22       11      467     4731      225      2       2       8032      456      1       1       2433      1012     1       134      301      9       12      2035      234      4       5       4936      46       2       1       226          81％(50)37      65       2       1       12438      100      4       3       33639      75       2       2       5340      151      3       4       12041       136       2         2          161        65％(50)42       5200      874       37         16％43       43％      71％      63％       20％44       65％      59％      73％       5％52       45        2．4      1．4       236       74％(100)60       39        2．9      2．5       160       53％(50)61       36        2．3      2．3       214       72％(50)62       1236      5．7       23        46％63       721       6．8       2364       913       5．5       1966       512       0．81     0．27                5％(25)67       96        3．0      2．4       138±1168       96        3．0      2．4       115±5    80％(50)86       131       6．9      10．0      118±687       111       8．9      10         147±5    12％(25)88       643       10．4     18．7      40．5％89       116       0．8      1．1       356±15   6％(25)90       550       2．3      3．0       535±77   39％(25)91(HCl)1805      1．8      1．1       38.7％    54％(25)92       62．2％   12．0     6．1       ＞1644    30％(25)

     在10μM93       8786      10．1     3．9      34．9％   49％(25)94       2548     3．0      3．2       41．6％   12％(25)

1．IC₅₀nM或1μM浓度的抑制百分率2．与MMP-13比较的p．o．(剂量，mg／kg)的抑制百分率

根据上述标准药理学试验方法获得的结果，表明本发明化合物为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂，因此可用于治疗疾病例如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、移植排斥反应、胰岛素抵抗性、骨病及HIV感染。

本发明化合物也用于治疗或抑制由基质金属蛋白酶介导的病理学改变例如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化蚀斑形成、由动脉粥样硬化蚀斑破裂引起的冠状血栓形成降低、再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎症疾病、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节损害后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂、炎性肠道疾病、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成／新血管生成和角膜移植排斥反应。

可将本发明化合物单独或与药用载体一起给所需的患者服用。药用载体可以是固体或液体。

所用的固体载体可包括一或多种物质，其也可用作香味剂、润滑剂、助溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封物质。粉末剂中，载体是充分分散的固体，其与充分分散的活性组分混合。片剂中，活性组分与适当比例的具有必要的压制性质的载体混合，按所要求的形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂优选含有高达99％的活性组分。适当的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可用在制备溶液、混悬液、乳液、糖浆剂和酏剂中。可将本发明的活性组分溶解或混悬于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者混合物或药学上可接受的油类或油脂中。液体载体可含有其它适当的药学添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服及非肠道给药的适当的液体载体的实例包括水(尤其含有以上的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单羟基醇及多羟基醇，如乙二醇)和其衍生物，及油类(如分级的椰子油和花生油)。非肠道给药的载体也可以是油性酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。

可利用是无菌溶液或混悬液的液体药用组合物进行如肌内、腹膜内或皮下注射。也可用无菌溶液进行静脉内给药。口服给药可用液体或固体组合物的形式。

本发明的化合物也可以以常用的栓剂形式直肠给药。对于鼻腔内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明化合物制成水或部分水溶液，然后利用其气雾剂的形式。本发明化合物也可通过利用含有活性化合物和载体的透皮贴片透皮给药，该载体对活性化合物为惰性、对皮肤无毒、且可通过皮肤将药剂转运入血全身吸收。该载体可采用各种形式如乳油和膏剂、糊剂、凝胶剂及闭合装置。乳油和膏剂可以是水包油或油包水类型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性组分的石油醚或亲水性石油醚中的吸附粉末组成的糊剂也是适合的。可用各种闭合装置将活性组分释放至血流中，如覆盖含活性组分及有或无载体的储器的半透膜，或含有活性组分的基膜。其它闭合装置在文献中所熟知。

治疗患有MMP或TACE所属疾病的个体患者所用的剂量必须由主治医生主观决定。可变因素包括功能障碍的严重性、患者的身材、年龄和反应方式。治疗一般从小于该化合物最适剂量的小剂量开始。然后增加剂量直至达到最佳效果。准确的口服、非肠道、鼻腔或支气管内的给药剂量将由主治医生根据对所治疗的个体的经验及标准医疗原则来决定。设计的口服日剂量为2-500mg／kg，优选的口服日剂量为2-50mg／kg，更优选的口服日剂量为5-25mg／kg。

优选的药用组合物是单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这些形式中，组合物可再分为含有适量活性组分的单位剂量；该单位剂量形式可被包装成组合物，如包装的粉末、含有液体的小瓶、安瓿、预充满的注射器或小药囊。单位剂量形式可以是，如胶囊或片剂本身，或是适量的任何这些组合物的包装形式。