高分子材料聚－(2－羟丁基)－DL－天冬酰胺

摘要

一种高分子材料聚－(2－羟丁基)－DL－天冬酰胺[Poly－(2－hydroxybuty1)－DL－aspartamide,PHBA],由于侧链基的改变,增加了产品的亲脂性,有利于药物在体内的吸收和释放,可提高药物的生物利用率,是长效控释药物的优选载体,也可作为多种药物的前体载体,既增加材料用途,又大大降低了药物的价格。

说明书

本发明属高分子化合物，尤其属聚氨基酸高分子化合物，可应用于药剂学、药物化学领域，用作前体药物载体。

目前市场上用于前体药物载体的生物相容性高分子材料，主要有美国Signam公司的产品：聚-(羟乙基)-DL-天冬酰胺[Poly-(hydroxyethyl)-DL-aspartamide，PHEA]，结构式为：其主要可用于血浆替代品，前体药物载体。该产品侧链为NH₂-CH₂-CH₂-OH，作为药物载体，释放较为缓慢，不利于药物在体内吸收和释放，在一定程度上也限制了其应用范围，而且因其为进口产品，价格昂贵，每克价为151.7美元。

本发明的目的是克服上述现有产品存在的不足之处，提供一种亲脂性较好，有利于多种药物键合，并在体内吸收、释放的生物相容性高分子材料聚-(2-羟丁基)-DL-天冬酰胺。

本发明提供的高分子材料，其化学名为：聚-(2-羟丁基)-DL-天冬酰胺[Poly-(2-hydroxybutyl)-DL-aspartamide，PHBA]，分子量为8.0×10⁵。结构式为

本发明产品通过侧链基的改变，增加了产品的亲脂性，有利于药物在体内的吸收和释放，适宜于多种药物，拓宽了该材料的用途。此外，在价格上大大低于国外同类产品。本发明产品键合药物后制成前体药物可作为长效控释药物，并提高药物的生物利用度。

本发明通过以下实施例作进一步的说明。

实施例1：聚-(2-羟丁基)-DL-天冬酰胺的制备

在烧瓶中，将数克聚丁二酰亚胺溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中，在搅拌下加入一定量的2-氨基丁醇，在室温条件下反应数小时，在乙酸乙酯溶液中析出沉淀，洗至中性，抽干，即得白色粉末状产物。反应产物称重，得：9.8g，按聚DL-丁二酰亚胺单体与2-氨基丁醇分应来计算：单体分子量为：97，2-氨基丁醇：88，所以理论产物应有11.44g(＝185×6÷97)。故得率为：9.8/11.44×100％＝85.7％。

用红外光谱、核磁共振¹HNMR、¹³CNMR、差热分析对材料进行了表征。将材料经多次洗涤沉淀后用透析袋透析，得到分子量分布较窄的高聚物，用葡聚糖标准品为相对分子量，用凝胶色谱法测得其分子量为8.0×10⁵。

结构式为

实施例2：苯甲酸-PHBA药物的合成

本发明产品作为药物前体载体与苯甲酸合成：

在一干燥平底烧瓶中加入一定量的苯甲酸和苯骈三氮唑，用一定量的DMF和CHCl₃混合溶液中使其溶解，另取一定量的N，N-二环己基碳酰亚胺(DCCI)，用CHCl₃溶解，在冰浴搅拌下合并两液，有白色沉淀产生，抽滤，浓缩滤液，有白色晶体析出，即得苯甲酸-苯骈三氮唑。

在一干燥磨口平底烧瓶中加入0.4g(0.002mol)PHBA和0.5g(0.002mol)苯甲酸-苯骈三氮唑，加1.0ml DMF，搅拌使其溶解；再加入0.2g三乙胺(Et₃N)，将反应液滴入到100ml乙酸乙酯中，有沉淀产生。抽滤，烘干，研细。反应过程用薄层色谱跟踪检查，产物经过薄层检查，未见游离苯甲酸存在。该药物可作为消毒剂。结构式为

实施例3：对氨基苯甲酸-PHBA药物的合成

在一干燥平底烧瓶中加入一定量的氨基苯甲酸和苯骈三氮唑，用一定量的DMF和CHCl₃混合溶液中使其溶解，另取一定量的DCCI用CHCl₃溶解，在冰浴搅拌下合并两液，有白色沉淀产生，抽滤，浓缩滤液，有白色晶体析出，即得氨基苯甲酸-苯骈三氮唑。

在一干燥磨口平底烧瓶中，称取0.2g(0.0013mol)PHBA和0.3g(0.0013mol)对氨基苯甲酸-苯骈三氮唑，加1.0ml DMF，搅拌使其溶解；再加入0.1g Et₃N，室温下搅拌反应48hr.后，在搅拌下，将反应液滴入到100ml丙酮中，有沉淀产生。过滤，烘干，研细。反应过程用薄层色谱跟踪检查，产物经过薄层色谱检查，未见游离对氨基笨甲酸存在。该药物可作为消毒剂。结构式为

实施例4：烟酸-PHBA的合成

在一干燥平底烧瓶中加入一定量的烟酸和苯骈三氮唑，用一定量的二甲亚砜溶解，另取一定量的DCCI用CHCl₃溶解，在冰浴搅拌下合并两液，有白色沉淀产生，抽滤，浓缩滤液，冷却，加入少量的CHCl₃，得米黄色产物，即得烟酸-苯骈三氮唑。

在一干燥磨口平底烧瓶中，称取0.4g(0.002mol)PHBA和0.5g(0.002mol)烟酸-苯骈三氮唑，加1.0ml DMF，搅拌使其溶解；再加入0.2g(0.002mol)Et₃N，室温下搅拌反应48hr.后，在搅拌下，将反应液滴入到100ml乙酸乙酯中，有沉淀产生。过滤，烘干，研细。反应过程用薄层色谱跟踪检查，产物经过薄层色谱检查，未见游离烟酸存在。结构式为

实施例5：布洛芬-PHBA的合成：

在一干燥平底烧瓶中加入一定量的布洛芬和苯骈三氮唑，用一定量的DMF和CHCl₃混合溶液中使其溶解，另取一定量的DCCI用CHCl₃溶解，在冰浴搅拌下合并两液，有白色沉淀产生，抽滤，浓缩滤液，得棕色油状物，即为布洛芬-苯骈三氮唑。

在一干燥磨口平底烧瓶中，称取2.0g(0.0112mol)PHBA和3.2g(0.0112mol)布洛芬-苯骈三氮唑，加5.0ml DMF，搅拌使其溶解；再加入1.1g(0.0112mol)Et₃N，室温下搅拌反应48hr.后，在搅拌下，将反应液滴入到100ml蒸馏水中，有沉淀产生。过滤，烘干，研细。反应过程薄层色谱跟踪检查，产物经过薄层色谱检查，未见游离布洛芬存在。该药物具有解热镇痛、消炎作用。结构式为

实施例6：萘普生-PHBA的合成：

在一干燥平底烧瓶中加入一定量的萘普生和苯骈三氮唑，用一定量的DMF和CHCl₃混合溶液中使其溶解，另取一定量的DCCI用CHCl₃溶解，在冰浴搅拌下合并两液，有白色沉淀产生，抽滤，浓缩滤液，得棕色油状物，趁热加入甲醇，冷却，有白色晶体析出，即为萘普生-苯骈三氮唑。

在一干燥磨口平底烧瓶中，称取0.4g(0.0223mol)PHBA和0.7g(0.00223mol)萘普生-苯骈三氮唑，加2.0ml DMF，搅拌使其溶解；再加入0.2g(0.00223mol)Et₃N，室温下搅拌反应48hr.后，在搅拌下，将反应液滴入到100ml乙酸乙酯中，有沉淀产生。过滤，烘干，研细。反应过程薄层色谱跟踪检查，产物经过薄层色谱检查，未见游离萘普生存在。该药物具有解热镇痛、消炎作用。结构式为

将上述各键合药物进行体内外释放实验，结果表明，用PHBA材料键合的药物比用PHEA键合的药物释药快，同时由于本发明材料的亲脂性较好，易分布于脂肪层中，而使药物吸收较好。