具有延长的葡萄糖酸洗必太(CHG)存放期的单位剂量CHG涂药器

摘要

公开了一种单位剂量葡萄糖酸洗必太(CHG)涂药器,其中CHG的单位剂量包含在具有CHG内容积的、密封的、可用手压碎的玻璃安瓿内。安瓿内的CHG有效存放期至少为24个月。优选将涂药器的玻璃安瓿用一个柔性的套保护,以便在用手压碎安瓿来释放其中的CHG时保护使用者的手。在本发明的一个实施方案中,圆柱形的玻璃安瓿被包在管状。柔性的合成树脂套中,所述套在其一端有一多孔涂药擦。将玻璃安瓿压碎后,从其中释放出的CHG浸湿擦头,从而使用者可以将CHG涂在需要处理的部位。在本发明的第二个实施方案中,圆柱形安瓿被包在一个半圆柱形的侧面开放的套内,所述套有一个突出部分并与安瓿上的海绵夹部件固定连接,使用者可以通过将该部件相向挤压以压碎安瓿使CHG从安瓿中释放并浸湿海绵擦头。可用浸有CHG抗菌剂的擦头擦拭需要处理的部位。

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及改进的消毒组合物，具体地讲，本发明涉及以单位剂量形式包装的萄萄糖酸洗必太(chlorhexadine gluconate,CHG)抗菌剂，该抗菌剂易于涂抹并且存放期长于现有的常规织物预制垫(fabric preppad)CHG给药器。

现有技术的描述

长期以来，CHG一直用作抗菌组合物(antiseptic composition)，用于在注射药物之前对患者皮肤的选定部位进行消毒，或用于对其它医疗或手术过程作术前准备。可以通过包装在各种结构中以便于将抗菌剂溶液涂抹在患者的皮肤上，所述结构包括在塑料瓶中的大剂量容量以及在包有浸泡了活性溶液单位剂量的织物预制垫的多层箔单位中的单剂量容量。

为了使CHG的所有包装形式均能商业化，需要在选定容器内的稳定性能够持续预定的存放期。鉴于适宜的存放期为两到三年，在上市前进行稳定性的研究是有价值的。常用热加速研究(heat accelerated study)来缩短用于建立两年或三年存放期所需的时间。在热加速研究中，药物包装被暴露于升高的温度，通常在40℃左右3或6个月。通过在这些研究结束时对仍在规格范围内的药物回收后进行验证，可作出室温下的稳定期长于在室温条件下实际测得的稳定期的推测。因此，应用热加速研究，可能会用实际保存期基本小于两年的研究预定出两年的存放期。

已知CHG在高温条件下其化学性质有时会不稳定。关于接受CHG包装的加速存放期实验以支持延长的存放期计划，政府管理机构对此持保留态度。据信政府的阻挠主要是以CHG在升高的温度下会经历明显的变质为依据。因此，存在明显分子降解的加速实验不能预测稳定性，因此不能用于预测室温下的稳定性长于实际室温测定的期限。单位剂量CHG包装的生产商面临建立不借助于热加速研究的预定保存期的需要。

CHG在高温条件下的不稳定性还会影响通过常规的高温环氧乙烷消毒技术(ETO sterilization technique)对包装进行灭菌。在ETO灭菌过程中，通常是将CHG容器置于密封的空间内并且在ETO气氛下使温度升高至约120F°至约140F°。然后，对所述密封空间抽真空除去包装内部的ETO并使密封空间的温度降至室温。整个包装的灭菌过程通常需要2-3天。该加热程度可导致常规的织物垫单位剂量结构中CHG的明显降解。

已知含人造纤维的织物可导致可回收CHG的减少，该减少表明了表面渗透性可能与物理吸附相一致。曾尝试过使用不含人造纤维的织物材料垫来生产稳定的CHG单位剂量包装；但是，这些尝试并不十分成功。即使使用不含人造纤维的垫材料，受热产生的不稳定性也是很明显的。CHG对热不稳定的机制仍不十分清楚，但可能是由于分子结构不可避免的具有各种转动或振动运动和/或开环的性质引起的。在所有现有知识的基础上，有理由认为在高温条件下的不稳定性是CHG分子的固有特性，是无法通过包装技术来弥补的。

发明概述

在温度对CHG产品影响的实验研究中，出人意料地发现可以通过一种特定的包装结构使CHG在高温条件下的稳定性高于一般的单位剂量包装结构，所述特定的包装结构涉及将CHG溶液保留在熔封的玻璃安瓿中，在使用前溶液和织物涂药器之间没有接触。

因此，本发明的主要目的是提供单位剂量的CHG涂药器，其CHG存放期明显长于现有的单位剂量CHG包装，即使将涂药器在相对高的温度下通过ETO灭菌后也是如此。

本发明涉及如下发现，即通过将CHG的单位剂量限制在长的、可用手压碎的、用火焰密封玻璃安瓿加料口的密封(hermetic seal)玻璃单位剂量安瓿或小瓶中，可使抗菌组合物的存放期明显长于现有的CHG多层箔预制垫包装。

具体地讲，本发明涉及如下出人意料的发现，即，当将CHG的单位剂量包装在其内部容积不显著大于单位剂量体积的玻璃安瓿中时，可将含有CHG单位剂量的玻璃安瓿进行有意义的加速高温存放期实验，而不会对玻璃安瓿内的CHG产生明显的不利影响。

本发明的另一个重要目的是提供具有延长的CHG存放期的单位剂量CHG涂药器，该涂药器易于涂抹抗菌溶液，因为使用者可以很容易地弄碎含有CHG的玻璃安瓿将抗菌剂释放到与其一体的多孔垫上，然后用该垫擦拭需要处理的患者皮肤部位。

在含有CHG溶液的玻璃安瓿上带有一个保护套，以防止使用者的手被弄碎单位剂量玻璃容器时所产生的玻璃碎片划伤。在涂药器的一个实施方案中，安瓿是圆柱形的，其外部的保护套也是圆柱形的结构，并且一端有多孔药擦或顶端，它能在玻璃容器破碎后，吸收其中的抗菌溶液。于是，使用者可以通过用浸湿的药擦顶端擦拭需要处理的部位将抗菌剂涂抹在患者皮肤上。

在本发明的第二个实施方案中，含有CHG抗菌组合物的圆柱形安瓿被包在一个保护套中，所述保护套有一个包绕安瓿的中心体层，并且在套体的两侧、安瓿的周围有两个翼状的夹。套体有一个长的通道，该通道使其内部和与该装置一体的海绵样部分连通。因此，当用手将翼状装置相向运动时，套体因受到挤压使玻璃安瓿破碎并释放出CHG组合物，从而使抗菌溶液注入到海绵内。然后可用浸湿了抗菌剂的海绵部分擦拭患者需要处理的皮肤部分。

据推理，本发明的单位剂量CHG涂药器的存放期长于现有的CHG给药器，因为单位剂量形式内的活性成分被加入并保持在一个基本惰性的环境中，从而在包装灭菌或在不同的环境温度条件下长期存放期间内不会发生明显改变。通过将CHG的单位剂量加入到其固有容积不明显大于抗菌剂剂量体积的密封玻璃瓶安瓿中，可以达到理想的存放条件。将玻璃安瓿起初的开口端用明火使玻璃熔融，从而使其融合密闭。火焰还可以使安瓿内CHG单位剂量上方的空气温度升高，从而在密封安瓿时，由于单位剂量上方的空气在熔封玻璃安瓿时膨胀而使安瓿内单位剂量上方空间内的氧含量非常少。在某些情况下，安瓿内单位剂量上方的稀薄空气在安瓿密封过程的冷却时会处于负压。因此，CHG完全与可引起活性物质降解或变质的条件或物质如织物预制垫隔离开来。此外，与包装在箔套内的织物预制垫相比，玻璃安瓿具有小得多的表面积/总CHG体积，即每总体积活性成分的总接触面积。另外，玻璃隔绝氧的能力要比织物垫强得多。与制备包装在箔套内的织物垫所用的包装方法相比，在用明火密封容器的过程中会使CHG上方的空气温度升高，因此可以使玻璃安瓿内抗菌溶液单位剂量上方的最终空气中氧的含量下降，据信这也有助于避免抗菌剂的单位剂量在存放过程中发生CHG的降解。

尽管完全防止了CHG的可回收活性成分的减少，但保留了其使用方便性，使用者仅需用手压碎玻璃小瓶并将浸湿了擦拭垫或顶端的抗菌剂直接涂抹在需要处理的部位。试验证实，本发明所述的CHG包装的预期的存放期至少为两年，在通常的条件下甚至超过两年。

附图概述

图1是根据本发明的一个优选实施方案构建的单位剂量CHG涂药器的透视图，在该图中，有些部分是断开的，有些部分是透明的；

图2是根据本发明的第二个优选实施方案构建的单位剂量CHG涂药器的透视图。

优选实施方案的详细描述

首先参照附图的图1，单位剂量CHG涂药器总体用数字10表示，在其优选的实施方案中包括一个通常为圆柱形结构的易碎玻璃小瓶或安瓿12。安瓿12的两端均是密封的，其中，开始时开放的填料用末端是通过将填料末端用明火熔融并使所述填料末端的玻璃融合形成不透气的密封而熔封的。安瓿12的内部容积不明显大于加入并存放在密封玻璃小瓶12中的CHG的体积。

涂药器10包括一个套在安瓿12外的套体14，该套体可通过例如从合成树脂材料如高密度聚乙烯模压制得。部件14的半圆柱形壁结构16是柔性的，其大小和形状刚好可以接受并基本包住长的圆柱形安瓿12。突出板18与壁结构16连接并与壁结构16的外周边缘形成一个整体，突出板18向外突出用于固定矩形的多孔海绵部件20。从图1可以了解到，突出板18在其中部有一个连通壁结构16内部和海绵20的长形通道22。

与壁结构16一体的还有一对相对的、通常是向上的、带有倾斜角的夹子24和26,24和26沿着长形通道22的长轴方向，为翼状结构并且处于并排位置，从而当使用者用手指抓住夹子24和26并将其相向挤压时，壁结构16受到挤压并在小瓶12的侧壁上施加压力，从而使小瓶12破裂。

当安瓿12破碎后，其中所含的CHG溶液被释放出来，从而可以流过通道22并使海绵20被活性成分浸湿。于是，使用者便可以抓着翼状的部件24和26用涂药器10在患者需要处理的部位擦拭。

出于卫生的目的，优选将涂药器10包装在保护性封套内，所述封套可以是在涂药器的一侧用纸制成，在其另一侧用透明的塑料薄膜制成。然后将整个包装如前所述进行ETO灭菌。

应当理解，如需要，可将涂药器10根据如下专利中所描述的涂药器进行构建和使用：1996年7月23日授权的标题为“液体涂药器”的美国专利5,538,353，该专利引入本文作为参考。

或者，可将单位剂量CHG涂药器110按照附图图2所示进行构建。在图2所示的本发明实施方案中，长的圆柱形玻璃小瓶或安瓿112被包在与其相容的、长的、柔性合成树脂套114中，114的大小可以完全包住小瓶112。多孔涂药器药擦120装在涂药器套114的一端，向外伸出并靠在安瓿112的邻近端。涂药器110也优选包装在通过将纸层和薄膜塑料层层压在一起制得的封套内并进行高温ETO灭菌。

想要对患者的选定皮肤部位进行消毒的使用者可以通过向保护套114施加足够的力量压碎玻璃小瓶12的侧壁来压碎小瓶112。从破碎小瓶释放的抗菌溶液被多孔顶端120迅速吸收，从而使用者可以将抗菌溶液直接涂抹在需要处理的患者皮肤部位。

在制备单位剂量涂药器10和110时，首先需要的是具有正常开口端的薄壁玻璃安瓿。所示玻璃安瓿优选是圆柱形的结构，其壁的厚度应能使其很容易被使用者的手指压碎。玻璃安瓿的内部容积不应明显大于将要存放在其中的抗菌剂的体积。

向小瓶中填料后，将正常开口端密封得到一密封容器。优选用明火密封玻璃安瓿的起始开口。玻璃小瓶用明火加热的时间应足以使玻璃熔融并使熔融物凝合，从而使小瓶形成不透气的密封。用于熔封玻璃安瓿的明火的第二个目的是使玻璃安瓿内CHG单位剂量上方的气体温度升高，从而在密封所述安瓿并随后冷却CHG单位剂量上方的气体后，使安瓿内CHG上方的气体压力低于熔封前玻璃小瓶内的气体压力。由于安瓿内CHG抗菌剂上方的气体密度下降，从而可与CHG反应的氧的量较少，低于在密封安瓿时在安瓿内CHG上方保留了大气压下的气体时的情况。

将含有抗菌剂的密封玻璃小瓶冷却后，可将填充了的玻璃安瓿置于各自的套14或114中，然后可将产品进行包装和销售。

CHG的单位剂量通常为大约1毫升并且通常含有约2％重量/体积的CHG。如果在24个月的存放期内，CHG的％重量/体积下降至约1.8％或更低，则产品的存放期被认为不合格。因此，在某些情况下，提供单位剂量CHG的供应商过去在提供最初1毫升体积的活性成分时提供的是比实际所需过量的CHG溶液，以补偿在存放过程中活性成分的损失。

与现有试验方案所认可的方法相反，现在还没有发现，存放在涂药器中的CHG单位剂量的存放期可通过将填充的玻璃安瓿温度升高一段时间进行测定，其中温度升高的时间明显少于实际测定产品存放期所需的时间。例如，如果需要产品的存放期至少为24个月，正常室温下的存放期可以通过将含有CHG单位剂量的涂药器置于约40℃的升高温度下不超过约6个月、通常不超过约3个月进行预测。同样地不能用织物预制垫的加速加热试验来预测存放期，因为在试验的高温下，CHG会经历与存放条件和效果无关的不利降解和变质。

                        实施例Ⅰ

用上述40℃的高温试验环境和在约72F°的室温下测试含有预制垫和CHG单位剂l量的多层箔包装的存放期。为了能够更精确地测定存放在含有非人造纤维预制垫的箔包装中CHG的降解或变质程度，制备每单位剂量预制垫包装含有1.0ml,1.1ml和1.2ml CHG的样品。此外，在加入各箔包装并随后将包装的边缘密封之前，对可回收的CHG进行分析。将含有活性成分和预制垫的箔包装包在保护性的纸和塑料薄膜封套中，然后根据上述的常规方法在约120F°至约140F°的温度下进行ETO灭菌。

稳定性试验表明，在开始试验1个月后，剂量形式立即表现出CHG回收量的明显下降。显然，填充了更多体积CHG的剂量形式可以得到更高的CHG回收量。与置于加速的40℃稳定性试验环境中的含有预制垫的箔包装相比，保存在室温下的含有预制垫的箔包装表现出CHG较慢的、持续的减少。但是，在所有情况下的试验均证实了预制垫的存在对CHG存放期的不利影响，尽管所述预制垫是非人造纤维型的。

     织物(预制垫)涂药器中的葡萄糖酸洗必太的稳定性

                    ％w/v CHG¹

  天数          热加速    (40℃)   天数                  室温 1.0mlFill  1.1mlFill  1.2mlFill 1.0mlFill 1.1mlFill1.2mlFill   0    2.17     2.17     2.17     0    2.17    2.17   2.17   7    2.02     2.08     2.12    20    2.02    2.08   2.12   40    1.86     1.87     1.91    40    2.03    1.98   1.99   49    1.87     1.84     1.88   58    1.81     1.84     1.85    62    1.99    2.05   2.03   69    1.81     1.83     1.89    82    1.97    1.99   1.96   125    1.76     1.80     1.80    138    1.95    2.01   1.97

Fill：填充量

¹在室温条件下的第0天至第20天，对样品进行加热ETO灭菌。

                        实施例Ⅱ

还用上述的40℃高温试验环境和在约72F°的室温下测试了玻璃安瓿，例如附图的图1和2中数字12和112所示的安瓿中的CHG存放期。按照与实施例Ⅰ中所述相同的方式，将试验样品在第0天和第20天之间置于ETO灭菌温度下。这些加速试验的结果如下：

                               热(40℃)                                 室温        507014        507015      507016        507014        507015        507016  Sepp¹  Frepp²   Sepp  Frepp  Sepp  Frepp   Sepp  Frepp   Sepp   Frepp   Sepp  Frepp     体积   2.0   2.0    1.9   1.9   2.1   2.0    2.0   1.9    1.9    1.9    2.1   2.1     时间0   2.1   2.1    2.1   2.1 无数据   2.1    2.1   2.0    2.1    2.1    2.1   2.1     2-3月  无数据  无数据    1.9   1.9 无数据  无数据  无数据   2.0    2.0    2.0    2.1   2.0     4-6月   1.9    1.9   1.9   2.0    2.0   2.1    2.1    2.1    2.1   2.1¹SEPP-附图图2的安瓿²FREPP-附图图1的安瓿