用连续脉冲非调制非突发神经刺激器改进功效和感觉耐受性的方法

摘要

本发明涉及一种用于治疗人体疼痛的装置,通过向身体表面以适当电流密度施加电刺激脉冲和由磁场调制的反应,以便能操纵A类纤维和C类纤维机械刺激感受性的周边神经细胞的激励速率,使得可以协调地控制长期剧烈的疼痛不会由于刺激感到不适。治疗装置电极(10)包括一个附着装置(11),用于使电极(12)和磁通发生器(13)与人体相接触。最好该复合电极(12)由4个电极组成,其中两个为正极,两个为负极,分别配置在四边形的对角顶点处。

说明书

本申请作为参考引用下述申请并要求其优先权：1995年6月19日申请的题为“用于癫痫发作和大脑肿胀的治疗装置”的与1988年3月22日申请的申请号为171837的美国专利申请相关的临时美国专利申请60/000317，美国专利申请171837是1996年12月9日申请的美国专利申请939950的部分继续申请，专利申请939950又是1986年11月申请的美国专利申请934568的部分继续申请；1995年6月19日申请的题为“用于心率不齐的治疗装置”的与1988年3月22日申请的美国专利申请171837相关的临时美国专利申请60/000,300，美国专利申请171837又是1986年12月9日申请的美国专利申请939950的部分继续申请，美国专利申请939950又是1986年11月申请的美国专利申请93456的部分继续申请；1995年6月19日申请的题为“用于剧烈烧伤的治疗装置”的与1988年3月22日申请的美国专利申请171837相关的临时美国专利申请60/000299，美国专利申请171837又是1986年12月9日申请的美国专利申请939950的部分继续申请，美国专利申请939950又是1986年11月申请的美国专利申请934568的部分继续申请；1995年6月19日申请的题为“利用继续脉冲的非调制非短脉冲群方式的视经刺激器改进效力和感觉承受的方法”的临时美国专利申请60/000318；1995年7月10日申请的题为“利用由连续脉冲非调制非短脉冲群方式神经刺激器调节的四端形分布稳定磁场的对局部痛觉消失和/或感觉消失施感的方法”的临时美国专利申请60/001012；以及1992年4月28日申请的美国专利申请07/844904以及1996年1月16日申请的其继续申请。

本发明涉及电子治疗装置领域，更具体地说涉及治疗人体疼痛的装置，其通过向人体表面施加适当电流密度的电刺激脉冲和由磁场调制的响应，以控制A类纤维和C类纤维的伤害感受器的周围神经元的激励率(firing rate)，从而始终如一地控制慢性疼痛和剧痛而不会由于刺激而不适。

Maurer等人在1994年(专利4431002号)指出，疼痛可以通过向人体表面或者埋置于体内的电极施加电脉冲得以减轻是公知的。他的发明公开了一种经皮的电神经刺激装置，其中按照规定的方式在时间和强度两方面对刺激脉冲进行调制，脉冲幅值和宽度降低，而脉冲重复率增加；或者相反。这种装置的优点据说是在足以产生肌肉收缩和深传入神经的刺激以引起被认为能抑制疼痛的诸如内啡肽等内生阿片制剂的释出的水平下产生产生舒服和愉快的感觉。

Deyo等人(NEJM)断定，经皮电神经刺激(Transcutaneous ElectricalNeere Stimulation)(TENS)对患慢性后背下部疼痛的病人来说与利用安慰剂治疗相比并不更有效，TENS对仅只通过锻炼所获得的收效没有明显的附加效果，很明显，这些研究是在没有适当应用和使用所述技术的情况下作出的。另外很明显，需要易于理解和操作人员使用的技术。

通过共同激活机械刺激感受性A类纤维造成的C类纤维输入效能的降低是构成经皮肤电神经刺激(TENS)的原理。所涉及的机理称为“疼痛感受门控理论”(Gate Control Theory of Pain Perception)(见图8)。TENS涉及机械刺激感受性纤维的电激活(electrival activation)。机械刺激感受性A类纤维比C类纤维在更低的电刺激强度下被激活，即A类纤维具有较低的阈值。因此，A类纤维可利用低强度电刺激选择性地激活而不增加C类纤维的激励率，即A类纤维可以在不增加C类纤维的激励率的情况下利用低强度的电刺激选择性的激活。当刺激强度的增加时，可以激活机械激感受性和伤害感受性纤维两者。因此，为了使目前的TENS操作可施加的刺激大小有一定限制。使用TENS装置的病人充分意识到，如果连续增加刺激强度，他们会感到更疼痛而不是减轻疼痛。由于刺激增加疼痛是由于C类纤维激活。在某些情况下，可简单地通过重新定位电极和降低通过组织的电流通量同时仍达到A类纤维阈值就可以降低达到减轻疼痛所需的刺激强度。在另外一些情况下，不可能在足够低的强度下选择性地激活A类纤维达到减轻疼痛。在这些情况下，疼痛可能增加，而TENS被说成是失效。在这些失效的情况下，现有资料认为，TENS失效主要是由于不适当的电极位置和在预期刺激点的电流或电流密度不足。

文献、临床观察以及隔离的神经细胞制备数据表明，在刺激区以高电流密度以高频进行连续刺激能够使这种装置的效力达到最大。A类纤维的起搏(pacing)连同C类纤维激活的同时抑制保证可靠地控制疼痛综合症。为了能实现本发明的效力，按照四边形阵列排布由正极和负极组成的四极阵列，从而正极和负极彼此适当密切地接近，这样在待起搏的神经纤维区域可以得到高的电流密度。本发明的另一目的是增加A类纤维激活率的同时抑制C类纤维的激活率。这一目的是通过将一Magna Bloc^TM装置放置在刺激电极内实现的。这种装置，正如在后将予以说明的那样，能令人惊奇地控制和降低C类纤维激励。这种对C类纤维激励的效果示意表示在图8中。当Magna Bloc^TM装置被放置在刺激电极上时，志愿人员在两倍于电压(转变为电流)时感受到疼痛阈值。根通过种操作法，频率经编码的正常激励模式传输到中枢神经系统，从而感导舒适而不是疼痛。

本发明装置每单元由四个电极组成。各电极包括交替极性的四个电极，包括两个正极和两个负极。电极装置(electrode head)的正极和负极找平在基本上单一一个平面内并且按四边形构形定位，各正极定位得彼此对角相对，各负极定位得彼此对角相对。嵌入每个电极的是美国专利5312321号(这里引作参考)中的Magna Bloc^TM装置。这种装置能使A类纤维刺激达到最大，而不会因C类纤维疼痛和肌肉收缩而不适。Magna Bloc^TM控制神经肌肉的应激性并阻止C类纤维激励。

本发明的另一个目的是维持一电流密度，其足以将A类纤维搏动传输到疼痛综合症中包含的C类纤维的神经分布区域中的背侧角，处于足够的强度以阻止C类纤维输入中枢神经系统。这通过用在强度上升到通常的C类纤维阈值之上时控制C类纤维激励的Magna Bloc^TM，将各电极放置得彼此正确地邻近，以及通过将一电流探测器放置在四个电极之间的中点来实现。该探测器通过旋转监测四个电极以及通过改变输入进行补偿来平衡电流密度，使得皮肤中的电流密度或者电流维持恒定。这一回路将具有范围监测器和告警系统。各电极中的电流将每经两秒改变，在图1中B到A和C到D,C到A和B到D。

本发明的再一个目的是每个TENS单元具有两个或两个以上的这种四电极阵列。

除了上面指出的以外，该单元使用采用具有如下参数的标准TENS电子装置：1)各参数为输入电流强度0-100mA，频率0-200Hzt，脉冲宽度400微秒。该装置对背柱或者传入神经束以及疼痛敏感区是有效的。固定四个电极、四个Magna Bloc^TM装置和电流密度探测器以及电极垫的容置装置提供了按治疗要求将交变电极DC频率调制装置放置在减轻疼痛的人体上的方法，调制装置很好地控制电流密度，其中C类纤维激励利用沿“2”轴产生60°到70°的磁通场梯度的Magna Bloc^TM予以控制。

这一方面还实现了这些步骤的重复，以将另外的容置体于另外的放置位置放置到人体上。

图1是根据本发明的一个实施例的治疗装置各电极的透视图。

图2是向图1中所示电极供电的治疗装置的平面图。

图3是根据本发明的电刺激装置的简图(该图随后提交)。

图4是图2中的装置的电路图-待定，将随后提交。

图5表示设置本发明的电极的使用位置。

图6是以图形方式表示该装置中电极的四极磁性部分的磁场强度，是通过在位于Magna Bloc^TM装置的平面上方0.3cm的一系统平行平面内进行扫描测定的。

图7是疼痛感觉的门理论以及

图8是当利用Magna Bloc^TM制疗时关于电刺激的躯体感觉阈值变化图。

图9-16

下面详细解释本发明的目前的一些优选实施例，其实例表示在附图中。遍及各图，对相同的部件使用相同的标号标注。

在图1中示意表示本发明的治疗装置的复合电极。治疗装置电极10包括一附着装置11，用于固定各电极12和各Magna Bloc^TM装置13与人体保持接触。根据本发明，电极12最好由4个电极组成，其中的2个为正电极、2个为负电极，所有电极为限定四边形对角顶点的电极。每一电极垫包含一个利用铝扣扣合就位的Magna Bloc^TM。

如这里所体现的，Magna Bloc^TM13(磁通发生器)包含四个保持在一塑料容放装置内的基本相同的磁极，该装置按照所需的构形固定各磁体(见美国专利5312321号)并沿“Z”轴形成60°到70°的梯度(gradient)(见图5)。该梯度是磁场强度随距离变化的斜率。

本发明的该实施例还包含导线15和16，它们通过接头20连接到电极导线21。导线15和16包含在传导电缆14中。本发明中还包含一带电极连接电缆22的电压探测器17，电缆22最终容纳在电缆19中。

由于该系统能够在予以治疗的疼痛综合症所包含的A类纤维和C类纤维的区域内以连续方式在电极之间维持适当的电流密度或电流，故能产生本发明的有益效果。利用由范围监测器(在外壳内)和告警系统控制的电极垫12维持所需的电流强度。利用电压监测器17确定电流强度。在电极B到A、C到D,C到A和B到D中的电流每2秒钟改变一次。由于Magna Bloc^TM装置13放置在电极12中，较之传统的TENS，电流强度可以在更高的水平上操作。当超过C类纤维阈值时(见图8)，Magna Bloc^TM13完全解除C类纤维激励(firing)引起的不适。Magna Bloc^TM13阻止C类纤维激励，因此，能对A类纤维/C类纤维比形成有利的平衡，因此使得这种装置在减轻疼痛方面十分有效(见图6中所示治疗的各种位置建议)。对于Magna Bloc^TM控制C类纤维激励，其在“Z”轴方向必须具有大于45°而小于90°的场梯度。

在图2中所示的这种治疗装置的控制机构包含一个TENS发生器单元23，其包含：电池电源，脉冲发生器，强度控制器25，频率控制器26，持续时间控制器27，电流密度调制极性转换装置，带有公接头28和母接头29的电流密度调制电缆19。电缆14的公接头插入母接头24。在壳体内包含开-关和告警灯。

   支持实验数据

   目录  Ⅰ引言

a疼痛

b疼痛途径和疼痛感觉

c疼痛搏动(impulse)发生  Ⅱ疼痛搏动的中断方法

a电刺激

bMagnaBloc^TMTMNS  Ⅲ图  Ⅳ索引总结和结论

在这一文件中的数据表明，本发明装置将能够阻止C类纤维间接疼痛以及向志愿人员皮下注射辣椒辣素所引起的痛觉过敏。图10中的电流密度(电流或电流密度是通过从刺激电极到治疗区任何位置的电压计算的，电阻是由欧姆电路计算的，而利用电压和电阻，就可易于计算电流密度)量响应曲线以及图12和13所显示内容已经很好地证明这种响应，在该装置已经关闭5分钟之后痛觉过敏区域增加(A-B-A观测)。图12和13表明本发明对一个通常途径即伤害感受器输入到中枢神经系统的协同影响。Ⅰ引言

在这一文件中的数据表明，本发明装置将能够阻止C类纤维间接疼痛以及向志愿人员皮下注射辣椒辣素所引起的痛觉过敏。图10中的电流密度(电流或电流密度是通过从刺激电极到治疗区任何位置的电压计算的，电阻是由欧姆电路计算的，而利用电压和电阻，就可易于计算电流密度)量响应曲线以及图12和13所显示内容已经很好地证明这种响应，在该装置已经关闭5分钟之后痛觉过敏区域增加(A-B-A观测)。图12和13表明本发明对一个通常途径即伤害感受器输入到中枢神经系统的协同影响。A．疼痛。疼痛是一种多因素知觉。疼痛研究国际学会将疼痛定义为“与实际的或潜在组织损伤相关的不舒服的和情绪上的感受。”B疼痛途径和疼痛感觉疼痛途径刺激的中枢神经系统整合发生在大脑皮质。图9中示出与疼痛感觉相关的解剖联系的示意表示。搏动的发生通常始于周边的伤害感受器。主传入神经元主要是A三角(A-delta)和C类纤维。疼痛强度与沿该途径的搏动的激励频率相关。沿疼痛途径具有联系的各种结构影响最终的疼痛强度和感觉。十分复杂的回路影响包含兴奋性和抑制性关系的两种疼痛感觉。C疼痛搏动发生疼痛搏动(pain impulse)(即动作电位的肌肉抽搐)可以发生在神经末稍(即疼痛感受区)或者沿着疼痛途径的某一部位。导致传入神经元细胞壁的重复去极化的任何刺激或创伤将导致导向中枢神经系统的动作电位的肌肉抽搐。

Ⅱ疼痛搏动的中断方法

A电刺激．在试图控制剧烈和长期疼痛时已经采用各种电刺激方法。各种理论主要包含：1)门控理论(Gate Control Theory)，以及2)阻止疼痛传播的内啡肽的释出。门控理论是最广为接受的。由于机械刺激感受性A类纤维的共同激活输入的C类纤维的效能的降低从而增加A类纤维/C类纤维的比值是原理性机理。净结果是增加A类纤维激励对C类纤维激励的频率。这导致进入中枢神经系统的伤害感受性搏动的最终减少。机械刺激感受性A类纤维比C类纤维在更低的电刺激强度下被激活，即A类纤维具有低的阈值。因此，能够在不增加C类纤维的激励率的情况下，利用较低强度的电刺激选择性地激活机械刺激感受性A类纤维。当刺激强度增加时，可以激活机械刺激感受性和伤害感受性纤维两者。这降低了A类纤维对C类纤维激励的比率，而且当刺激强度增加时，病人感受更疼痛而不是更轻，这是因为C类纤维激活以及A类纤维/C类纤维的激励比的降低。在某些情况下，不可能在足够低的强度下通过选择性地激活A类纤维来达到减轻疼痛。在这些情况下，随着刺激强度增加疼痛可能增加，就是说TENS已经失效。

我们已经证明，本发明的机理包含阻止C类纤维的伤害感受输入到中枢神经系统。我们利用辣椒辣素模型(model)并证明该实验装置阻止C类纤维间接感觉过敏和痛觉过敏(见图10到16)。图10显示辣椒辣素引起的痛觉过敏和感觉过敏的面积的剂量响应(dose response)随着电流密度增加的变化情况。感觉过敏和痛觉过敏的面积用厘米²表示，强度按欠阈值、阈值和过阈值(见附录)表示。60m的标号是指刺激60分钟。图11表示在阈值电流持续15分、30分、60分和在过阈值下持续5分钟时表面痛觉过敏和感觉过敏方面的变化。如果参照图10或11，各图的其余部分是自我解释性的。图8表示在利用安慰剂和Magna Bloc^TM治疗的手臂中于15分、30分、60分时的痛觉过敏的评估，在右侧的数字1到5是相同的对象(1-1,2-2,3-3,4-4和5-5)，不过是用安慰剂治疗的相反的手臂。我们还证明，阻止C类纤维传播的效果与在发生疼痛区域的电流密度相关。我们还通过改变电极设计结构，使该装置更加有效，并且已经证明，门控机理与我们的发现是一致的。

伤害感受性C类纤维通常是静止的。然而，对组织伤害性刺激激活埋置在皮内的自由神经末稍。该转导步骤涉及注入钙以形成发生器电位。一旦发生器电位达到阈值，动作电位激励并且沿着C类纤维向中心导向脊髓。根据疼痛的门控理论，最后的结果是C类纤维的刺激改变A类纤维对C类纤维激活的比，这反过来增加了T细胞的激励率(firing rate)，并导致疼痛感觉。疼痛强度与T细胞的激励率成比率。已经表明，在玻璃试管和体内两种情况下本发明都降低了C类纤维的激励率。A类纤维/C类纤维激励率的比的改变导致疼痛减轻。B．Magna Bloc^TM TMNS．伤害感受性C类纤维通常是静止的。然而，对组织伤害性刺激激活埋置在皮内的自由神经末稍。该转导步骤涉及注入钙以形成发生器电位。一旦发生器电位达到阈值，动作电位激励并且沿着C类纤维向中心导向脊髓。根据疼痛的门控理论，最后的结果是C类纤维的刺激改变A类纤维对C类纤维激活的比，这反过来增加了T细胞的激励率，并导致疼痛感觉。疼痛强度与T细胞的激励率成比率。已经表明，在试管内和在体内两种情况下Magna Bloc^TM都降低了C类纤维的激励率。A类纤维/C类纤维激励率的比的改变以与TENS产生疼痛减轻相同的方式减轻疼痛。

Magna Bloc^TM对已在志愿人员中利用辣椒辣素刺激的C类纤维的效果引言这一报告总结概括了我在1991年3月在临床研究中所收集的数据的分析，临床研究旨在测试本申请的治疗装置对于使用该装置的人的手臂是否有疗效。测试是与Joes Ochoa,MD.,phD.,DS.C在Good Samaritan Hospital andmedical Center in Portland,Oregon进行的。Dr.Ochoa是the Peripheral NerveDisease at Unit Good Samaritan Hospital and Medical Center的主任。1对五个测试对象进行临床研究。其中的两个测试对象测试两次。测试对象年龄范围为37到50。两个对象是女性，三个是男性。每个测试对象都健康良好。没有一个测试对象服药。2由测试研究者和测试助手进行测试。每个测试对象一次用“实际”磁治疗装置(Magna Bloc^TM)进行测试。在测试中使用的“实际”治疗装置具有4个1/2英寸直径的磁体，每个磁体具有27MG-Oe的磁能积(magnetic energyproduct)，全都封装在一不透明的塑料壳体内。每个测试对象还用“安慰”装置进行测试。该“安慰”装置的外观和感觉都与“实际”装置相同，只是在该安慰装置中，是利用4个非磁性金属柱代替4个磁体。实际或安慰测试的顺序是通过上抛硬币按随机方式选择的。测试对象和测试研究人员不知道一具体测试用的是实际装置还是安慰装置。3每个测试对象在一个手臂上用实际磁治疗装置测试，在另一手臂上用安慰装置进行测试。手臂分配(是右臂先作还是左臂先作)是由上抛硬币随机确定的。4对每一测试遵循如下的操作程序，不管是右臂还是左臂、不管治疗是利用实际的还是安慰的。

A注射点选定在测试对象的手掌侧前臂上，距测试者的腕部沿手臂向上17.5英寸。注射点用墨点标记。将治疗装置(实际或者对照)定中在测试对象手臂的注射点上方并贴靠其上15分钟。在15分钟之后，将治疗装置从测试对象的前臂取下，并在注射点处将一微克剂量的辣椒辣素注射到测试者手臂中(皮下)(一位测试对象对一微克剂量的辣椒辣素无反应，因此注射了5微克剂量的辣椒辣素)。辣椒辣素是辛辣辣椒中的辛辣活性成分。已经发现辣椒辣素能激活人体中的将疼痛的刺激传输到中枢神经系统的C类伤害感受性神经纤维。

B紧接注射之后，将治疗装置放回到辣椒辣素注射点上。在注射后15分钟后，将治疗装置由测试对象的手臂上短时地取下，以便测量皮肤痛觉过敏面积(用棉拭子轻微触击引起的皮肤疼痛)。接着这一测量，将治疗装置立即放回在注射点上面。在注射后30分时重复测量皮肤痛觉过敏的操作程序。

C在注射后60分，将治疗装置由测试对象的手臂取下，第三次测量皮肤痛觉过敏的面积。在注射辣椒辣素之后15、30和60分时测量痛觉过敏面积。通过用棉拭子以通常不会引起疼痛感觉的方式轻触皮肤来确定疼痛过敏的面积。围绕注射点的所述轻触引起测试对象疼痛的面积被找出并以平方厘米测试。测试对象的痛觉过敏面积测量结果表示在表中(痛觉过敏的面积)。5Robert A.Parker是一个生物医学统计学家，他被聘分析由上述临床研究得到的数据。Mr.Parker 1970年获麻省理工学院的数学理学学士学位；1976年获the London School of Hygiene andtropical Medicine的治疗统计学理学硕士学位；1983年获the Harvard School of Public Health的生物统计学理学博士学位。Mr.Parker目前是the Vanderbilt University School of Medicine的副教授。6Mr.Parker发现，对于在15、30和60分时对痛觉过敏面积的测量来说，实际和安慰性治疗之间的结果方面差别具有统计上的重要性。

TENS(经皮肤电神经刺激器)对由在志愿人员中用辣椒辣素刺激过的C类

           纤维调节的感觉过敏和痛觉过敏的的效果

这一报告总结概括了我对在the Department of Neurology,VanderbiltUniversity Medical Center in Nashville,Tennessee于1995年收集的数据的分析。对人体的研究旨在测试TENS装置和Magna Bloc^TM装置是否抑制或者中断人体疼痛模型中的伤害感受器(C类纤维)激励，在人体疼痛模型中皮下注射1微克辣椒辣素并按照时间评估痛觉过敏和感觉过敏的面积。目的是评估作用的基本等同机理。1在3个测试对象利用用于研究的两个手臂进行临床研究。变量是时间、电流密度以及TENS和Magna Bloc^TM的组合。测试对象年龄范围为28到60岁。所有测试对象均为男性；健康良好。没有一个对象曾服过药。2由测试研究人员和测试助手进行测试。我们使用具有4个刺激用电极的EPIX XL^TMTENS装置。将TENS装置的4个电极置于一5厘米方形的各角上。每个电极的极性为：与邻角上的电极相反，与对角上的电极的极性相同。每个测试对象一次在一个手臂上用TENS以欠阈值密度进行测试，在另一手臂上用TENS以阈值密度随后以超阀值密度进行测试。欠阈值量级定义为由对象所能感受的最小密度，而过阈值量级定义为由对象所能承受的描述为不舒服但不疼痛的最大密度。3对于每次测试遵循如下的操作程序：

A．注射点选定在测试对象前臂的手掌侧表面上，距测试者的腕部沿手臂向上17.5英寸。将治疗装置定中在测试对象手臂的注射点上15分钟。在15分钟之后，在该注射点处向对象的手臂(皮下)注射1微克剂量的辣椒辣素。辣椒辣素是辛辣辣椒中的辛辣活性成分。已发现辣椒辣素能激活在人体内的C类伤害感受性神经纤维，通过将疼痛刺激传导到中枢神经系统的多突触反射导致疼痛和二次性痛觉过敏。

B在注射辣椒辣素之后的15、30和60分钟和在利用Magna Bloc^TM进行过阈值刺激后5分钟，测量感觉过敏(通过将棉拭子的木棍滑过皮肤造成的轻触引发的)以及痛觉过敏(通过将棉拭子的木棍滑过皮肤造成的轻触引发的皮肤疼痛)的面积。利用墨线标记感觉过敏和痛觉过敏的面积并按平方厘米进行测定。

辣椒辣素模型

辣椒辣素是辛辣胡椒的“辛辣”或者“活性”部分。多位研究人员已经证明，当按皮下注射时，辣椒辣素仅只激活多形态传入(C类纤维)伤害感受器。因此，传入到中枢神经系统的C类纤维搏动是作为疼痛感受的。这种C类纤维激活刺激脊髓反射，脊髓反射刺激辣椒辣素注射区内的交感神经的C类纤维传出神经。C类纤维传出神经过度地使皮肤敏感。结果是使当轻触时引起疼痛感觉的皮肤的过分敏感。感觉过敏和痛觉过敏的面积是与C类纤维传入激励率相关的。因此通过利用这种模型，就可以评估刺激时的治疗效果和由多形态伤害感受器调节的疼痛搏动的传导。

这种装置由于能够产生选择用来刺激A类纤维和抑制C类纤维的对称的电流密度而基本上对疼痛治疗能得到始终如一的效果。