高立体选择性的合成24R,25－和24S,25－二羟基甾体化合物

摘要

本发明涉及一种用改进的Sharpless不对称双羟化反应合成24R,25－或24S,25－二羟基化合物,其中R1或R2=甲氧基甲醚基(简称MOMO),四氢吡喃基(简称THP),乙酰氧基(简称AcO),OCH2CH2O,OH,H,苯甲酰基(简称PhCOO),甲磺酸酯(简称MeSO2O),对甲苯磺酸酯(简称TsO),O,叔丁基二甲基硅醚(简称TBSO),苄基(简称Bn);R3=α－或β－H,或R3R4=双键,R4,R5,R6=MOMO,THP,AcO,OCH2CH2O,OH,H,PhCOO,MeSO2O或TsO,O;或R4R5=O,R6R7=MOMO,THP,AcO,OCH2CH2O,OH,H,PhCOO,MeSO2O,TsO,O。R6R7=O。R8R9=H或OH。本方法不仅反应时间快,而且具有高立体选择性,是一种适用于工业化生产的方法。

说明书

本发明涉及改进的Sharpless不对称双羟化反应，具体地说是一种从Δ²⁴-甾体化合物高立体选择性合成24R，25-和24S，25-二羟基甾体化合物的方法。

众所周知，Sharpless不对称双羟化反应对一般的烯烃化合物的不对称双羟化取得了满意的结果，通常在叔丁醇-水溶剂中，加入三当量的K₃Fe(CN)₆、三当量的K₂CO₃、一当量的CH₃SO₂NH₂和催化量的锇酸钾(K₂OsO₂(OH)₄)和1，4-双(9-O二氢奎尼定)-2，3-二氮杂萘((DHQD)₂PHAL)或1，4-双(9-O二氢奎尼)-2，3-二氮杂萘((DHQ)₂PHAL)，室温下，搅拌均匀，加入烯烃反应至反应完全。但是对于甾体化合物而言，反应结果却不理想，其非对映选择性一般不高(10∶1～96∶4)，反应时间长，一般需3～6天。(K.B.Sharpless，Chem.Rev.1994，94，2483～2547；E.J.Corey.Tetrahedron Lett.1998，39，9351～9354；CA127：34408(1998)：Eur.Pat.Appl.EP 776905)。所以，人们期望能提高立体选择性，缩短反应时间的合成方法，尤其是高立体选择性的合成24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物的方法。

本发明的目的是提供一种改进的Sharpless不对称双羟化反应，用于高立体选择性的合成24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物。

本发明的方法是在叔丁醇-水混合溶剂中，Δ²⁴-甾体化合物与K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃、CH₃SO₂NH₂和催化量的K₂OsO₂(OH)₄和(DHQD)₂PHAL或(DHQ)₂PHAL，在0℃至室温下反应，反应时，加入第二种溶剂，以提高立体选择性和缩短反应时间。所加的第二种溶剂是四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲氧基乙烷(DME)，乙腈，叔丁基甲醚(MBE)，乙醚，异丙醚，丙酮，丁酮，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨等。加入上述的溶剂后，反应10～20小时，可以高立体选择性的获得具有各种A，B-环结构的24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物。

本发明中所采用的Δ²⁴-甾体化合物具有如下分子式：

其中R₁或R₂＝甲氧基甲醚基(简称MOMO)，四氢吡喃基(简称THP)，乙酰氧基(简称AcO)，OCH₂CH₂O，OH，H，苯甲酰基(简称PhCOO)，甲磺酸酯(简称MeSO₂O)，对甲苯磺酸酯(简称TsO)，O，叔丁基二甲基硅醚(简称TBSO)，苄基(简称Bn)；R₃＝α-或β-H，或R₃R₄＝双键，R₄或R₅＝MOMO，THP，AcO，OCH₂CH₂O，OH，H，PhCOO，MeSO₂O或TsO，O；或R₄R₅＝O。R₆或R₇＝MOMO，THP，AcO，OCH₂CH₂O，OH，H，PhCOO，MeSO₂O，TsO，O。R₆R₇＝O。

采用本发明的方法时，可以用上述的第二种溶剂溶解Δ²⁴-甾体化合物，再将此溶液加入到上述的叔丁醇-水和其它试剂的溶液中进行反应。

在本发明的方法中，Δ²⁴-甾体化合物、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃、CH₃SO₂NH₂、K₂OsO₂(OH)₄、(DHQD)₂PHAL或(DHQ)₂PHAL的摩尔比是1∶1～5∶1∶1～5∶0.5～3∶0.005～0.01∶0.005～0.01。

本发明方法中，所采用叔丁醇-水的混合溶液中，叔丁醇和水的体积比为1∶0.5～2。反应中Δ²⁴-甾体化合物与叔丁醇-水的用量比是每摩尔Δ²⁴-甾体化合物加入1～10升的叔丁醇-水的混合溶液。

采用本发明的方法可以获得如下结构的24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物。

其中R₁或R₂＝甲氧基甲醚基(简称MOMO)，四氢吡喃基(简称THP)，乙酰氧基(简称AcO)，OCH₂CH₂O，OH，H，苯甲酰基(简称PhCOO)，甲磺酸酯(简称MeSO₂O)，对甲苯磺酸酯(简称TsO)，O，叔丁基二甲基硅醚(简称TBSO)，苄基(简称Bn)；R₃＝α-或β-H，或R₃R₄＝双键，R₄，R₅，R₆＝MOMO，THP，AcO，OCH₂CH₂O，OH，H，PhCOO，MeSO₂O或TsO，O；或R₄R₅＝O，R₆或R₇＝MOMO，THP，AcO，OCH₂CH₂O，OH，H，PhCOO，MeSO₂O，TsO，O。R₆R₇＝O。R₈、R₉＝H或OH。换言之，可以分别是如下结构的化合物：

如5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24R，25-四羟基胆甾二醇、5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24S，25-四羟基胆甾二醇、Δ⁵-3β-乙酰基-3β，24R，25-三羟基-胆甾二醇、Δ⁵-3β-乙酰基-3β，24S，25-三羟基-胆甾二醇、Δ⁵-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24R，25-三羟基-胆甾二醇、Δ⁵-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24S，25-三羟基-胆甾二醇等等。所得的高光学纯度的24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物作为中间体可分别用于合成抗骨质疏松症的24R，25-二羟基VD₃、LXR激动剂抗高胆固醇酯症的24S，25-环氧胆固醇、24S-羟基胆固醇和一些Δ²⁵-24R-或24S-羟基胆固醇等抗肿瘤的天然化合物。

采用本发明的方法，不仅可以高立体选择性的合成24R，25-或24S，25-二羟基甾体化合物，其非对映体过量值(de％)高达95～100％，而且反应时间也由3～6天缩短至10～20小时，是适合于工业化生产的方法。

通过以下实施例有助于进一步理解本发明，但并不能限制本发明的内容：

               实施例15β-3α，6-甲氧基甲基-3α，6α，24R，25-四羟基胆甾二醇2

25ml蛋形瓶中，加入磁子，495mg(1.5mmol)K₃Fe(CN)₆、207mg(1.5mmol)K₂CO₃，48mg(0.5mmol)MeSO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQD)₂PHAL，和8mgK₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇、3～5ml H₂O(1∶1)，搅拌均匀后，冷至0℃，搅拌20分钟，加入含245mg(0.5mmol)化合物1的异丙醚(或乙醚、叔丁基甲醚、丁酮等)溶液，于0℃至室温下搅拌16h，原料消失。0℃，加入0.75gNa₂SO₃室温下搅拌30分钟。3×15ml乙酸乙酯，3×50ml 2NKOH，3×50ml5％HCl，3×50ml饱和NaHCO₃，3×50ml饱和NaCl洗涤中性，无水Na₂SO₄干燥除去溶剂得泡沫状固体粗品274mg，快速柱层析得化合物2 223mg，收率85％，d.e.99.74％

化合物2：

[α]_D¹⁸+25.64°(C，1.04，CHCl₃)

MS(EI)(m/z)：506(M-H₂O)，400(M-HOCH₂OCH₃)，383(M+1-2HOCH₂CH₃-H₂O)，

IR(film)cm^-1：3454(OH)，2944，1466，1378，1211，1037，

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.64(3H，s，18-H₃)，0.91(3H，d，J＝4.8Hz，21-H₃)0.93(3H，s，19-H₃)，，3.36(3H，s，OCH₃)，3.37(3H，s，OCH₃)，3.51(1H，m，3β-H)，3.90(1H，m，6β-H)，4.62和4.64(2H，dd，J₁＝J₂＝6.80Hz，OCH₂O)，4.67和4.71(2H，dd，J₁＝J₂＝6.80Hz，OCH₂O)

                         实施例25β-3，6-二甲氧基甲基-3α，6α，24S，25-四羟基胆甾二醇3

25ml蛋形瓶中，加入磁子，245mg(0.5mmol)K₃Fe(CN)₆、207mg(1.5mmol)K₂CO₃，48mg(0.5mmol)MeSO₂NH₂，27mg(5％mol)(DHQ)₂PHAL，和6mgK₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇、3～5mlH₂O(1∶1)，搅拌均匀后，冷至0℃，搅拌20分钟，加入含245mg(0.5mmol)化合物1的二甲氧基乙烷(或乙腈，叔丁基甲醚，乙醚，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液。于0℃至室温下搅拌16h，原料消失。0℃，加入0.75gNa₂SO₃室温下搅拌30分钟。3×15ml乙酸乙酯，3×50ml 2NKOH，3×50ml5％HCl，3×50ml饱和NaHCO₃，3×50ml饱和NaCl洗涤中性，无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂得泡沫状固体粗品255mg，快速柱层析(pet：acetone/10∶1)得化合物3 229mg，收率87％ d.e.97.80％

化合物3：

[α]_D¹⁸-22.89°(C，1.11，CHCl₃)

MS(EI)(m/z)：463(M-HOCH₂OCH₃)，399(M+1-HOCH₂OCH₃-2HOCH₃)，382(M-2HOCH₂₀CH₃-H₂O)，341((M-2HOCH₂OCH₃-H₂O)

IR(film)cm^-1：3462(OH)，2943，2885，1467，1380，1146，1101，1037，

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.64(3H，s，18-H₃)，0.90(3H，s，19-H₃)，0.93(3H，d，J＝6.58Hz，21-H₃)，3.36(3H，s，OCH₃)，3.37(3H，s，OCH₃)，3.51(1H，m，3β-H)，3.90(1H，m，6β-H)，4.63(2H，s，OCH₂O)，4.67(2H，dd，J₁＝6.75Hz，J₂＝6.70Hz，OCH₂O)

元素分析(C₃₁H₅₆O₆1/2 H₂O)：计算值：C，69.75％；H，10.76％

                                    实测值：C，69.64％；H，10.92％

                           实施例3Δ⁵-3-乙酰基-3β，24R，25-三羟基胆甾二醇5

25ml蛋形瓶中，加入磁子，1.158g(3.51mmol)K₃Fe(CN)₆、484mg(3.51mmol)K₂CO₃，105mg(1.13mmol)MeSO₂NH₂，46mg(5％mol)(DHQD)₂PHAL，和4mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和15-20ml t-BuOH-H₂O(1∶1)，搅拌均匀后，加入含500mg(1.17mmol)原料4的N，N-二甲基甲酰胺(或二甲氧基乙烷，乙腈，叔丁基甲醚，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，20h后原料基本消失，冷至0℃，加入1.755gNa₂SO₃搅拌2h。加入50ml乙酸乙酯，3×60ml 2NKOH，3×60ml0％HCl，3×60ml饱和NaHCO₃，3×60ml饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥除去溶剂得粗品623mg，重结晶后得化合物5 441mg，收率82％，99.4％de。

化合物5：

mp：162.4～163.8℃

[α]-25.28°(C，0.352，CHCl₃)

MS(EI)(m/z)：400(M-HOAc)，382(M-HOAc-H₂O)

IR(KBr)cm^-1：3475(OH)，2965，2866，1733(CH₃CO₂)，1467，1376，1251，1035

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.69(3H，s，18-H₃)，0.94(3H，d，J＝6.26Hz，21-H₃)，1.02(3H，s，19-H₃)，1.16(3H，s，26-H₃)，1.22(3H，s，27-H₃)，2.04(3H，s，CH₃CO₂)，2.31(2H，d，J＝7.68Hz，7-H₂)，3.33(1H，m，24α-H)，4.60(1H，m，3α-H)，5.38(1H，d，J＝4.4Hz，6-H)

元素分析(C₂₉H₄₈O₄)：计算值：C，75.61％；H，10.50％

                   实测值：C，75.49％；H，10.71％

                          实施例4Δ⁵-3-乙酰基-3β，24S，25-三羟基胆甾二醇6

100ml蛋形瓶中，加入磁子，3.257g(9.87mmol)铁氰化钾，1.362g碳酸钾(9.87mmol)313mgCH₃SO₂NH₂，128mg(5％mol)(DHQ)₂PHAL，12mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和33ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，搅拌溶解至均匀黄绿色溶液，加入含1.4g原料4的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，搅拌20小时，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入4.93g亚硫酸钠搅拌1小时，3×25ml乙酸乙酯萃取，分别用3×75ml 2N KOH，10％盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶解得粗品1.553g，重结晶后得化合物6：1.258克，产率83.2％，98.2％de。

化合物6：

m.p.：134.9～135.8℃

[α]_D²³-27.16°(C，0.928，CHCl₃)

MS(EI)(m/z)：400(M-HOAc)，382(M-HOAc-H₂O)

IR(film)cm^-1：3445(OH)，1735(CH₃CO₂)，1469，1376，1248，1035

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.68(3H，s，18-H₃)，0.94(3H，d，J＝6.54Hz，21-H₃)，1.02(3H，s，19-H₃)，1.18(3H，s，25-H₃)，1.22(3H，s，26-H₃)，2.04(3H，s，CH₃CO₂)，2.32(2H，d，J＝8.23Hz，7-H₂)，3.28(1H，m，24β-H)，4.61(1H，m，3α-H)，5.38(1H，d，J＝4.73，6-H)

元素分析(C₂₉H₄₈O₄ 1/4 H₂O)：计算值：C，74.88％；H，10.51％

                                    实测值：C，75.08％；H，10.70％

                            实施例5Δ⁵-3-(二甲基-叔丁基-硅基)-3β，24R，25-三羟基胆甾二醇8

25ml蛋形瓶中，加入磁子，495g K₃Fe(CN)₆、207mg K₂CO₃，48mg MeSO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQD)₂PHAL和4mg K₂OsO₂(OH)₄，和10ml t-BuOH-H₂O(1∶1)，搅拌均匀后，加入249mg原料7的1，6-二氧六环(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，反应20h，冷至0℃，加入Na₂SO₃搅拌2h。加入25ml乙酸乙酯，3×25ml2NKOH，3×25ml0％HCl，3×25ml饱和NaHCO₃，3×25ml饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥除去溶剂，重结晶后得化合物8 209mg，收率78％。

化合物8：

mp：186.0～187.2℃

[α]_D²²-9.14°(C，0.504，CHCl₃)

MS-EI(m/z)：532(M⁺)，517(M-Me)，475(M-tBu)，458(M+1-H₂O-tBu)，440(M+1-tBu-2H₂O)

IR(KBr)cm^-1：3420，2933，2860，1382，1254(Si-CH₃)，1096(Si-O)

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.05(6H，s，Si(CH₃)₂)，0.68(3H，s，18-H₃)，0.88(9H，s，SiC(CH₃)₃)，0.93(3H，d，J＝6.32Hz，21-H₃)，0.99(3H，s，19-H₃)，1.12(3H，s，26-H₃)，1.16(3H，s，27-H₃)，3.33(1H，t，J＝6.36Hz 24α-H)，3.47(1H，m，3α-H)，5.31(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，

元素分析：计算值：C，74.38％；H，11.35％

          实测值：C，74.03％；H，11.51％

                            实施例6Δ⁵--3-(二甲基-叔丁基-硅基)-3β，24S，25-三羟基胆甾二醇9

50ml蛋形瓶中，加入磁子，1.812g(5.49mmol)K₃Fe(CN)₆、758mg(5.49mmol)K₂CO₃，174mg(1.83mmol)MeSO₂NH₂，71mg(5％mol)(DHQ)₂PHAL和20mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和12mlt-BuOH--H₂O(1∶1)，搅拌均匀后，加入913mg(1.83mmol)原料7的N，N-二甲基乙酰氨(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，叔丁基甲醚，1，6-二氧六环)溶液，20小时后原料基本消失，冷至0℃，加入0.915gNa₂SO₃搅拌2H。加入50ml乙酸乙酯，3×100ml2NKOH，3×100ml0％HCl，3×100ml饱和NaHCO₃，3×100ml饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥除去溶剂得粗品0.919mg，重结晶得化合物9 658mg，收率67％。

化合物9：

MS(EI)(m/z)：532(M⁺)，

IR(KBr)cm^-1：3422，2935，2858，1382，1255(Si-CH₃)，1097(Si-O)，836

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.06(6H，s，Si(CH₃)₂)，0.68(3H，s，18-H₃)，0.88(9H，s，SiC(CH₃)₃)，0.91(3H，d，J＝5.06Hz，21-H₃)，1.00(3H，s，19-H₃)，1.17(3H，s，26-H₃)，1.22(3H，s，27-H₃)，3.28(1H，d，J＝8.87Hz，24β-H)，3.48(1H，m，3α-H)，5.30(1H，d，J＝3.36Hz，6-H)，

元素分析：计算值：C，74.38％；H，11.35％

          实测值：C，74.21％；H，11.36％

                            实施例75β-3β，7α，24S，25-四羟基胆甾四醇11

25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)铁氰化钾，208mg碳酸钾(1.5mmol)，48mgCH₃SO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQ)₂PHAL，8mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，搅拌溶解至均匀黄绿色溶液，加入含201mg原料10的乙腈(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，搅拌20小时，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亚硫酸钠搅拌0.5小时，3×15ml乙酸乙酯萃取，分别用3×50ml 2N KOH，10％盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶解得粗品200mg，重结晶后得化合物11：185mg，产率85％，99.3％de。

化合物11：

MS(EI)(m/z)：400(M-2H₂O)，385(M-2H₂O-Me)

IR(film)cm^-1：3445(OH)，1469，1376，1248，1035

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.66(3H，s，18-H₃)，0.82(3H，s，19-H₃)，0.91(3H，d，J＝6.67Hz，21-H₃)，1.19(3H，s，26-H₃)，1.23(3H，s，27-H₃)，3.29(1H，m，24β-H)，3.53(1H，m，3α-H)，3.85(1H，m，7β-H)，

                              实施例85β-3β，7α，24R，25-四羟基胆甾四醇12

25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)铁氰化钾，208g碳酸钾(1.5m mol)，48mg CH₃SO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQD)₂PHAL，8mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，搅拌溶解至均匀黄绿色溶液，加入含201mg原料10的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，搅拌20小时，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亚硫酸钠搅拌0.5小时，3×15ml乙酸乙酯萃取，分别用3×50ml 2N KOH，10％盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶解得粗品200mg，重结晶后得化合物12：187mg，产率86％，100％de。

化合物12：

MS(EI)(m/z)：400(M-2H₂O)，385(M-2H₂O-Me)

IR(film)cm^-1：3448(OH)，1463，1385，1245，1008

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.64(3H，s，18-H₃)，0.80(3H，s，19-H₃)，0.92(3H，d，J＝6.67Hz，21-H₃)，1.17(3H，s，26-H₃)，1.20(3H，s，27-H₃)，3.32(1H，m，24α-H)，3.52(1H，m，3α-H)，3.82(1H，m，7β-H)，

                                    实施例93-二氧戊环-7α-甲氧基甲烷-7α，24S，25-三羟基胆甾二醇14

25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)铁氰化钾，208mg碳酸钾(1.5m mol)，48mg CH₃SO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQ)₂PHAL，8mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，搅拌溶解至均匀黄绿色溶液，加入含244g原料13的四氢呋喃(或N，N-二甲基甲酰胺，乙氰，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，搅拌20小时，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亚硫酸钠搅拌0.5小时，3×15ml乙酸乙酯萃取，分别用3×50ml 2N KOH，10％盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶解得粗品245mg，重结晶后得化合物14：219mg，产率84％，99％de。

化合物14：

MS(EI)(m/z)：460(M-HOCH₂OCH₃)，442(M-HOCH₂OCH₃-H₂O)，427(M-HOCH₂OCH₃-H₂O-Me)

IR(film)cm^-1：3445(OH)，1470，1377，1249，1038

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.64(3H，s，18-H₃)，0.81(3H，s，19-H₃)，0.92(3H，d，J＝6.68Hz，21-H₃)，1.17(3H，s，25-H₃)，1.21(3H，s，26-H₃)，3.28(1H，m，24β-H)，3.36(3H，s，OCH₃)3.64(1H，m，7β-H)，3.91(4H，m，sharp，OCH₂CH₂O)，4.64(2H，m，OCH₂O)

                                实施例103-二氧戊环-7α-甲氧基甲烷-7α，24R，25-三羟基胆甾二醇15

25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)铁氰化钾，208mg碳酸钾(1.5mmol)，48mg CH₃SO₂NH₂，24mg(5％mol)(DHQD)₂PHAL，8mg(1％mol)K₂OsO₂(OH)₄，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，搅拌溶解至均匀黄绿色溶液，加入含244g原料13的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，6-二氧六环，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，搅拌20小时，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亚硫酸钠搅拌0.5小时，3×15ml乙酸乙酯萃取，分别用3×50ml 2N KOH，10％盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥；除去溶解得粗品250mg，重结晶后得化合物15：227mg，产率87％，99.6％de。

化合物15：

MS(EI)(m/z)：460(M-HOCH₂OCH₃)，442(M-HOCH₂OCH₃-H₂O)

IR(film)cm^-1：3448(OH)，1468，1375，1245，1031

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.65(3H，s，18-H₃)，0.81(3H，s，19-H₃)，0.92(3H，d，J＝6.65Hz，21-H₃)，1.18(3H，s，25-H₃)，1.22(3H，s，26-H₃)，3.29(1H，m，24α-H)，3.37(3H，s，OCH₃)3.62(1H，m，7β-H)，3.92(4H，m，sharp，OCH₂CH₂O)，4.65(2H，m，OCH₂O)