制备4,6－二氨基间苯二酚二氢氯化物的方法

摘要

本发明涉及以二氢氯化物形式制备的4,6－二氨基间苯二酚,其制备方法是使1,3－二苄氧基－4,6－二硝基苯在由盐酸稀水溶液和与其不混溶的有机溶剂组成的两相混合物中于贵金属上催化氢化。此方法在1－200巴的压力和0－200℃的温度下进行。

说明书

本发明涉及一种制备4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物的方法，该方法由1,3-二氯苯出发，经二硝化作用形成1,3-二氯-4,6-二硝基苯，随后与苯甲醇钠反应生成1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯，再进行催化氢化。

4,6-二氨基间苯二酚二氢氧化物是塑料(特别是聚苯并噁唑)的重要结构单元(大分子(Macromolecules)1981,915)。

EP0,402,688叙述了由1,3-二氯-4,6-二硝基苯与苯甲醇钠反应生成1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯后经催化氢化合成4,6-二氨基间苯二酚。所述方法的一个缺点是1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在Pd/活性炭催化剂上以间歇式氢化进行多相催化氢化的方式，所述的氢化方式不能使昂贵的稀有金属催化剂经济地再循环使用。另一缺点是产物质量不能令人满意，这是由所述的进行间歇式多相氢化的方式和游离形式的4,6-二氨基间苯二酚的稳定性低(特别是在含水溶剂中)造成的。再一缺点是4,6-二氨基间苯二酚在有机溶剂中的低溶解度，这导致在催化氢化与产品分离操作中不经济地大量稀释。

现已发现，4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物可以由1,3-二苄氧基-1,4-二硝基苯制备，其中包括使1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在稀盐酸水溶液和与其不混溶或只是有限混溶的一种有机溶剂的两相混合物中，在稀有金属催化剂上于任选的高压和常温或高温下进行催化氢化，优选进行催化泵送氢化，得到4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物。

因此，本发明涉及一种由1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯制备4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物的方法，该方法包括在由稀盐酸水溶液和一种与其不混溶或只是有限混溶的有机溶剂构成的两相混合物中，在稀有金属催化剂上用氢在常压或高压以及常温或高温下对1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯进行催化氢化。

在本发明方法中，例如可以使用根据EP0,402,688由1,3-二氯-4,6-二硝基苯通过与苯甲醇钠反应制得的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯。

在一项极其经济的实施方案中，可以通过以下步骤由1,3-二氯苯得到1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯：

a)在第一步中使1,3-二氯苯在含0-10％重量游离SO₃的无水硫酸中与一种混合酸反应，该混合酸含硝酸、硫酸和每mol硝酸0.7-1.5mol、优选0.8-1.2mol、特别优选0.9-1.1mol的SO₃，反应温度为0-40℃,HNO₃/1,3-二氯苯之比为2-3，和

b)所生成的1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯异构体混合物中含有占异构体混合物总重量0.1-60％的1,3-二氯-2,4-二硝基苯，在第二步中使该混合物与2-5摩尔的苯甲醇和2-5当量的强碱在惰性溶剂存在下反应，此反应分步进行，先在-15至+15℃的温度下、然后在20-40℃的温度下反应。

步骤a)可以按两种不同的型式进行。型式1：

先将1,3-二氯苯逐滴加到含0-10％重量游离SO₃的无水硫酸中，然后计量加入含有硝酸、硫酸和每摩尔硝酸至少0.7摩尔SO₃的混合酸。1,3-二氯苯的加入时间是5分钟至5小时，混合酸的加入时间为15分钟至10小时，这主要取决于反应温度和所用冷却设备的效率以及批量的大小。优选的计量加入时间对于1,3-二氯苯是15-60分钟，混合酸是1-3小时。型式2：

1,3-二氯苯和含有硝酸、硫酸及每摩尔硝酸至少0.7摩尔SO₃的混合酸同时计量加入先加入的含0-10％重量游离SO₃的无水硫酸中。在这一优选的型式中，同时加料的时间为15分钟至10小时，优选30分钟至3小时，这取决于反应温度和所用冷却设备的效率以及批量大小。在此优选型式中，基本上完全避免了1,3-二氯苯磺酸的生成，尤其是在先加入含0-10％重量游离SO₃的硫酸的情况下。

步骤a)的温度为0-40℃，优选10-30℃，尤其是15-25℃。

所得到的硝化混合物按着本身已知的方式进行处理，例如排放在水上或冰/水混合物上，过滤并用水洗。

对于进行步骤b)中的过程，在步骤a)中得到的1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯的工业级异构体混合物必须与至少2mol的苯甲醇和至少2当量的强碱反应，任选在惰性溶剂存在下反应。这些异构体混合物通常含占混合物总重量0.1-60％的1,3-二氯-2,4-二硝基苯(其余为4,6-异构体)。优选使用含5-25％1,3-二氯-2,4-二硝基苯的混合物。特别优选使用8-15％1,3-二氯-2,4-二硝基苯和85-92％1,3-二氯-4,6-二硝基苯的混合物。

1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯异构体混合物与2-5mol、优选2-3mol的苯甲醇及2-5当量的强碱反应。所用的强碱是属于碱金属(例如锂、钠、钾、铷或铯，优选钠或钾)、碱土金属(例如镁、钙、锶或钡，优选镁或钙)的一种或多种金属，碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯，优选氢氧化钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶或氢氧化钡，优选氢氧化镁或氢氧化钙)，碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯，优选碳酸钠或碳酸钾)和碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶或碳酸钡，优选碳酸镁或碳酸钙)。在优选的方式中，使用选自碱金属、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的强碱，在特别优选的方式中，使用选自金属钠、氢氧化钠和碳酸钠的强碱。同样，苯甲醇和碱也可以以预先形成的醇盐的形式使用。

步骤b的温度分步反应在第一阶段中于-15至+15℃、优选0-15℃、尤其是5-15℃下进行，在第二阶段中于20-40℃、优选25-35℃下进行。

使用的惰性溶剂可以是脂族、芳族或烷基芳族烃，卤化芳烃或在所述的2-5mol之外另加的苯甲醇。这类溶剂的实例是：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、十二烷和高级的直链或支链脂族烃及其混合物，例如粗汽油或石油醚、苯、甲苯、乙苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二溴苯、氯甲苯、二氯甲苯或环己烷。当然也可以使用上述几种溶剂的混合物。

在优选的实施方案中，苯甲醇同时作为反应物和溶剂使用。在这种情形，苯甲醇的用量为每份重量的二氯二硝基苯用3-20份，优选用5-15份重量。当然，苯甲醇也可以作为与所述惰性溶剂的混合物使用。

此反应与反应压力无关，因此可方便地在常压下进行。在使用低沸点溶剂时，增高压力可能合适。在这种情形下优选在自动形成的自生压力下操作。在进行温度分步反应时，在恒沸点下回流的第一和/或第二阶段中减压是有利的。

二氯二硝基苯与苯甲醇在碱存在下的温度分步反应，在第一阶段反应温度为5-15℃，反应时间一般为15分钟至3小时，在第二阶段反应温度为25-35℃，反应时间一般为30分至6小时，此反应可达到超过90％的高产率。

反应产物在反应介质中溶解度很小，因此可以通过简单的过滤来分离。无机副产物(例如碱金属氯化物和/或碱土金属氯化物)可通过在水中浆化并反复过滤来除掉。

但是，也可以使用按着本发明方法中任何合意的方式制备的其他纯的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯。

进行本发明方法的基本要点是，使1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在由稀盐酸水溶液和一种与其不混溶或只是有限混溶的有机溶剂构成的两相混合物中于常压或高压以及常温或高温下通过催化氢化，优选催化泵送氢化，发生反应，得到4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物。在优选的实施方案中，1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在有机溶剂中的溶液或悬浮液在氢化条件下泵送到氢化高压釜中，该高压釜中事先已在H₂压力下加入了稀有金属催化剂在稀盐酸水溶液或含盐酸的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物水溶液中的悬浮液。

在1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯于由稀盐酸水溶液和与其不混溶或只是有限混溶的有机溶剂组成的两相混合物中催化氢化期间，发生硝基变成氨基的还原反应，苄基脱除并形成甲苯，以及对氧化极其敏感的二氨基间苯二酚以二氢氯化物的形式实现稳定化。优选的催化剂是承载在对盐酸水溶液稳定的合适载体上的铂系金属，例如钯、铂、铑或钌，优选钯或铂，其量为催化剂总重量的0.1-10％。合适的载体有活性炭，二氧化硅及本领域技术人员已知的其它载体。特别优选使用钯/活性炭催化剂。铂系金属/载体催化剂的用量，按铂系金属计算，为1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯重量的0.1-10％，优选为0.2-2％。氢化在压力为1-200巴、优选5-50巴、尤其是10-30巴的氢气下进行，温度为0-200℃，优选为20-150℃，尤其是40-120℃。

氢化反应也可以在不加压力下进行，氢气可以用合适的释氢物质代替，例如肼、水合肼、肼鎓盐、甲酸、甲酸盐或它们的混合物。

最早加到氢化高压釜中的稀盐酸水溶液的浓度和数量在本发明方法中宜选择成使形成的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物在选定的反应温度下完全溶解在水相中，这一般是0.1-20％重量，优选1-15％重量，特别优选3-12％重量，以及每克1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯用1-20克，优选用3-10克。

在氢化中使用的与稀盐酸水溶液不混溶的有机溶剂可以是合适的醇、醚、芳烃或烷基芳烃、合适的有机酸或它们中几种的混合物。这类液体反应介质的实例有丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酸或它们中几种的混合物。但是，这种与稀盐酸水溶液不混溶或只是有限混溶的有机溶剂必须对氢有良好的溶解度，而且对优选使用的钯/活性炭催化剂有良好的可湿润性。对于优选的催化泵送氢化，这种与稀盐酸水溶液不混溶或只是有限混溶的有机溶剂还必须对1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯有足够的溶解度，以便使1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯溶液能以特别经济的方式分批地或稳定地被泵送到氢化高压釜中。优选使用例如苯、甲苯或二甲苯等芳烃或烷基芳烃作为与稀盐酸水溶液不混溶的有机溶剂。特别优选使用由于从1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯上脱除下苄基而总要形成的甲苯，这使得氢化过程的两相反应混合物的后处理特别经济，因为通过简单的相分离可重新使用甲苯而无需蒸馏纯化。用于氢化反应的与稀盐酸不混溶或只是有限混溶的溶剂总用量，为每份重量的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯用0.5-50份重量，优选用1-10份重量。当然，也可以将一部分有机溶剂与稀盐酸水溶液一起先加到氢化高压釜中。

详细地，本发明方法进行如下：在由耐盐酸的材料制成的氢化高压釜中先放入Pd(5％)/活性炭催化剂在1-30％重量的盐酸中的悬浮液。在优选的氢化条件(60-80℃,10-20巴H₂)下，在30-90分钟内泵入1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在甲基中的10-80％重量的溶液或悬浮液，1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯相对于甲苯和盐酸水溶液总量的浓度为5-20％重量，1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯/钯的重量比为例如85∶1。在氢气的吸收停止以后，在60-80℃和10-20巴H₂下继续搅拌反应混合物例如60分钟，停止搅拌，经由一个由耐腐蚀材料构成且装有烧结物过滤片的提升管用氮气将约66％的甲苯与含盐酸的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物水溶液的两相混合物自氢化高压釜压出到一个容器中。在经过简单的相分离分出有机溶剂(甲苯)之后，可以从所得到的含盐酸的水溶液中分离出稳定的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物，如果合适，在脱除甲苯和用活性炭澄清之后分离，例如通过将水溶液浓缩和/或用浓盐酸及/或通入气态HCl和/或在合适情况下通过盐析(例如用NaCl)进行分离，或以本领域技术人员了解的任何合意的方式分离，如果合适，在预先加入稳定剂(例如SnCl₂)之后分离。按着同样的方式，可以用所用的Pd(5％)/活性炭催化剂接连进行几次氢化而催化剂活性不降低，这导致催化剂消耗很低。

一个肯定是出乎意料的结果是，利用本发明的方法，特别是优选的催化泵送氢化法，可以一次接一次地进行多次氢化而催化剂活性不降低，而且可以以很高的产率及优异的质量以特别经济的方式得到作为无色产物的二氨基间苯二酚二氢氯化物，无需进一步纯化。

本发明方法可以按所述方式间歇地进行，例如泵送氢化，或者连续进行，例如在环流式反应器中反应。

实施例1

在3升的搪瓷氢化高压釜中先加入25克湿Pd(5％)/活性炭催化剂(20克干物，1克Pd)在770克5.5％重量浓度盐酸水溶液中的悬浮液。在氢化条件下在约30分钟内于80℃和10-20巴H₂下泵入1140克10％重量浓度的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯在甲苯中的悬浮液(0.3摩尔)。在80℃和10-20巴H₂下继续搅拌反应混合物直至氢不再吸收，停止搅拌，经由一个装有烧结金属过滤片的提升管利用氮气将约1275克(66％)的甲苯与含盐酸的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物水溶液的两相混合物从氢化高压釜压出到一个容器中。在经过简单的相分离分出约720克无色的甲苯(上层相)之后，得到约555克含盐酸的黄色的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物水溶液。在通过初步汽提自水溶液中分离出少量甲苯之后，且如果合适在用活性炭澄清和加入少量SnCl₂·2H₂O之后，在20-60℃下加入约555克37％重量浓度的盐酸使4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物沉淀，将形成的悬浮液通过搅拌冷却至室温(20℃)，利用玻璃砂抽滤漏斗分离出很易过滤的产物，在20-60℃下真空(100毫巴)干燥。

用同样的方式，在约30分钟内于80℃和10-20巴H₂下依次再将480克6％重量浓度的盐酸水溶液和760克10％重量浓度的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯/甲苯悬浮液(0.3摩尔)泵入到留在氢化高压釜内的悬浮液中进行氢化，该剩余悬浮液中含有Pd(5％)/活性炭催化剂和约635克由甲苯和含盐酸的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物水溶液组成的两相混合物，氢化时催化剂活性不降低。按照此方式一次接一次地进行总计约10次氢化，催化剂被循环使用9次。

总计得到427克干燥的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物。

根据HPLC(高效液相色谱)，所用的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯已完全转化，分离出的4,6-二氨基间苯二酚二氢氯化物按照色谱结果基本上是单一化合物。根据¹HNMR，分离出的产物不含任何苄基。

含量(根据氯)MW213,99.7％重量

含量(根据氮)MW213,99.7％重量

含量(根据碳)MW213,99.5％重量

含量(根据HPLC)MW213,99.1％重量

相对于所用的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯，4,6-二氨基间苯二酚的产率相当于理论值的95％(根据碳)。

在本发明方法中使用的纯的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯优选用以下方式制备：步骤a)：工业级的1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯混合物：

在一只带有内置温度计和2个用于1,3-二氯苯及混合酸的计量滴液漏斗的多口烧瓶搅拌装置中先加入700克一水合硫酸(7.14摩尔)。在搅拌和用冰冷却下，在1小时内于20℃下同时计量加入147克99.4％的1,3-二氯苯(0.99摩尔)和506克混合酸(2.20摩尔HNO₃)，在约30分钟后硝化产物开始结晶。反应混合物在20℃下再搅拌4小时。在约30分钟内将反应混合物于搅拌下转移到装有3640克冰/水混合物的接收器中，最高温度达20℃。将形成的产物悬浮液在20℃再搅拌1小时，利用玻璃砂抽滤漏斗分离出很容易过滤的反应产物，用总计约3750克的水洗掉酸，在40℃下真空干燥。

得到226克干燥的1,3-二氯-4,6-二硝基苯。

用GC测得的分离出的产物的含量为：

89.7％重量的1,3-二氯-4,6-二硝基苯

10.1％重量的1,3-二氯-2,4-二硝基苯

0.1％重量的1,3-二氯-2-硝基苯

0.1％重量的1,3-二氧-4-硝基苯。

以所用的1,3-二氯苯为基础，4,6/2,4-二硝基混合物形式的1,3-二氯-4,6-二硝基苯的产率为理论值的86.4％。

混合酸的制备方法如下：

先加入141.4克(2.20摩尔)98％HNO₃。在冰冷却和搅拌下在几小时内逐滴加入365克发烟硫酸(3.0摩尔SO₃,1.3摩尔H₂SO₄)直至最高温度为35℃。直至最高温度为35℃。步骤b)：1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯：

在一个装有内置温度计和固体入口管的多口烧瓶搅拌装置中先装入1560克苯甲醇。在通入干燥氮气和用冰冷却的同时，在约15分钟内加入74g粉碎的NaOH(1.85摩尔)，直至最高温度25℃。在室温(20℃)下继续搅拌反应混合物约12小时，直至溶解完全。在10℃下于约30分钟内向略呈混浊并带有浅黄色的反应溶液中加入183克1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯异构体混合物(0.685摩尔1,3-二氯-4,6-二硝基苯，0.085摩尔1,3-二氯-2,4-二硝基苯)，同时通入干燥氮气并用冰/NaCl冷却。形成的浅黄色悬浮液在10℃下再搅拌30分钟，温热至30℃并在此温度下再搅拌3小时。在30℃下通过玻璃砂抽滤漏斗分离出易过滤的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯与NaCl的产物混合物并充分抽吸干燥以除掉苯甲醇母液。分离出的粗产物在20℃下加到装有2500克水的容器中，所形成的浆体在20℃下搅拌约1小时直至NaCl完全溶解，再次滤出纯化过的基本上无色的产物，用约5000克水分几次洗以便完全除掉苯甲醇，如果合适，在60℃下减压干燥。

得到237克干燥的纯产物。

用HPLC测得的分离出的产物的含量为：

含量(钛还原)MW380 HPLC       99.8％重量

1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯    99.1％重量

1-苄氧基-3-氯-4,6-二硝基苯   0.6％重量

1,3-二苄氧基-2,4-二硝基苯    ＜0.1％重量

相对于所用的1,3-二氯-4,6-二硝基苯，以1,3-二氯-4,6/2,4-二硝基苯混合物形式存在的1,3-二苄氧基-4,6-二硝基苯的产率为91.0％。

根据GC结果，苯甲醇母液中的苯甲醛含量为0.5％。